黃艷

一組利尿合劑的配伍穩(wěn)定性分析

黃艷

目的通過實(shí)驗(yàn)討論分析我院常用利尿合劑的配置穩(wěn)定性以實(shí)現(xiàn)安全用藥。方法標(biāo)準(zhǔn)配置方法配置利尿合劑，測定混合藥液及各成分的pH值，模擬不同配送和使用條件和不同配置順序，定時(shí)記錄溫度和觀察其澄明度。結(jié)果室溫不同光線的條件下，利尿合劑均為配置后7．5 h產(chǎn)生渾濁；冷藏的利尿合劑經(jīng)過24 h仍為澄明液體，室外高溫下配置后0．5 h即出現(xiàn)渾濁。在氯化鈉注射液中先加入氨茶堿注射液而最后加入罌粟堿注射液的順序配置的合劑穩(wěn)定時(shí)間最長。結(jié)論光線對利尿合劑的穩(wěn)定性影響較小，溫度和配置順序?qū)ζ溆绊憚t相對明顯，建議注意配置順序，冷鏈物流，輸注時(shí)間縮短或?qū)⒗浰趬A單獨(dú)使用。

利尿合劑；鹽酸罌粟堿；氨茶堿；呋塞米；配伍；用藥安全

心血管患者中存在一部分慢性心力衰竭的患者，雖經(jīng)過優(yōu)化內(nèi)科治療，仍舊存在水鈉潴留，心力衰竭惡化。醫(yī)師逐漸加大利尿劑的劑量以增加其療效，長此以往出現(xiàn)了利尿劑抵抗，患者在使用最大劑量時(shí)仍舊無法達(dá)到療效，出量仍舊小于入量。至此，我院醫(yī)師會(huì)根據(jù)醫(yī)院的在院用藥配置利尿合劑以微量泵靜脈滴注，隨時(shí)調(diào)整滴速。但此期間發(fā)現(xiàn)了1例由靜脈配置中心配送至病房后，由于未立即使用，藥物出現(xiàn)乳白色渾濁。目前的文獻(xiàn)和書籍中，記載鹽酸罌粟堿注射液、呋塞米注射液、氨茶堿注射液之間配伍禁忌的資料較少，臨床上有驗(yàn)證復(fù)雜靜脈藥物處方穩(wěn)定性的先例[1]，故決定研究其穩(wěn)定性。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)對象

以我院醫(yī)師采用的利尿合劑處方即呋塞米注射液20 ml，氨茶堿注射液2 ml，鹽酸罌粟堿注射液1 ml，0.9%氯化鈉注射液8 ml為實(shí)驗(yàn)對象，靜脈配置中心配置于0.9%氯化鈉注射液的輸液軟袋以便配送，配送至病房，使用前由護(hù)士將藥液抽取至一次性醫(yī)用針筒中以微量泵靜脈注射。呋塞米注射液（福建南少林藥液有限公司，批號 160304）；氨茶堿注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，批號 1703071）；鹽酸罌粟堿注射液（東北制藥集團(tuán)神藥第一制藥有限公司，批號170101-1）；0.9%氯化鈉注射液（東莞市普濟(jì)藥業(yè)有限公司，批號 17060401D3 6）。

1.2 模擬不同環(huán)境條件下輸液泵中針筒內(nèi)藥品的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

將規(guī)范配置流程下配置的兩袋實(shí)驗(yàn)藥品，模擬臨床用微量泵靜脈輸液的條件下，以50 ml醫(yī)用一次性注射器分別抽取出所有藥液。將實(shí)驗(yàn)對象分為兩組，A組放置于室溫下且不遮光，B組放置于室溫下并采用遮光袋遮光。分別于配置后2 h后每0.5 h觀察一次并記錄溫度，按2015版《中國藥典》[2]的澄清度檢查法觀察藥品澄清度。直至實(shí)驗(yàn)對象出現(xiàn)渾濁即停止實(shí)驗(yàn)。

1.3 模擬不同配送環(huán)境條件的輸液袋中藥品的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

