李肖然 羅薇薇 萬(wàn)江帆

530021廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生計(jì)生委生殖中心(南寧)

輔助生殖中提高子宮內(nèi)膜厚度的臨床進(jìn)展

李肖然 羅薇薇 萬(wàn)江帆

530021廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生計(jì)生委生殖中心(南寧)

子宮內(nèi)膜過(guò)薄會(huì)對(duì)其容受性造成影響，使胚胎種植率和臨床妊娠率下降。目前，還未有明確的試驗(yàn)證據(jù)能對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述，已有的臨床治療方案存在著一定的局限性，所以亟須對(duì)薄型子宮內(nèi)膜進(jìn)行深入、透徹的研究。迄今為止關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜的整體性研究工作較為少見(jiàn)，也缺乏相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，因此對(duì)該病的認(rèn)識(shí)也不夠深刻。本文綜述了薄型子宮內(nèi)膜的病因、發(fā)病機(jī)制和治療等，以期對(duì)該病相關(guān)研究提供理論參考。

子宮內(nèi)膜厚度；薄型子宮內(nèi)膜；病因；治療方法

由于輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，使胚胎的種植率和臨床妊娠率得到了顯著提升，而臨床對(duì)其影響因素的研究也逐漸深入到各方面。在輔助生殖術(shù)中，取消周期以及無(wú)法成功胚胎種植的原因之一為子宮內(nèi)膜過(guò)薄造成的子宮內(nèi)膜容受性變化[1]。迄今為止，關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜的整體性研究工作較為少見(jiàn)，也缺乏相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，因此對(duì)該病的認(rèn)識(shí)也不夠深刻[2]。筆者整合相關(guān)研究報(bào)道，對(duì)薄型子宮內(nèi)膜(TET)的病因、發(fā)病機(jī)制和治療方式等3方面相關(guān)研究成果進(jìn)行綜述，旨在提高臨床對(duì)TET的了解程度，同時(shí)為臨床治療提供理論支持。

薄型子宮內(nèi)膜的定義

目前臨床上普遍對(duì)TET的定義為黃體中期(即排卵后6～10 d)子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm。TET的主要臨床特征是個(gè)體雖具有正常的月經(jīng)周期，然而月經(jīng)量較少(＜30 mL)[3]。已有的研究結(jié)果表明，受精卵必須在適當(dāng)ET厚度(8～14 mm)的宮腔內(nèi)才能種植成功，所以子宮內(nèi)膜條件直接影響著胚胎能否成功著床[4]。一般情況下，子宮內(nèi)膜厚度增大，妊娠率也隨之提升，并同患者年齡以及胚胎質(zhì)量沒(méi)有相關(guān)性。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，TET胚胎植入不成功的重要原因之一是宮腔內(nèi)氧分壓增加。宮腔內(nèi)氧分壓狀態(tài)通常受子宮螺旋動(dòng)脈的影響，在黃體中期若子宮內(nèi)膜厚度過(guò)薄甚至缺失情況下，所植入的胚胎更加靠近螺旋動(dòng)脈，因而其氧分壓也越高[5]。TET一方面使胚胎種植成功率降低，另一方面使自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，此外還能造成閉經(jīng)和不孕等，給患者身心健康帶來(lái)極大威脅。

薄型子宮內(nèi)膜的病因

已有的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TET形成的原因如下：①全身因素：主要指年齡和內(nèi)分泌系統(tǒng)功能等。孕激素受體(PR)及子宮內(nèi)膜雌激素受體(ER)合成、分泌量下降使雌、孕激素的功能受到抑制、激素分泌量下降以及排卵障礙等，會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)帶來(lái)不利的影響[6]。②局部因素：包括子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜結(jié)核、先天性子宮畸形、宮腔操作史以及宮腔嚴(yán)重感染等。③外在因素：持續(xù)性服用復(fù)方口服避孕藥超過(guò)5年，會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜造成持續(xù)性的刺激，使其生長(zhǎng)過(guò)程受到抑制，從而降低了胚胎移植的成功率。短期或者長(zhǎng)時(shí)間工作壓力增大或者環(huán)境的突變，都是TET形成的高風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，糖尿病、原發(fā)性高血壓等基礎(chǔ)疾病，喝酒、吸煙等不良生活習(xí)慣以及體重過(guò)輕等都與TET的發(fā)生密切相關(guān)[7]。④不明因素：某些患者雖然無(wú)上述情況發(fā)生，且在排除其他誘因的情況下，其宮腔鏡檢查結(jié)果依然顯示其黃體中期子宮內(nèi)膜非常薄、光滑呈淡白色，宮腔沒(méi)有粘連，子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)出發(fā)育不良的狀態(tài)。

