彭蕾 王敏(通訊作者)

410005湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(長沙)

甲狀腺激素對(duì)血糖影響的關(guān)系研究

彭蕾 王敏(通訊作者)

410005湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(長沙)

甲狀腺激素可影響機(jī)體許多過程。當(dāng)甲狀腺激素分泌過量時(shí)導(dǎo)致對(duì)葡萄糖需求增加，通過組織器官、細(xì)胞代謝、分子作用途徑來調(diào)節(jié)糖代謝。本文就甲狀腺激素對(duì)血糖影響的關(guān)系研究進(jìn)行綜述。

甲狀腺激素；糖代謝；胰島素抵抗

甲狀腺功能障礙及糖尿病是臨床常見的兩種內(nèi)分泌疾病，且兩者常同時(shí)存在。有研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者中50%的患者存在葡萄糖耐量異常，2%～3%的患者發(fā)展成糖尿病[1]。除胰島素是控制血糖的主要激素外，甲狀腺激素也對(duì)體內(nèi)葡萄糖代謝平衡起重要作用。

甲狀腺激素在不同臟器對(duì)糖代謝的影響

胃排空及腸吸收：既往研究表明，在甲狀腺功能亢進(jìn)中胃排空加快及腸道吸收增加是引起葡萄糖耐量受損的原因[2]，然而最近的研究發(fā)現(xiàn)[3]，雖然胃排空加快及腸吸收增加會(huì)導(dǎo)致餐后高血糖，但并不是甲狀腺功能亢進(jìn)癥中引起葡萄糖耐量異常的主要原因。

肝臟：甲狀腺激素對(duì)肝細(xì)胞具有雙重作用。直接作用是增加肝細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體-2(GLUT-2)mRNA表達(dá)使GLUT-2蛋白增多。GLUT-2介導(dǎo)糖異生途徑中肝細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致肝糖原輸出增多。間接作用是通過下丘腦室旁核的交感神經(jīng)途徑調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝[4]。當(dāng)甲狀腺激素分泌過多時(shí)，肝糖異生及糖原分解增加，從而影響血糖變化。

甲狀腺激素對(duì)外周組織的作用

骨骼?。汗趋兰∈且葝u素利用葡萄糖的主要部位，尤其是餐后狀態(tài)。在甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)下骨骼肌對(duì)葡萄糖利用顯著增加[5]。骨骼肌中血流加快，促進(jìn)細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體-4(GLUT-4)mRNA轉(zhuǎn)錄，使GLUT-4表達(dá)增加，提高骨骼肌中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，使骨骼肌中葡萄糖利用率增加。伴隨著骨骼肌細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)向糖酵解和乳酸形成，外周乳酸鹽通過Cori循環(huán)到達(dá)肝臟使肝糖原產(chǎn)生增加。

脂肪組織：甲狀腺激素可以促進(jìn)脂肪分解作用，使血液循環(huán)中游離脂肪酸(FFA)濃度增加并加速胰島素降解。FFA刺激-糖異生的原因歸因于：①來自FFA氧化的乙酰輔酶A，可激活丙酮酸羧化酶；②NADH使1，3-二磷酸甘油酸形成3-磷酸甘油醛；③ATP作為能源。通過以上3條途徑促進(jìn)脂肪組織糖異生。有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺毒癥誘發(fā)的酮癥酸中毒與脂肪酸分解增加相關(guān)[6]。

甲狀腺激素在細(xì)胞水平上對(duì)糖代謝的作用

在細(xì)胞水平，甲狀腺激素可增加線粒體生物合成、脂肪酸氧化和三羧酸循環(huán)的活性。線粒體功能障礙與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過量及氧化代謝受損。氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1 α)是線粒體功能、脂肪酸氧化和糖異生轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)者，涉及甲狀腺激素對(duì)線粒體功能的調(diào)節(jié)[7]。此外，在肌肉組織T4轉(zhuǎn)化成T3過程中，2型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶(D2)起關(guān)鍵作用并能擴(kuò)大甲狀腺激素信號(hào)傳導(dǎo)，與胰島素抵抗相關(guān)。

甲狀腺激素在分子水平上對(duì)糖代謝的作用

在分子水平，TSH在體內(nèi)外通過G蛋白耦聯(lián)途徑激活促甲狀腺激素受體(TSHR)并激活cAMP/PKA途徑來調(diào)節(jié)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)轉(zhuǎn)錄共激活因子(CRTC2)的調(diào)控，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡。CREB轉(zhuǎn)錄激活因子CRTC2是一個(gè)在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核之間的穿梭蛋白。在基礎(chǔ)狀態(tài)下CRTC2處于磷酸化狀態(tài)，當(dāng)受到鈣離子及cAMP激活時(shí)去磷酸化進(jìn)入細(xì)胞核促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄。CRTC2作為轉(zhuǎn)錄激活因子通過結(jié)合不同轉(zhuǎn)錄因子在糖異生中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，CRTC2在肝糖原異生中發(fā)揮重要作用[8]。