將規(guī)范配置流程下配置的3袋實(shí)驗(yàn)藥品，模擬靜脈配置中心將配置后的藥物配送至病房的條件，將實(shí)驗(yàn)對象均配置于0.9%氯化鈉注射液的輸液軟袋中，并將實(shí)驗(yàn)對象分為三組。C組放置于2℃～10℃配置冰袋的保溫運(yùn)輸袋中，實(shí)驗(yàn)期間及時(shí)更換冰袋保持低溫；D組放置于10℃～30℃室溫下的不透光運(yùn)輸袋中遠(yuǎn)離白熾燈和地面，并保持溫度穩(wěn)定；E組放置于當(dāng)日33℃～36℃閩南沿海夏季室外溫度下的不透光運(yùn)輸袋中，遠(yuǎn)離地面并且不放置在陽光直射處，并保持溫度穩(wěn)定。分別于配置后每0.5小時(shí)觀察一次并記錄溫度，按2015版《中國藥典》的澄清度檢查法觀察藥品情況。直至實(shí)驗(yàn)對象出現(xiàn)渾濁即停止實(shí)驗(yàn)。

1.4 各種藥物及混合后實(shí)驗(yàn)藥品的pH值測定

分別測定呋塞米注射液、氨茶堿注射液、鹽酸罌粟堿注射液、0.9%氯化鈉注射液以及混合后的實(shí)驗(yàn)藥品的pH值。測定方法參考2015版《中國藥典》的pH值測定法進(jìn)行檢測。

1.5 不同配伍順序下利尿合劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

將四種組分按照不同的配伍順序配置模擬現(xiàn)靜脈配置中心采用的配置于0.9%氯化鈉注射液輸液軟袋中并模擬院內(nèi)室溫不遮光的輸注條件下進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。按配置順序的不同分為以下6組：Ⅰ組為：向僅留取8 ml的氯化鈉注射液輸液軟袋中按順序加入呋塞米注射液、氨茶堿注射液、罌粟堿注射液；Ⅱ組為：向僅留取8 ml的氯化鈉注射液輸液軟袋中按順序加入呋塞米注射液、罌粟堿注射液、氨茶堿注射液；Ⅲ組為：向僅留取8 ml的氯化鈉注射液輸液軟袋中按順序加入氨茶堿注射液、呋塞米注射液、罌粟堿注射液；Ⅳ組為：向僅留取8 ml的氯化鈉注射液輸液軟袋中按順序加入氨茶堿注射液、罌粟堿注射液、呋塞米注射液；Ⅴ組為：向僅留取8 ml的氯化鈉注射液輸液軟袋中按順序加入罌粟堿注射液、呋塞米注射液、氨茶堿注射液；Ⅵ組為：向僅留取8 ml的氯化鈉注射液輸液軟袋中按順序加入罌粟堿注射液、氨茶堿注射液、呋塞米注射液。分別于配置后2 h后每0.5 h觀察一次并記錄溫度，按2015版《中國藥典》的澄清度檢查法觀察藥品澄清度。直至實(shí)驗(yàn)對象出現(xiàn)渾濁即停止實(shí)驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 模擬不同條件下采用微量泵靜脈注射時(shí)的針筒內(nèi)藥品穩(wěn)定性

兩組實(shí)驗(yàn)藥品在觀察中獲得以下結(jié)果：實(shí)驗(yàn)期間的室溫范圍為22.5℃～24.9℃。在模擬臨床使用微量泵輸液條件下的藥品在室溫不遮光的條件下與室溫遮光的條件下均在配置后的第7.5 h開始出現(xiàn)白色云霧狀渾濁，而到第9 h出現(xiàn)明顯的白色沉淀。

