袁雅冬，沈麗曉，王麗，曹義

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河北石家莊050000)

2016年呼吸系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展

袁雅冬，沈麗曉，王麗，曹義

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河北石家莊050000)

2016年隨著呼吸系統(tǒng)疾病臨床和基礎(chǔ)領(lǐng)域研究的深入，新的指南及專家共識(shí)亦不斷涌現(xiàn)，本文主要介紹肺部感染、肺栓塞、特發(fā)性纖維化、慢性氣道疾病等相關(guān)指南的更新方面。

肺炎;肺栓塞;肺間質(zhì)，纖維化;哮喘;肺疾病，慢性阻塞性

袁雅冬，現(xiàn)任河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院大內(nèi)科主任，內(nèi)科教研室主任，呼吸二科主任;中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員，京津冀呼吸醫(yī)師聯(lián)盟輪值會(huì)長(zhǎng)，河北省醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)主任委員;全國(guó)醫(yī)師定期考核呼吸專業(yè)編輯委員會(huì)委員;中國(guó)呼吸醫(yī)學(xué)教育學(xué)院學(xué)術(shù)委員會(huì)常務(wù)委員;中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)委員;中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)委員;教育部高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)類專業(yè)教學(xué)指導(dǎo)委員會(huì)委員;普通高等學(xué)校本科教學(xué)工作審核評(píng)估專家。

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人類的生存環(huán)境及生活方式大幅度改變，呼吸系統(tǒng)疾病對(duì)人類健康的威脅日益引起人們的關(guān)注。2016年，國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)呼吸領(lǐng)域的臨床和基礎(chǔ)研究均取得了豐碩成果，新的指南及專家共識(shí)亦不斷涌現(xiàn)，現(xiàn)就2016年呼吸病學(xué)相關(guān)進(jìn)展做一些介紹［1］。

1 呼吸系統(tǒng)感染性疾病

1.1 成人社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的診治自2006年我國(guó)第一部CAP診斷和治療指南發(fā)布以來(lái)，新的證據(jù)及治療經(jīng)驗(yàn)不斷積累，2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)更新了指南。

首先，明確提出了成人CAP診療6步法［2］。①第一步:判斷診斷是否成立。胸部影像學(xué)對(duì)肺炎的診斷是必須的，肺炎是急性發(fā)熱伴肺部陰影最常見(jiàn)的原因，而發(fā)熱伴肺部陰影的病因繁多，包括感染性和非感染性疾病，有時(shí)不易鑒別。如何從相同的臨床表現(xiàn)找出不同的病因，從不同的臨床表現(xiàn)中發(fā)現(xiàn)相同的疾病是診斷的難點(diǎn)，2016年公布的發(fā)熱伴肺部陰影鑒別診斷專家共識(shí)［3］指出，借助輔助檢查甚至是有創(chuàng)檢查可以區(qū)別感染性和非感染性疾病，白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)等可作為初篩檢查。一般認(rèn)為CRP升高超過(guò)正常值上限的3倍可作為肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，并應(yīng)與風(fēng)濕性疾病、心血管疾病、腫瘤性疾病及腹腔手術(shù)后等非感染性病變進(jìn)行鑒別;PCT是目前用于判斷細(xì)菌感染與否的重要標(biāo)志物;如懷疑特殊感染(如結(jié)核、真菌等)則要做相應(yīng)的檢查，避免肺炎的過(guò)度診斷或診斷不足。②第二步:評(píng)估病情嚴(yán)重程度并選擇治療場(chǎng)所。目前肺炎嚴(yán)重程度評(píng)分系統(tǒng)主要包括重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)、CURB－65、CRB－65(C:意識(shí)障礙，U:尿素氮，R:呼吸頻率，B:血壓，65:年齡)、肺炎嚴(yán)重指數(shù)、CURXO評(píng)分及SMART－COP評(píng)分等，為了便于臨床醫(yī)生操作，指南推薦CURB－65評(píng)分作為臨床評(píng)估CAP病情嚴(yán)重程度的方法，并作為判斷患者是否需要住院治療的標(biāo)準(zhǔn)。③第三步:推測(cè)可能的病原體及其耐藥風(fēng)險(xiǎn)。目前肺炎支原體和肺炎鏈球菌是我國(guó)成人CAP的重要致病原，其他常見(jiàn)病原體包括流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌及金黃色葡萄球菌。主要病原菌耐藥方面顯示肺炎鏈球菌、肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率高。④第四步:合理安排病原學(xué)檢查，及時(shí)啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。在門診治療的輕、中度CAP患者不必強(qiáng)制性進(jìn)行病原學(xué)檢查，只有當(dāng)初始經(jīng)驗(yàn)治療無(wú)效時(shí)才考慮;住院患者則需要常規(guī)進(jìn)行呼吸道標(biāo)本的病原學(xué)檢查和血培養(yǎng);如果合并有胸腔積液，則應(yīng)留取胸腔積液標(biāo)本做病原學(xué)等檢查;血清學(xué)檢查也可以做為臨床上評(píng)估可能病原體的參考依據(jù)，包括呼吸道病原體檢測(cè):支原體/衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌、病毒、r－干擾素、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)等和抗原檢測(cè):尿肺炎鏈球菌抗原、尿軍團(tuán)菌抗原、隱球菌抗原和病毒抗原等。⑤第五步:動(dòng)態(tài)評(píng)估經(jīng)驗(yàn)性抗感染效果?？垢腥局委熞话憧捎跓嵬?～3天且主要呼吸道癥狀明顯改善后停藥，但療程應(yīng)視病情嚴(yán)重程度、緩解速度、并發(fā)癥以及不同病原體而異，不必以肺部陰影吸收程度作為停用抗菌藥物的指征，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT水平可以作為評(píng)估抗感染治療效果及確定抗感染治療療程的參考指標(biāo)之一。⑥第六步治療后隨訪。