薄型子宮內(nèi)膜的治療

藥物治療：①雌激素替代治療：在體外受精(IVF)中廣泛使用了高劑量雌激素替代治療。大量研究表明高劑量雌激素在子宮內(nèi)膜增厚和修復(fù)過(guò)程中起重要作用，能夠有效提升子宮內(nèi)膜的容受性，使妊娠率增加[8，9]。雌激素的給藥方式包括口服、肌內(nèi)注射、經(jīng)皮、經(jīng)陰道等。此外，經(jīng)陰道給予雌二醇(E2)的給藥方式不但可以提升E2的血清水平，還可以使子宮內(nèi)膜明顯增厚[10]。Shen等報(bào)道了因無(wú)反應(yīng)型TET并數(shù)次出現(xiàn)移植失敗的不孕患者1例[11]，在其月經(jīng)第3～19 d給予16 mg/d戊酸雌二醇進(jìn)行治療后，患者子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到10 mm，后續(xù)胚胎植入成功并順利分娩。②促性激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH)：由于人體的子宮內(nèi)膜表面具有GnRH受體，因此GnRH能夠特異性作用于黃體和子宮內(nèi)膜，使內(nèi)膜增厚，從而提升胚胎種植以及妊娠的成功率。Qublan等的研究[12]，選擇厚度＜7 mm的IVF患者120例，將其隨機(jī)均分兩組，其中試驗(yàn)組和對(duì)照組在采卵日、移植日以及移植后3 d分別給予0.1 mg曲普瑞林和安慰劑皮下注射。研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組的血清E2含量以及子宮內(nèi)膜厚度都顯著增加，其種植率和妊娠率也隨之增高。最新研究發(fā)現(xiàn)相比短效GnRH，長(zhǎng)效GnRH能夠顯著增加子宮內(nèi)膜的厚度，從而增加妊娠率[13]。③阿司匹林：作為乙酰水楊酸類藥物，阿司匹林一方面可以特異性作用于環(huán)氧化酶，對(duì)前列腺素以及血栓塞A2的合成過(guò)程進(jìn)行阻斷，阻礙血小板激活過(guò)程，避免生成微血栓，對(duì)局部的血液循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行改善；另一方面可以降低子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)，使子宮內(nèi)膜腺體的周長(zhǎng)、面積間質(zhì)面積以及腺體/間質(zhì)比值等指標(biāo)增加[14]。氯米芬可以特異性結(jié)合到位于子宮血管壁的ER上，使E2舒張血管的能力受到抑制，致使子宮內(nèi)膜上皮和腺體的量減少，阻礙內(nèi)膜間質(zhì)的增殖，造成腺體/間質(zhì)比值比自然周期低。然而阿司匹林能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育過(guò)程，以此對(duì)氯米芬介導(dǎo)的子宮內(nèi)膜非正常情況進(jìn)行改善，使受精卵植入和妊娠成功率增加[15]。

手術(shù)治療：通常用子宮內(nèi)膜修整、搔刮刺激等手術(shù)方式來(lái)機(jī)械性刺激子宮內(nèi)膜，誘導(dǎo)發(fā)生假蛻膜反應(yīng)，以此來(lái)提升胚胎植入成功率。手術(shù)治療的主要原理為對(duì)非規(guī)則、非正常形態(tài)的內(nèi)膜進(jìn)行修理和清除，同時(shí)對(duì)種植窗期腺體增生進(jìn)行促進(jìn)，使頂漿分泌增加[16]。此外，搔刮刺激會(huì)引發(fā)相關(guān)免疫應(yīng)答，使血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子以及細(xì)胞外基質(zhì)等的分泌量增加，從而促進(jìn)基質(zhì)、血管、腺上皮的增殖過(guò)程，使血管加速收縮和舒張，對(duì)子宮內(nèi)膜血流灌注情況進(jìn)行改善，加速基質(zhì)細(xì)胞水腫以及蛻膜化，形成較好的胚胎種植環(huán)境。以上方式盡管能在一定程度上對(duì)子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)行改善，然而其能否增加子宮內(nèi)膜的厚度還尚未可知，同時(shí)手術(shù)過(guò)程會(huì)對(duì)人體造成一定程度的創(chuàng)傷，因此對(duì)有效的TET臨床手術(shù)亟須深入的研究和探索。

盆底肌肉鍛煉及卵巢生物電刺激治療：國(guó)外研究表明，對(duì)子宮的血管平滑肌進(jìn)行刺激，可以改善其舒張和收縮，從而使血流阻力下降，使子宮和盆底血流灌注增加，加速所需物質(zhì)供應(yīng)和廢物清除，能夠有效對(duì)內(nèi)膜進(jìn)行修復(fù)和增強(qiáng)盆底肌肉彈性[17]。而盆底肌肉收縮能力增加，能夠再次增強(qiáng)對(duì)卵巢和盆腔血供，促進(jìn)雌、孕激素的合成和分泌，增加子宮內(nèi)膜厚度，使妊娠率增加。