2.2 模擬不同配送條件的輸液袋中藥品穩(wěn)定性

三組實(shí)驗(yàn)藥品在觀察中獲得以下結(jié)果：實(shí)驗(yàn)期間的室溫范圍為22.5℃～24.9℃，室外溫度為33.7℃，冷藏溫度為4.3℃～5.6℃。在模擬靜脈配置中心配送條件下的藥品，在夏季室外高溫配送條件下配置后0.5 h實(shí)驗(yàn)對象即出現(xiàn)白色云霧狀渾濁，1 h后即出現(xiàn)大量白色沉淀物。在室溫配送條件下，第7.5 h開始出現(xiàn)白色云霧狀渾濁，9 h后出現(xiàn)明顯白色沉淀。在冷藏配送條件下的藥品觀察至12 h后仍然澄清，將其從保溫運(yùn)輸袋中取出放置于無透光冰箱中保留至第24 h后再觀察一次，仍為澄明液體。

2.3 各種藥物及混合后實(shí)驗(yàn)藥品的pH值

根據(jù)測定結(jié)果可見，我院正在使用同批次藥品中，0.9%氯化鈉注射液pH值為6.3，趨近中性；呋塞米注射液的pH值為8.5，氨茶堿注射液的pH值為9.6，混合后的利尿合劑的pH值為8.7，三者表現(xiàn)出較強(qiáng)的堿性，唯獨(dú)罌粟堿注射液呈現(xiàn)較強(qiáng)酸性，其pH值為3.4。

2.4 不同配伍順序下利尿合劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

兩組實(shí)驗(yàn)藥品在觀察中獲得以下結(jié)果：實(shí)驗(yàn)期間的室溫范圍為24.7℃～26.4℃，Ⅰ組藥品第5.5 h開始出現(xiàn)白色云霧狀渾濁，7 h后出現(xiàn)明顯白色沉淀；Ⅱ組藥品第3.5 h開始出現(xiàn)白色云霧狀渾濁，4 h后出現(xiàn)明顯白色沉淀；Ⅲ組藥品第7.5 h開始出現(xiàn)白色云霧狀渾濁，8 h后出現(xiàn)明顯白色沉淀；Ⅳ組藥品第4 h開始出現(xiàn)白色云霧狀渾濁，5.5 h后出現(xiàn)明顯白色沉淀；Ⅴ組與Ⅵ組均是在加入注射液之后再加入第二種藥品時(shí)出現(xiàn)白色云霧狀渾濁，輕輕搖晃后消失，繼續(xù)加入第三種藥品未再次出現(xiàn)渾濁，放置2 h后出現(xiàn)大量的白色沉淀。