其次，強(qiáng)調(diào)了重癥社區(qū)獲得性肺炎(SCAP)的診治:簡(jiǎn)化了2007年美國(guó)感染疾病學(xué)會(huì)(IDSA)/美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)關(guān)于SCAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要標(biāo)準(zhǔn)未做更改，次要標(biāo)準(zhǔn)由原先的9條簡(jiǎn)化為目前的6條:①呼吸頻率≥30次/min;②氧合指數(shù)≤250 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa);③多肺葉浸潤(rùn);④意識(shí)障礙和(或)定向障礙;⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L;⑥收縮壓＜90 mmHg，需要積極的液體復(fù)蘇。符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或≥3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)者可診斷為SCAP。有學(xué)者認(rèn)為SCAP等同耐藥菌感染，對(duì)于社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(CA－MRSA)感染，指南指出糖肽類或利奈唑胺是CA－MRSA肺炎的首選藥物。替考拉寧屬糖肽類，廣泛用于治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌所致的各類感染，對(duì)肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、C及G組鏈球菌及草綠色鏈球菌等的抗菌活性優(yōu)于萬(wàn)古霉素，對(duì)大多數(shù)金黃色葡萄球菌、腸球菌屬的抗菌作用與萬(wàn)古霉素相仿或略優(yōu)，對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌的作用與萬(wàn)古霉素相仿，部分革蘭陽(yáng)性桿菌也高度敏感，但部分溶血性葡萄球菌對(duì)本品耐藥。2016年國(guó)內(nèi)抗感染領(lǐng)域?qū)＜抑贫ǖ奶婵祭瓕幣R床應(yīng)用劑量專家共識(shí)［4］指出替考拉寧的血藥谷濃度與臨床療效密切相關(guān)，能夠確保治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染早期療效的最佳有效治療谷濃度為≥10 mg/L。對(duì)于下呼吸道感染，推薦6～12 mg/kg，1次/12 h，靜脈滴注×3次，繼以6～12 mg/ kg，1次/d，靜脈滴注，療程14～21天。與糖肽類抗生素相比，利奈唑胺對(duì)各部位革蘭陽(yáng)性球菌感染的療效相近而安全性更高，張雷等［5］分析了利奈唑胺在中國(guó)人的群體藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特性，研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺在中國(guó)人群的PK特征與西方人群有所不同，目前大多數(shù)國(guó)家采取600 mg/12 h的給藥方案，該方案在中國(guó)人群中雖取得了良好的臨床療效，但是否會(huì)增加藥物相關(guān)不良事件應(yīng)進(jìn)行更深入的研究。

SCAP的輔助治療也極為重要，糖皮質(zhì)激素由于其強(qiáng)大的抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)活性，作為SCAP的輔助治療藥物備受關(guān)注。有meta分析結(jié)果表明，激素可降低病死率(3%)，減少機(jī)械通氣(5%)，縮短1天的住院時(shí)間［6］，也有meta分析結(jié)果表明，激素只能縮短住院時(shí)間，對(duì)病死率無(wú)影響［7］，結(jié)論的差異可能與入選患者病情的嚴(yán)重程度差別有關(guān)。一般認(rèn)為對(duì)于合并膿毒血癥、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有明顯肺損傷的CAP患者，應(yīng)用激素可能使患者受益。但使用激素必須是在充分抗感染的基礎(chǔ)上，還要考慮患者是否有絕對(duì)及相對(duì)禁忌證，如大出血、嚴(yán)重糖尿病、高血壓、潰瘍病等。療程應(yīng)控制在1周以內(nèi)，劑量以折合成琥珀酸氫化可的松200 mg/d為宜。已有初步結(jié)果表明，大劑量激素只能增加甲型H1N1和各亞型禽流感等后期合并細(xì)菌和真菌的感染率和病死率，無(wú)任何益處，不建議應(yīng)用。目前證據(jù)最充分的是肺孢子菌肺炎，推薦患者序貫接受口服潑尼松，患者感染機(jī)會(huì)及不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療時(shí)患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)、開(kāi)始時(shí)機(jī)、具體劑量及范圍、給藥途徑、持續(xù)時(shí)間及不良反應(yīng)等諸多問(wèn)題仍需更多研究去解決［8－9］。