宮腔內(nèi)注射粒細(xì)胞集落刺激因子治療：卵巢功能可以受到通過(guò)自、旁分泌方式釋放的粒細(xì)胞集落刺激因子(GcSF)的調(diào)節(jié)，從而促進(jìn)雌、孕激素的分泌行，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，對(duì)于TET的臨床治療具有潛在的療效。Gleicher等的研究表明[18]，在輔助生殖周期中，對(duì)子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm并且常規(guī)藥物治療無(wú)效的患者，在其肌內(nèi)注射絨促性素促排卵的當(dāng)天，進(jìn)行GcSF宮腔內(nèi)注射治療(5.2±1.9)d后，可以增加內(nèi)膜厚度至(9.3±2.1)mm。子宮內(nèi)膜厚度在治療前后的差異具有顯著性(P＜0.001)。

高壓氧治療：高壓氧對(duì)TET進(jìn)行治療的主要原理是促進(jìn)內(nèi)膜組織血氧彌散狀態(tài)，并增大其彌散距離，使其血氧水平提升。從而一方面加速內(nèi)膜細(xì)胞的新陳代謝，另一方面促進(jìn)血管內(nèi)膜增厚以及旁支血管的形成，使內(nèi)膜容受性得到改善。Mitrovic等的研究發(fā)現(xiàn)[19]，用高壓氧治療后的TET患者比預(yù)期效果，其子宮動(dòng)脈血流灌注阻力相當(dāng)或下降，并且具有密集的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)和較低的血流阻力。故而認(rèn)為采用高壓氧對(duì)TET進(jìn)行治療具有一定的作用。

干細(xì)胞治療：多年來(lái)，研究者們通過(guò)標(biāo)記滯留細(xì)胞技術(shù)、克隆形成實(shí)驗(yàn)等對(duì)干細(xì)胞治療進(jìn)行了驗(yàn)證。Gargett等的研究首次驗(yàn)證了異體骨髓來(lái)源干細(xì)胞(BMDCs)能夠遷移到受體的子宮內(nèi)膜處[20]，因而指出子宮內(nèi)膜修復(fù)期間，可能有其他來(lái)源的干細(xì)胞發(fā)揮作用。隨后很多研究均證實(shí)，骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)不僅可以分化成子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞(ESCs)，還能分化為上皮細(xì)胞，同時(shí)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)也參與了子宮內(nèi)膜的血管生成。BMSCs遷移至子宮內(nèi)膜的期間，能夠分化出多種細(xì)胞表型，它也參與到TET的再生過(guò)程。Nagori等的研究對(duì)1例33歲Asherman接受宮腔鏡下粘連松解術(shù)后的患者(子宮內(nèi)膜厚度＜3.6 mm)給予大劑量的戊酸雌二醇[21]，隨后在其月經(jīng)周期第2天在子宮腔內(nèi)緩慢注入間充質(zhì)干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和子宮內(nèi)膜的EPCs混合液，結(jié)果顯示其內(nèi)膜厚度在4個(gè)撤退出血的人工周期后達(dá)到6.9 mm左右。因此，干細(xì)胞治療具有成功治療TET的潛在能力。

良好妊娠結(jié)局離不開(kāi)適當(dāng)?shù)淖訉m內(nèi)膜厚度，因而目前臨床治療的主要難題在于改善子宮內(nèi)膜容受性和增加其厚度。TET具有復(fù)雜的病因和發(fā)病機(jī)制，其生理、病理特征也非常復(fù)雜，缺乏明確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。雖然TET有多種臨床治療方案，然而缺乏普遍性，整體療效不佳。所以，在輔助生殖中臨床醫(yī)生應(yīng)該從多個(gè)角度對(duì)TET患者的病情進(jìn)行分析，給出準(zhǔn)確的診斷并制定個(gè)性化的治療手段，提升治療效果。

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Clinical progress of improving endometrial thickness in assisted reproduction

Li Xiaoran,Luo Weiwei,Wan Jiangfan
Reproductive Center of Health and Family Planning Commission of Guangxi Zhuang Autonomous Region(Nanning City)530021

Endometrial thinning will affect its tolerance,so that the embryo implantation rate and clinical pregnancy rate decreased.At present,there is no definite experimental evidence to explain the pathogenesis of the disease,and the existing clinical treatment protocols have some limitations,so it is urgent to make a depth and thorough study of the thin endometrium.To date,the overall study of the thin endometrium is rare,lack of relevant literature reports,so the understanding of the disease is not deep enough.The etiology,pathogenesis and treatment these three aspects of the thin endometrium are reviewed in this paper,in order to provide theoretical reference for the study of the disease.

Endometrial thickness;Thin endometrium;Etiology;Treatment method

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.31.7