3 討論

3.1 引起藥液渾濁的原因分析

在《新編藥物學(xué)》《臨床用藥須知》等書籍資料以及藥品的說明書等較新的資料中，并未明確提出有實(shí)驗(yàn)藥品中的四種藥物之間有存在配伍禁忌。在《臨床靜脈藥物配置手冊》[3]中有提到呋塞米注射液與鹽酸罌粟堿注射液存在配伍禁忌，但未明確說明原因，且該手冊非近期出版。但沈劍等[4]2016年對于呋塞米注射液與其他藥物的配伍禁忌的文獻(xiàn)分析中也提到呋塞米與鹽酸罌粟堿兩者續(xù)滴時(shí)在輸液管中會(huì)出現(xiàn)了乳白色顆粒。張瑩等[5]將加入5%葡萄糖注射液的鹽酸罌粟堿注射與加入0.9%氯化鈉注射液中的呋塞米注射液等量混合后，在續(xù)滴時(shí)出現(xiàn)了乳白色渾濁。而于晉建等[6]在2016年對于罌粟堿注射液的配伍禁忌的文獻(xiàn)分析中也提出了相同的觀點(diǎn)。元英紅[7]曾報(bào)道，罌粟堿注射液與0.9%氯化鈉注射液混合后，會(huì)引起罌粟堿的少量結(jié)晶沉淀，其原因可能是由于配置后溶液pH值的改變而導(dǎo)致罌粟堿析出，由于0.9%氯化鈉注射液的pH范圍較大且pH值較高，罌粟堿注射液與其配伍發(fā)生析出的可能性大，也指出葡萄糖注射液對于保持罌粟堿注射液的穩(wěn)定性較0.9%氯化鈉注射液更有利。根據(jù)文獻(xiàn)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，本院常用的利尿合劑配伍復(fù)雜，混合后的pH值發(fā)生了小范圍變化，且對于罌粟堿注射液來說，pH對于其溶解度的影響很大，混合配置容易析出沉淀物。但由于氨茶堿注射液與呋塞米注射液均為堿性液體，配置后的藥液pH值很高，即便組分中鹽酸罌粟堿注射液的比例很小，但仍會(huì)造成罌粟堿的析出。這很可能是利尿合劑在室溫條件下只能夠保持不到8 h澄明的原因之一。將合劑的組成成分兩兩進(jìn)行混合后發(fā)現(xiàn)，鹽酸罌粟堿注射液與其他兩組分均會(huì)產(chǎn)生渾濁，深究三個(gè)非溶媒組分的成分后發(fā)現(xiàn)，鹽酸罌粟堿注射液的輔料中存在大量鹽酸，而呋塞米注射液為加堿溶液[8]，這是使兩藥物呈現(xiàn)不同酸堿性的重要原因，而氨茶堿自身即為強(qiáng)堿性藥物，pH的改變?nèi)匀皇呛蠖咭瘥}酸罌粟堿注射液析出的重要原因。而溫度變化是加速藥物間相互作用而使其變性降效的催化因素，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)出了溫度對于混合后的藥物的穩(wěn)定性的較大影響。而光線因素對混合藥品的影響在本實(shí)驗(yàn)中并不明顯。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果也可得知，不同的配置順序?qū)τ诖死蚝蟿┑姆€(wěn)定性的影響較大，分析各種配置順序，可知在提前加入罌粟堿注射液的實(shí)驗(yàn)組，比最后加入罌粟堿注射液的實(shí)驗(yàn)組更快出現(xiàn)渾濁，甚至Ⅴ組與Ⅵ組中在加入罌粟堿注射液后，第二種藥品無論是加入氨茶堿注射液或是呋塞米注射液均立刻產(chǎn)生云霧狀渾濁。而先加入氨茶堿注射液的實(shí)驗(yàn)組比先加入呋塞米注射液的實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)渾濁的時(shí)間更長。根據(jù)各組分pH值的特點(diǎn)，罌粟堿注射液為較強(qiáng)酸性，分別加入較強(qiáng)堿性的另外兩種藥品后其pH會(huì)暫時(shí)改變，這或許是Ⅴ組與Ⅵ組實(shí)驗(yàn)組立刻出現(xiàn)渾濁的原因之一。而氨茶堿與呋塞米的pH值較為相近而氨茶堿pH值最高，猜想在氯化鈉注射液中首先加入氨茶堿注射液對于其起到了一定的稀釋作用，而減弱氨茶堿注射液的強(qiáng)堿性對其他組分的影響，使得藥品更加穩(wěn)定。

3.2 關(guān)于利尿合劑配置順序、配送條件與藥物使用的建議

我院臨床醫(yī)師在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)利尿合劑對改善利尿劑抵抗具有一定的療效。若患者的抗利尿抵抗較為嚴(yán)重時(shí)，仍有必要使用利尿合劑。根據(jù)上文的實(shí)驗(yàn)及結(jié)果，在特定的配置順序、配送條件與輸注時(shí)間限制下可以保證此組利尿合劑一定的穩(wěn)定性，仍可以調(diào)配成一組藥品使用。但為了提高穩(wěn)定性建議將罌粟堿注射液單獨(dú)與葡萄糖注射液混合，以不同的輸液管進(jìn)行同時(shí)輸注，或?qū)⒁蝗沼昧康睦蚝蟿┓殖?～3次，以便可以使用新鮮配置的藥品置換在室溫條件下已長時(shí)間使用的藥品，以提高臨床用藥的安全性。建議配置時(shí)必須遵從的配置順序?yàn)樵?.9%氯化鈉注射液的輸液軟袋中留取8 ml的0.9%氯化鈉注射液，后按順序加入氨茶堿注射液2 ml、呋塞米注射液20 ml，最后緩慢加入罌粟堿注射液1 ml；配置后及配送期間應(yīng)避免在室外高溫環(huán)境下停留，有條件時(shí)建議以冷藏方式進(jìn)行貯存和運(yùn)輸，以提高藥物配置后至使用前的穩(wěn)定性。而在病房使用時(shí)恢復(fù)室溫后，持續(xù)泵注時(shí)間盡量不超過配置后7 h，并嚴(yán)密觀察藥液的澄明度，出現(xiàn)渾濁應(yīng)立即停止使用。