另外，指南還指出應(yīng)當(dāng)重視成人病毒性肺炎和抗病毒治療，病毒性肺炎的臨床鑒別要點(diǎn)及其重要特征如下:①流行病學(xué)史:多數(shù)具有季節(jié)性，可有流行病學(xué)接觸史或群聚性發(fā)病;②臨床表現(xiàn):發(fā)病初期有急性上呼吸道癥狀，肌痛;③實(shí)驗(yàn)室檢查:外周血白細(xì)胞正?；驕p低，PCT＜0.1 μg/L;④抗菌藥物治療無(wú)效;⑤胸部影像:為雙側(cè)、多葉間質(zhì)性滲出，磨玻璃影，可伴實(shí)變。核酸診斷是病毒性肺炎診斷的首選方法，提出在流感流行季節(jié)，對(duì)懷疑流感病毒感染的CAP患者常規(guī)進(jìn)行流感病毒抗原或者核酸檢查，推薦積極應(yīng)用神經(jīng)氨酸酶抑制劑抗病毒治療(奧司他韋為一線推薦、扎那米韋和帕拉米韋可以作為替代選擇，拉尼米韋及帕拉米韋被證實(shí)與奧司他韋有相同療效［10－11］)，不必等流感病原檢查結(jié)果，即使發(fā)病時(shí)間超過(guò)48小時(shí)也推薦應(yīng)用。

1.2 醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)2015年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示:我國(guó)各地17家三級(jí)甲等醫(yī)院、4家二級(jí)醫(yī)院共采集了88 778株菌株，其中革蘭陰性菌占70.2%，革蘭陽(yáng)性菌占29.8%，其中采集菌種前6位的菌種依次是:大腸埃希菌(19.5%)，克雷伯菌屬(14.14%)，不動(dòng)桿菌屬(10.7%)，金葡菌(9.27%)，腸球菌屬(8.87%)，銅綠假單胞菌(8.67%)。這些病原菌對(duì)不同的藥物均有不同程度的耐藥。其中不動(dòng)桿菌(鮑曼不動(dòng)93.4%)對(duì)多黏菌素B基本敏感，對(duì)替加環(huán)素較為敏感(9.7%)，對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率都在38%以上，其中碳青霉烯類耐藥率在62%以上。

2016年美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(IDSA/ ATS)聯(lián)合制定的HAP診斷與治療指南［12］中明確反對(duì)用替加環(huán)素治療不動(dòng)桿菌屬所致的HAP，否定替加環(huán)素的根據(jù)主要來(lái)自2篇論文，其中一篇刊于Diagn Microbial Infect Dis，另一篇來(lái)自于臺(tái)灣的報(bào)道。劉又寧［13］教授認(rèn)為，在中國(guó)以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案是治療鮑曼不動(dòng)桿菌所致HAP不可缺少的重要選擇，僅憑以上證據(jù)遠(yuǎn)不能完全否定其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌所致HAP的治療價(jià)值。劉又寧教授指出:我國(guó)HAP致病原以非發(fā)酵菌為主(美國(guó)MRAS常是首位)，其中鮑曼不動(dòng)桿菌最常見(jiàn);我國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類耐藥比美國(guó)嚴(yán)重的多;黏菌素類在我國(guó)至今尚未獲重新批準(zhǔn);在治療不動(dòng)桿菌等耐藥革蘭陰性桿菌嚴(yán)重感染時(shí)，提倡聯(lián)合用藥，包括替加環(huán)素、多黏菌素及碳青霉烯類等均可作為基礎(chǔ)藥物，盡量減少單用其中一種藥物。

2 肺栓塞(PE)