甲狀腺激素對(duì)糖代謝中細(xì)胞因子的作用

白介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子a(TNFa)：IL-6及TNFa主要由皮下脂肪組織分泌，最近關(guān)于Graves疾病報(bào)道[9]：發(fā)現(xiàn)血漿中IL-6及TNFa水平在治療前后都升高，且與自身免疫發(fā)病機(jī)制無關(guān)，直接受到甲狀腺激素水平影響。此外，TNFa能抑制脂蛋白脂肪酶活性并增加脂肪分解，與血漿游離脂肪酸濃度呈正相關(guān)，可能與胰島素抵抗的發(fā)展相關(guān)。

脂聯(lián)素：脂聯(lián)素通過增加肌肉及肝臟組織中對(duì)胰島素的敏感性刺激葡萄糖利用并使葡萄糖產(chǎn)生下降。大多數(shù)自身免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)研究中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平是升高的，且脂聯(lián)素水平升高與甲亢程度及自身免疫過程相關(guān)。

瘦素：瘦素通過神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制維持能量及體重平衡。此外，瘦素能提高肝臟及骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性。在甲狀腺功能亢進(jìn)中，瘦素能增加外周2型脫碘酶活性，使外周T3水平升高，使甲狀腺功能亢進(jìn)惡化。

胰島素分泌與抵抗

長期甲狀腺激素分泌過多引起糖耐量異常，導(dǎo)致胰島素抵抗。在Maratou等的研究中發(fā)現(xiàn)[10]，甲狀腺功能亢進(jìn)患者與正常人相比HOMA指數(shù)升高、Matsuda及Belfiore(胰島素敏感指數(shù)指標(biāo))降低，提示甲狀腺功能亢進(jìn)存在胰島素抵抗。長期嚴(yán)重甲狀腺毒癥對(duì)胰腺可能造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。并且甲狀腺毒癥合并糖尿病患者更容易發(fā)生酮癥。

甲狀腺激素水平變化對(duì)機(jī)體葡萄糖代謝有重要影響。甲狀腺功能亢進(jìn)引起的糖耐量受損主要是由肝臟胰島素抵抗所致，但外周組織也存在胰島素抵抗。臨床上對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)患者應(yīng)篩查血糖及脂質(zhì)代謝。類似的，糖尿病患者應(yīng)篩查甲狀腺功能，糾正甲狀腺功能亢進(jìn)，維持機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡。

[1]Maratou E,Hadjidakis DJ,Peppa M,et al.Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hyperthyroidism.[J].European Journal of Endocrinology,2009,160(5):785.

[2]Holdsworth CD,Besser GM.Influence of gastric emptying-rate and of insulin response on oral glucose tolerance in thyroid disease[J].Lancet,1968,2(7570):700.

[3]Barczyński M,Thor P.Reversible autonomic dysfunction in hyperthyroid patients affects gastric myoelectrical activity and emptying[J].Clinical Autonomic Research,2001,11(4):243-249.

[4]Gierach M,Gierach J,Junik R.Insulin resistance and thyroid disorders[J].Endokrynologia Polska,2014,65(1):70-76.

[5]Dimitriadis GD,Raptis SA.Thyroid hormone excess and glucose intolerance[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2001,109(Suppl 2):S225.

[6]Huang CY,Chen WL.Diabetic ketoacidosis as the initial presentation of hyperthyroidism[J].American Journal of Emergency Medicine,2015,33(10):1540.

[7]Crunkhorn S,Patti ME.Links between thyroid hormone action,oxidative metabolism,and diabetes risk?[J].Thyroid Official Journal of the American Thyroid Association,2008,18(2):227.

[8]Zhou XY,Shibusawa N,Naik K,et al.Insulin regulation of hepatic gluconeogenesis through phosphorylation of CREB-binding protein[J].Nature Medicine,2004,10(6):633.

[9]Mitrou P,Boutati E,Lambadiari V,et al.Insulin resistance in hyperthyroidism:the role of IL6 and TNF alpha[J].European Journal of Endocrinology,2010,162(1):121-126.

[10]Donckier JE.Endocrine diseases and diabetes.Textbook of diabetes[M].Blackwell Publishing,2003:1-15.

Study on the relationship of the effect of thyroid hormone on blood sugar

Peng Lei,Wang Min(Corresponding author)
Department of Endocrinology,the First Affiliated Hospital of Hunan Normal University,Hunan People's Hospital(Changsha City)410005

Thyroid hormones can affect many processes in the body,when the excessive secretion of thyroid hormones lead to increased demand for glucose,through the tissue and organ,cell metabolism,molecular action pathway to regulate glucose metabolism.This article reviews the study of the relationship between thyroid hormone and blood glucose.

Thyroid hormone;Glucose metabolism;Insulin resistance

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.31.3