3.3 對于使用復(fù)雜組分靜脈再配置藥物的建議

合劑的用法在臨床卻頗為常見，而合劑涉及復(fù)雜的組成成分，每一種組分不僅存在原料藥，亦有復(fù)雜的輔料、水解產(chǎn)物或雜質(zhì)等，這些都是影響靜脈再配置穩(wěn)定性的因素。合劑的用法繁多，藥品的生產(chǎn)商研究藥物配伍禁忌的范圍有限，難以囊括快速進(jìn)展的臨床醫(yī)療技術(shù)，及時(shí)提供新近醫(yī)療技術(shù)中靜脈藥物處方以權(quán)威的配伍禁忌警示。為能保證靜脈再配置藥物的用藥安全，除了應(yīng)當(dāng)盡量減少復(fù)雜組分靜脈再配置藥物的使用外，有必要選擇在廣泛使用前先驗(yàn)證其配伍穩(wěn)定性，為新的復(fù)雜組分靜脈藥物處方制訂應(yīng)用前標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)流程，尋找安全用藥規(guī)則，規(guī)范臨床靜脈用藥。

[1] 施平，唐松英，胡仁娟，等． 鹽酸罌粟堿與冬眠Ⅰ號注射液的配伍觀察及效果評價(jià)[J]． 南通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，32（6）：487-489．

[2] 國家藥典委員會(huì)． 中華人民共和國藥典（第四部）[S]． 2015．

[3] 李方，張健． 臨床靜脈輸注藥物使用手冊[M]． 北京：人民軍醫(yī)出版社，2009：252-254．

[4] 沈劍，茹燕飛． 呋塞米注射液與其他藥物配伍禁忌的文獻(xiàn)分析[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，36（6）：694-697．

[5] 張瑩，楊莎莎． 鹽酸罌粟堿注射液與呋塞咪注射液存在配伍禁忌[J]． 中國實(shí)用護(hù)理雜志，2013，29（29）：11．

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[8] 陳新謙，金有豫，湯光． 新編藥物學(xué)[M]． 北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：567-570．

Stability Analysis of A Combination of Diuretics

HUANG Yan Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen Fujian 361000, China

ObjectiveThe stability of diuretic mixture used in our hospital was discussed and the safe use of drugs was discussed.MethodsStandard configuration method for diuretic mixture, determined the pH value of mixed liquor and its components, simulated different distribution and usage conditions and different configuration sequences, recorded the temperature and observed its brightness.ResultsIn two different lighting conditions at room temperature, both the two groups of combination were turbid in 7.5 hours after admixture. The refrigerated combination was still clear after 24 hours, and turbid after 0.5 hours in outdoor high temperature. Put the aminophylline injection first into the sodium chloride injection, and left the papaverine hydrochloride injection, took the longest time to get turbid.ConclusionLight has less effect on the combinations, but temperature and the sequence of admixture do more effect distinctly. The pH of the combination is strict required by papaverine hydrochloride injection. It is recommended that attention to the sequence of admixture, cold chain logistics should be used, the infusion time must be shortened or papaverine hydrochloride injection should be used separately.

combination of diuretics; papaverine hydrochloride;furosemide; aminophylline; compatibility; drug safety

R975

A

1674-9316（2017）22-0081-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．22．040

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門 361000