2016年發(fā)布的急性PE 診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2015)［14］做出如下更新:(1)補(bǔ)充增加了易患因素:①靜脈血栓栓塞癥(VTE)與動(dòng)脈疾病尤其動(dòng)脈粥樣硬化共同的危險(xiǎn)因素，如吸煙、肥胖、高脂血癥、高血壓、糖尿病等。②3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死或因心力衰竭、心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)住院。③體外受精、妊娠初期3個(gè)月、產(chǎn)后6周、化療、感染、輸血、促紅細(xì)胞生成因子等。(2)提出了簡(jiǎn)便易行的“三步走”診斷策略:①推薦對(duì)疑診急性PE的患者首先進(jìn)行臨床可能性評(píng)估，主要采用加拿大Wells評(píng)分和修正的Geneva評(píng)分及它們的簡(jiǎn)化版;然后進(jìn)行初始危險(xiǎn)分層，只要存在休克或持續(xù)低血壓即為可疑高危急性PE。休克或持續(xù)性低血壓是指收縮壓＜90 mmHg和(或)下降≥40 mmHg，并持續(xù)15分鐘以上，排除新發(fā)心律失常、血容量下降、膿毒血癥。如無(wú)休克或持續(xù)性低血壓則為可疑非高危急性PE;最后逐級(jí)選擇檢查手段明確診斷，對(duì)高危患者首選CT肺動(dòng)脈造影明確診斷，對(duì)非高?；颊呷缗R床概率為中、低或可能性小，建議使用高敏法檢測(cè)D－二聚體，陰性可排除急性PE，從而減少不必要的影像學(xué)檢查和輻射。(3)強(qiáng)調(diào)迅速準(zhǔn)確地對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，制定相應(yīng)的治療策略。①高?；颊咭坏┐_診，應(yīng)迅速啟動(dòng)再灌注治療，首選溶栓治療，溶栓有禁忌或溶栓失敗者可行外科肺動(dòng)脈血栓清除術(shù)，也可經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療。②對(duì)中高?；颊邞?yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以及早發(fā)現(xiàn)血液動(dòng)力學(xué)失代償，一旦出現(xiàn)及時(shí)啟動(dòng)補(bǔ)救性再灌注治療。③對(duì)中低?；颊呓ㄗh給予抗凝治療。④對(duì)低?；颊呖煽紤]早期出院和家庭治療。(4)共識(shí)首次推薦新型口服抗凝藥用于PE的治療和復(fù)發(fā)預(yù)防。

2016年第10版美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)的VTE抗栓治療指南［15］提出了30條核心建議，主要包括如下。(1)急性PE合并低血壓者，若無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)，建議全身溶栓治療;不合并低血壓者，不推薦全身溶栓治療;若初始不合并低血壓，開(kāi)始抗凝治療后出現(xiàn)進(jìn)行性低血壓，建議溶栓治療。(2)抗凝藥物的推薦:①對(duì)于不伴發(fā)腫瘤的下肢深靜脈血栓(DVT)或PE患者，新型口服抗凝藥物可作為治療VTE的首選;未接受新型口服抗凝藥物建議使用維生素K拮抗劑(VKA)，優(yōu)于低分子肝素(LMWH);使用達(dá)比加群及依度沙班治療者，需要提前起始腸外抗凝治療，而使用利伐沙班及阿哌沙班時(shí)不需要。②腫瘤相關(guān)血栓者建議使用LMWH。(3)抗凝療程的推薦:①對(duì)于手術(shù)因素、非手術(shù)的暫時(shí)因素導(dǎo)致的下肢DVT或PE患者，推薦3個(gè)月抗凝治療;②對(duì)于無(wú)誘因的首發(fā)VTE患者，并且低出血風(fēng)險(xiǎn)，建議延長(zhǎng)抗凝治療，定期評(píng)估是否繼續(xù)抗凝;③復(fù)發(fā)性VTE需要延長(zhǎng)抗凝治療;對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用LMWH治療的VTE復(fù)發(fā)者，建議增加LMWH的1/4至1/3劑量;對(duì)使用其他抗凝藥物治療過(guò)程中VTE復(fù)發(fā)者，建議轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)MWH治療;④伴發(fā)腫瘤活動(dòng)期的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)不高者，建議延長(zhǎng)抗凝治療。(4)對(duì)于下肢急性孤立性遠(yuǎn)端DVT患者，如無(wú)嚴(yán)重癥狀或血栓擴(kuò)展危險(xiǎn)因素，建議深靜脈連續(xù)影像學(xué)檢查2周;如有嚴(yán)重癥狀或血栓擴(kuò)展危險(xiǎn)因素，建議抗凝治療。(5)阿司匹林用于VTE的延長(zhǎng)治療:對(duì)于無(wú)誘因的近端DVT或PE患者，停用抗凝治療且沒(méi)有阿司匹林禁忌證時(shí)，指南建議使用阿司匹林預(yù)防VTE復(fù)發(fā)，優(yōu)于不使用阿司匹林，但并不認(rèn)為阿司匹林是抗凝治療的替代治療。(6)對(duì)于接受抗凝治療的急性DVT或PE患者，不建議使用下腔靜脈濾器。(7)彈力襪在預(yù)防血栓后綜合征(PTS)中的作用:對(duì)于腿部急性DVT患者，不建議常規(guī)使用彈力襪預(yù)防PTS。(8)急性PE的院外治療:對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)PE患者，如果家庭情況允許建議在家治療或早期出院。

3 特發(fā)性肺纖維化(IPF)

IPF是一類慢性進(jìn)行性加重的疾病，肺功能逐漸惡化，因呼吸衰竭或合并癥而死亡。IPF患者的自然病程呈現(xiàn)異質(zhì)性，大多數(shù)患者表現(xiàn)為緩慢漸進(jìn)性病程，幾年內(nèi)病情穩(wěn)定。部分患者病情進(jìn)展較為迅速，少部分患者經(jīng)歷一次或幾次急性加重，進(jìn)展為呼吸衰竭或死亡。2016版IPF診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)［16］指出，特發(fā)性肺纖維化急性加重(AE－IPF)是指無(wú)明確誘因時(shí)出現(xiàn)病情急劇惡化、呼吸困難加重和肺功能下降，導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡。診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①有IPF病史，或目前臨床、影像和(或)組織學(xué)符合IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②近30天內(nèi)呼吸困難加重或肺功能惡化，不能用其他原因解釋。③在普通間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)新的磨玻璃影和(或)實(shí)變影。④氣管內(nèi)分泌物或支氣管肺泡灌洗液檢查沒(méi)有肺部感染證據(jù)。⑤排除其他原因，包括左心衰竭、肺血栓栓塞癥和其他原因引起的急性肺損傷。AE－IPF病情嚴(yán)重，病死率高，且平均生存時(shí)間急驟縮短至3～13天［17］，氧療、機(jī)械通氣和對(duì)癥治療是AE－IPF患者的主要治療手段。雖然缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，建議臨床上仍然應(yīng)用激素沖擊(甲潑尼龍500～1 000 mg/d)或高劑量激素治療［潑尼松≥1 mg/(kg·d)］;多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合使用免疫抑制劑(如他克莫司、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A等)和糖皮質(zhì)激素會(huì)比單用糖皮質(zhì)激素更有效［18］;有研究認(rèn)為，重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白可改善AE－IPF患者的高凝狀態(tài)及短期內(nèi)生存率，但其機(jī)制不完全清楚。

4 支氣管哮喘

2016年全球哮喘防治倡議(GINA)［19］，主要對(duì)可使哮喘癥狀控制和風(fēng)險(xiǎn)降低的藥物和治療策略部分進(jìn)行了更新:在第3級(jí)治療中，指南增加了低劑量糠酸氟替卡松/維蘭特羅作為新的吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)/長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA)治療選擇，并明確了糠酸氟替卡松的低劑量為100 μg，高劑量為200 μg，中劑量則未明確。在第4級(jí)治療中，指南更新為噻托溴銨可作為有急性發(fā)作史的12歲以上青少年和成人哮喘患者的附加療法。美泊利單抗是一種特異性白細(xì)胞介素5(IL－5)拮抗劑，能夠阻斷IL－5與嗜酸性粒細(xì)胞表面受體的結(jié)合，近幾年多項(xiàng)研究證實(shí)了其在嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞哮喘中的治療作用。因此，指南新增了美泊利單抗用于治療嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞哮喘(≥12歲)。在哮喘降階梯治療的一般原則中，將“可于3個(gè)月內(nèi)將ICS劑量減量25%～50%，這對(duì)大多數(shù)患者都是安全的(B級(jí)證據(jù))”的證據(jù)級(jí)別更新為A級(jí)。

2016年發(fā)布的中國(guó)支氣管哮喘防治指南［20］將不典型哮喘(咳嗽變異性哮喘、胸悶變異性哮喘和隱匿性哮喘)診斷標(biāo)準(zhǔn)和哮喘評(píng)估單獨(dú)列出，指出需要從“是否有合并癥、觸發(fā)因素、藥物使用情況、臨床控制水平和有無(wú)未來(lái)急性發(fā)作危險(xiǎn)因素”等五大方面對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估的主要方法有:癥狀、肺功能、哮喘控制測(cè)試問(wèn)卷、呼出氣一氧化氮、痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。在重癥哮喘的治療中支氣管熱成形術(shù)(BT)已經(jīng)在臨床部分開(kāi)展，對(duì)于4級(jí)或以上治療仍未控制的哮喘，是一種可以選擇的方法。其機(jī)制主要是通過(guò)其獨(dú)特的儀器消融小氣道黏膜下平滑肌，減少由于氣道平滑肌過(guò)度收縮引起的氣道痙攣，達(dá)到緩解癥狀目的。BT推薦的消融區(qū)域是從≥3 mm的小氣道至葉支氣管開(kāi)口，對(duì)適合治療的氣道應(yīng)盡量消融，以免遺漏，但同一部位不能重復(fù)消融，以免損傷氣道壁，造成氣道不可逆的破壞，減少發(fā)生潛在的繼發(fā)性支氣管擴(kuò)張等可能，若該部位不確定是否為消融過(guò)部位，則不要施行消融，不能盲目追求盡量多的消融點(diǎn)［21］。BT的治療效果可穩(wěn)定維持5年以上［22］，但仍不能取代原有的藥物，目前傾向于將BT用于應(yīng)用足量藥物治療后哮喘仍控制不佳、肺功能在可耐受的范圍、不合并其他可能明顯增加操作風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)疾病患者。BT術(shù)前應(yīng)將哮喘控制在最佳水平，對(duì)于治療前吸入支氣管擴(kuò)張劑后一秒鐘用力呼氣量(FEV1)占預(yù)計(jì)值＜65%列入暫不適用BT之列［23］。此外，指南還提到母乳喂養(yǎng)、孕期進(jìn)食富含維生素D和維生素E的食物可以降低兒童喘息的發(fā)生;對(duì)乙酰氨基酚可能與成人和兒童哮喘相關(guān)，孕婦口服對(duì)乙酰氨基酚可導(dǎo)致后代哮喘增加。

咳嗽是最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)癥狀，2016年頒布的新版中國(guó)咳嗽的診斷與治療指南(2015)［24］，強(qiáng)調(diào)難治性咳嗽是指病因診斷不明和(或)療效欠佳的慢性咳嗽，而不明原因的慢性咳嗽又稱之為特發(fā)性咳嗽，兩者既有區(qū)別又有聯(lián)系。難治性咳嗽占慢性咳嗽的5%～12%。目前發(fā)現(xiàn)難治性咳嗽患者都具有咳嗽敏感性增高的共同臨床特征，辣椒素咳嗽敏感性也更高，因此提出了“慢性咳嗽高敏綜合征”這一新的名詞?？人愿呙舾行允锹钥人灾匾牟±砩頇C(jī)制，其機(jī)制與瞬時(shí)受體電位(TRP)通路，如瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(TRPVl)以及瞬時(shí)受體電位錨蛋白亞型1(TRPAl)激活、氣道炎癥、神經(jīng)通路及咳嗽中樞的易化有關(guān)。對(duì)于病因明確的難治性咳嗽，針對(duì)性的進(jìn)行病因治療，病因不明的難治性咳嗽藥物治療包括［25－26］:(1)嗎啡類藥物。(2)神經(jīng)因子調(diào)節(jié)劑，如巴氯芬，加巴噴丁、阿米替林、普瑞巴林等，臨床研究顯示有效，但研究數(shù)據(jù)較少，尚需積累更多臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。(3)新受體拮抗劑:①P2X3受體拮抗劑，Abdulqawi等［27］在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中證實(shí):口服P2X3受體拮抗劑AF－219600 mg，每天2次，治療2周，難治性咳嗽患者咳嗽頻率及嚴(yán)重程度明顯減輕，生活質(zhì)量得到改善。②TRPV1拮抗或激動(dòng)劑。TRPV1是近年發(fā)現(xiàn)的咳嗽高敏感性調(diào)節(jié)通路的重要分子，Khalid等［28］研究顯示口服TRPV1拮抗劑SB－705498單劑600 mg后2小時(shí)及24小時(shí)，咳嗽敏感性明顯降低，但咳嗽頻率、咳嗽嚴(yán)重程度及生活質(zhì)量并未改善;辣椒素是TRPV1的激動(dòng)劑，有研究顯示口服純化辣椒素可降低咳嗽反射敏感性，改善咳嗽癥狀及咳嗽評(píng)分，其機(jī)制可能與氣道及中樞中TRPV1的脫敏作用有關(guān)［29］。(4)與TRPV1通路相關(guān)的其他藥物。研究發(fā)現(xiàn)噻托溴銨具有抑制神經(jīng)元TRPV1介導(dǎo)的咳嗽反射作用，可能成為治療慢性咳嗽的選擇［30］。Dubuis等［31］發(fā)現(xiàn)氨茶堿可以抑制辣椒素誘導(dǎo)的咳嗽，亦具有治療慢性咳嗽高敏反應(yīng)綜合征的潛在可能。另有研究顯示紅霉素和阿奇霉素可顯著降低辣椒素引起的咳嗽次數(shù)，吡非尼酮可以抑制咳嗽反射敏感性增高相關(guān)的咳嗽，抗組胺藥可能通過(guò)抑制TRPV1活性發(fā)揮治療慢性咳嗽的作用。但是，TRPV1通路藥物探索多集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和小型臨床試驗(yàn)上，尚處于初級(jí)階段，仍存在很多問(wèn)題。

5 慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)

2017年全球慢阻肺防治創(chuàng)議(GOLD)［32］對(duì)慢阻肺的定義、病情評(píng)估、藥物治療及非藥物治療等方面進(jìn)行了更新:(1)繼續(xù)強(qiáng)調(diào)慢阻肺為一種常見(jiàn)、可預(yù)防、可治療的疾病。其特征為持續(xù)性呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限，原因是氣道和(或)肺泡異常，通常與顯著暴露于有毒顆粒和氣體相關(guān)。新增了慢阻肺發(fā)生發(fā)展的宿主因素，強(qiáng)調(diào)了宿主對(duì)于慢阻肺的發(fā)生作用。(2)肺功能檢查仍是確診慢阻肺的必備條件，重新審視了FEV1作用，在整體人群中FEV1是預(yù)測(cè)病死率、住院或其他關(guān)鍵臨床結(jié)局的重要因素;對(duì)于個(gè)體慢阻肺患者，F(xiàn)EV1在判斷疾病嚴(yán)重程度及指導(dǎo)治療方面的準(zhǔn)確性較差，故指南將肺功能分級(jí)從“ABCD”綜合評(píng)估中刪除;指南倡導(dǎo)在具有癥狀和(或)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中積極進(jìn)行肺功能檢查以發(fā)現(xiàn)慢阻肺病例。(3)對(duì)慢阻肺依然采用“ABCD”綜合評(píng)估，包括癥狀評(píng)估(采用mMRC和CAT)和對(duì)急性加重病史(≥2次/年或≥1次/年導(dǎo)致住院)進(jìn)行評(píng)估，更利于臨床操作;并指出嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為急性加重風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)記物。(4)簡(jiǎn)化了慢阻肺急性加重期的定義:患者呼吸道癥狀的急性惡化，導(dǎo)致額外治療。病毒感染為主要觸發(fā)因素。(5)穩(wěn)定期抗炎治療推薦，再次強(qiáng)調(diào)吸入治療，由優(yōu)先選擇(GOLD2016)改為常規(guī)基礎(chǔ)治療，增加了吸入技術(shù)的評(píng)價(jià)和定期評(píng)估。藥物方面:①ICS聯(lián)合LABA改善急性加重和中重度慢阻肺患者的肺功能、健康狀態(tài)、減少急性加重的作用優(yōu)于單藥(證據(jù)A);ICS/長(zhǎng)效抗膽堿能藥(LAMA)/LABA三藥治療改善肺功能、癥狀和健康狀態(tài)(證據(jù)A)減少急性加重優(yōu)于ICS/ LABA或LAMA單藥(證據(jù)B);規(guī)律使用ICS，會(huì)增加肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其在重度患者中(證據(jù)A)。②長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素有許多不良反應(yīng)(證據(jù)A)，并且沒(méi)有證據(jù)顯示獲益(證據(jù)C)。③長(zhǎng)期使用阿奇霉素或紅霉素治療超過(guò)1年，可減少急性加重(證據(jù)A)，但是長(zhǎng)期使用阿奇霉素有增加細(xì)菌耐藥概率(證據(jù)A)及聽(tīng)力受損的風(fēng)險(xiǎn)(證據(jù)B)。④黏液溶解劑/抗氧化劑:常規(guī)使用乙酰半胱氨酸和羧甲半胱氨酸，在特定人群中可降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)(證據(jù)B)。(6)慢阻肺治療也將轉(zhuǎn)向更加個(gè)體化的治療方案，如藥物升級(jí)治療和降級(jí)治療。升級(jí)治療包括對(duì)于LAMA/ LABA無(wú)法控制急性加重的患者升級(jí)為L(zhǎng)AMA/ LABA/ICS或轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)ABA/ICS;若LABA/ICS未改善急性加重或癥狀，可加用LAMA，若LAMA/LABA/ ICS仍無(wú)法控制急性加重，可考慮加用羅氟司特等。降級(jí)治療，若LAMA/LABA/ICS仍無(wú)法控制的急性加重，可考慮停用ICS等。(7)增加了有關(guān)自我管理、肺康復(fù)、整合醫(yī)療以及姑息治療的證據(jù)。在最新證據(jù)的基礎(chǔ)上，推薦無(wú)創(chuàng)通氣治療應(yīng)用于嚴(yán)重的日間持續(xù)高碳酸血癥(PaCO2≥52 mmHg)的患者，可能改善患者近期住院后的無(wú)住院生存;長(zhǎng)期氧療提高重度慢性靜息性動(dòng)脈低氧血癥患者的生存。

6 霧化吸入療法在呼吸疾病中的應(yīng)用

肺部是吸入裝置遞送藥物的靶器官，吸入藥物在肺部的有效沉積是治療的關(guān)鍵，影響藥物肺部沉積的4個(gè)要素包括:噴霧速度、噴霧時(shí)間、顆粒大小及裝置內(nèi)部阻力，2016年霧化吸入療法在呼吸疾病中的應(yīng)用專家共識(shí)［33］，介紹了常用霧化器的種類和原理，指出可用于霧化治療的藥物包括4類。(1) ICS:是目前最常用的吸入性藥物，也是最強(qiáng)的氣道局部抗炎藥物，高劑量ICS能夠有效啟動(dòng)數(shù)量少、親和力弱的膜受體快速通道，臨床常用包括布地奈德(BUD)和丙酸倍氯米松(BDP)，而丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德等霧化制劑國(guó)內(nèi)尚未上市。(2)支氣管舒張劑:主要包括短效β2受體激動(dòng)劑(比如沙丁胺醇、特布他林)和短效抗膽堿能藥(如異丙托溴銨)，共識(shí)特別指出:吸入性復(fù)方異丙托溴銨制劑不宜和其他藥品混在同一個(gè)霧化器中使用。(3)抗菌藥物:臨床上用于霧化吸入的藥物有氨基糖苷類的阿米卡星、妥布霉素，β－內(nèi)酰胺類的氨曲南、多黏菌素等。共識(shí)指出，常規(guī)不推薦抗生素用于霧化治療，抗生素霧化僅限于特定的嚴(yán)重感染，如呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。有研究分析了下列藥物的霧化特點(diǎn)［34］:①妥布霉素:經(jīng)霧化吸入后，入血部分經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出，未被吸收部分經(jīng)痰排出。經(jīng)吸入給藥的最大缺點(diǎn)為痰拮抗作用，即痰中的黏蛋白與藥物結(jié)合從而影響其抗菌活性，在此情況下，需給予超過(guò)20倍最低抑菌濃度的劑量方可顯效，對(duì)于腎衰竭的患者需進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)和(或)劑量調(diào)整，另有報(bào)道稱妥布霉素噴霧劑可使其氣溶膠顆粒在皮膚表面濃集并導(dǎo)致指端血樣中濃度升高。②阿米卡星:阿米卡星的納米脂質(zhì)體吸入制劑滲透性強(qiáng)，具有強(qiáng)大的殺菌活性及良好的安全性，治療1天即可達(dá)到PK/藥效學(xué)層面的有效性，并可深入痰液內(nèi)部，延長(zhǎng)藥物滯留時(shí)間，使其具備給藥間隔長(zhǎng)的特點(diǎn)。近來(lái)，藥動(dòng)學(xué)研究顯示阿米卡星可通過(guò)氣道迅速清除，且霧化給藥的血漿藥物峰濃度(1.4 μg/ml)明顯低于靜脈給藥(0.8 μg/ml)，即使加大吸入劑量，其血藥濃度仍低于靜脈給藥的血藥濃度，并可以被血液透析有效清除。③氨曲南:氨曲南賴氨酸鹽吸入治療在Ⅰb期劑量遞增、Ⅱ期臨床試驗(yàn)和2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中都表現(xiàn)出較高的個(gè)體變異性。在Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，單次吸入劑量75 mg，其痰質(zhì)量分?jǐn)?shù)為31～217 μg/g，Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，吸入75 mg氨曲南賴氨酸鹽，3次/d，共28天，藥物并未在患者痰及血漿中蓄積。④多黏菌素E:多黏菌素E是由其前體藥物多黏菌素E甲磺酸鹽水解生成的活性成分，屬濃度依賴性抗菌藥物，抗生素后效應(yīng)作用超過(guò)1小時(shí)。為克服多黏菌素E甲磺酸鹽靜脈給藥產(chǎn)生腎毒性的缺點(diǎn)，誕生了可降低血漿濃度的吸入制劑，對(duì)于囊性纖維化患者，160 mg多黏菌素甲磺酸鈉可改善患者的肺功能參數(shù)，并有較高的血漿峰濃度。⑤環(huán)丙沙星:環(huán)丙沙星具有很強(qiáng)的組織滲透性，是吸入給藥的理想藥物，其吸入制劑空氣動(dòng)力學(xué)質(zhì)量中位徑＜5 μm?，F(xiàn)已研發(fā)了環(huán)丙沙星雙釋放吸入制劑，包括速釋和緩釋部分，速釋部分可快速釋放，迅速起效，而緩釋部分采用脂質(zhì)體包含技術(shù)，可在24小時(shí)內(nèi)緩慢釋放藥物。鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體的吸收半衰期為10.5小時(shí)，痰中可檢測(cè)到高濃度的環(huán)丙沙星，患者肺功能在第14天改善了7%。左氧氟沙星的霧化制劑(MP－376)仍在Ⅲ期臨床中，結(jié)果尚未分布。(4)祛痰藥的霧化吸入制劑有N－乙酰半胱氨酸和氨溴索，前者已經(jīng)有報(bào)道可用于特發(fā)性肺纖維化的治療，而后者目前仍無(wú)霧化制劑在國(guó)內(nèi)上市。

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Clinical advances in respiratory diseases during 2016

Yuan Yadong，Shen Lixiao，Wang Li，Cao Yi

Department of Respiratory Medicine，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China Corresponding author:Yuan Yadong，Email:yyd1108@126.com

In 2016，various guides and consensus are also constantly updated with the development of the clinical and basic research on respiratory system diseases.Now，we will do some introductions about the update in lung infection，pulmonary embolism，idiopathic pulmonary fibrosis，chronic bronchial disease and so on.

pneumonia;pulmonary embolism;lung interstitial，fibrosis;athsma;pulmonary disease，chronic obstructive

R563.1

A

1004－583X(2017)02－0132－07

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.006

袁雅冬，Email:yyd1108@126.com