王宜艷 陳 偉

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032）

從“毒”“瘀”“虛”談膿毒癥的中醫(yī)治療進(jìn)展*

王宜艷 陳 偉△

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032）

膿毒癥是ICU危重癥、多發(fā)癥，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療效果卻不甚理想，而中醫(yī)藥干預(yù)膿毒癥療效顯著。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為膿毒癥的病機(jī)雖虛實夾雜，但其病機(jī)關(guān)鍵不外乎虛、毒、瘀3方面。故筆者從這3個方面來談近幾年中醫(yī)藥在膿毒癥治療中發(fā)揮的重要作用，總結(jié)其研究重點及不足之處，期望發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療膿毒癥的新思路。

膿毒癥 毒 瘀 虛 治療進(jìn)展

膿毒癥為臨床急危重癥，是患者重要的死亡原因之一，一度被認(rèn)為是“醫(yī)學(xué)中最古老也是最難以捉摸的綜合征之一”［1］。中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）給出的關(guān)于膿毒癥診斷的新標(biāo)準(zhǔn)為：膿毒癥是指明確或可疑的感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征［2］；嚴(yán)重膿毒癥是指膿毒癥伴有其導(dǎo)致的器官功能障礙和/或組織灌注不足。2016年第3次國際共識又對膿毒癥定義進(jìn)行了修改，取消了嚴(yán)重膿毒癥概念，將膿毒癥定義為宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙［3］。盡管關(guān)于膿毒癥的病機(jī)、診斷及防治措施的各項研究不斷取得進(jìn)展，但其發(fā)病率及病死率仍居高不下。最近的一項流行病學(xué)研究顯示，全球每年大約會有3150萬膿毒癥患者及1940萬嚴(yán)重膿毒癥患者，并導(dǎo)致大約530萬患者死亡，現(xiàn)已超過心肌梗死成為 ICU 最重要的疾?。?-5］。

中醫(yī)在膿毒癥治療上有其獨特的優(yōu)勢之處，可減少住院時間、住院費用、穩(wěn)定生命體征及降低病死率，而且不良反應(yīng)較少［6］。近年來關(guān)于膿毒癥的研究層出不窮，如何發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的治療優(yōu)勢，也許會成為該病治療的切入點和突破點。膿毒癥，究其病因多為溫?zé)岫拘疤N結(jié)于內(nèi)，毒瘀互結(jié)于脈絡(luò)，加之正氣虧虛而致病，總的病理機(jī)轉(zhuǎn)可概括為毒、瘀、虛3方面，發(fā)病以正虛為本，以毒、瘀為標(biāo)。王今達(dá)教授也有相似的見解，提出了著名的“三證三法”，即把膿毒癥分為3大證：毒熱證、瘀血證、急性虛證，分別采取以清熱解毒、活血化瘀及扶正固本為主的治療原則［7］?，F(xiàn)就從毒、瘀、虛3方面對膿毒癥近年來的研究作綜述如下。

1 “毒”為膿毒癥發(fā)病之外在因素

中醫(yī)之“毒”，在尤在涇的《金匱要略心典》中就有比較形象的解釋“毒，邪氣蘊蓄不解之謂”之說，清·俞根初在《重訂通俗傷寒論》云“火盛者必有毒”；《辭源》中則將“毒”解釋為猛烈、強(qiáng)烈的“苦惡有害之物”，概而括之，毒為“邪之甚”。如風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火等六淫之邪過盛則可成為相應(yīng)之毒邪；而病理產(chǎn)物蘊積不解也可化為瘀毒、濕毒、痰毒等暴烈之邪。諸邪不解蘊結(jié)成毒往往會引起機(jī)體嚴(yán)重的陰陽氣血失調(diào)及臟腑功能紊亂，甚至發(fā)展成“陰陽離決，精氣乃絕”的危重急癥。

膿毒癥往往由多種感染源引起，如細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等，中醫(yī)可將之認(rèn)為外來之毒邪。膿毒癥為暴烈、驟急之疾，雖在中醫(yī)古籍中并未有明確的記載，但根據(jù)近年來諸多中醫(yī)學(xué)者的臨證經(jīng)驗并追本溯源，認(rèn)為膿毒癥的發(fā)病往往是由外來毒邪誘發(fā)啟動，以溫?zé)岫拘盀橹鳎瑴匦盎?，可?nèi)逼營分煎灼營陰，造成內(nèi)生之毒的大量堆積，內(nèi)外之毒共同侵襲機(jī)體，導(dǎo)致此病膠著難愈。其臨床表現(xiàn)也各異，熱毒積于腸腑或陽明經(jīng)易致腹?jié)M便秘；熱毒內(nèi)陷心營，心神被擾，故見煩躁不安，神昏譫語等。

毒邪是貫穿于膿毒癥全過程的主導(dǎo)因素，而解毒之法作為中醫(yī)八法中清法之一，是貫穿膿毒癥治療始終的重要治法。我們在臨證時經(jīng)常運用具有寒涼解毒作用的藥物為主組方，隨癥加減，目前常用的解毒法有宣肺解毒法、瀉火解毒法、通腑解毒法、涼肝解毒法、開竅解毒法、涼血解毒法、活血解毒法、生脈解毒法、回陽解毒法、扶正解毒法等［8］。近年來的研究發(fā)現(xiàn)目前干預(yù)膿毒癥的主要解毒類中藥分為以下幾類。一是經(jīng)典方劑：常用的有大承氣湯、清瘟敗毒飲、白虎加人參湯等，其中大承氣湯的應(yīng)用最多，屬于通腑解毒法范疇，功主清泄實熱、軟堅散結(jié)、通腑攻下，可改善胃腸道功能［9-10］，其機(jī)制主要為大承氣湯可能通過調(diào)控炎癥因子水平發(fā)揮抗炎作用，從而改善因炎癥所導(dǎo)致的胃腸動力障礙［11］；新近研究提示大承氣湯還可改善肺血管通透性，對膿毒癥中肺臟起保護(hù)作用［12］。而清瘟敗毒飲保護(hù)腎功能的作用，主要體現(xiàn)在減少膿毒癥患者Cys-C分泌，下調(diào) KIM-1 及 NGAL 表達(dá)［13］，或抑制過度炎癥反應(yīng)［14］，或降低患者血乳酸水平［15］。二是自擬方劑：炎調(diào)方、清熱解毒方、抗炎合劑、膿毒方等，研究證實炎調(diào)方（生大黃、芒硝、桃仁、赤芍、玄參、當(dāng)歸等）可減輕膿毒癥肺組織病理變化，降低肺組織中MPO及MDA水平［16］，或通過NF-κB信號通路減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生［17］，從而減輕肺損傷。另有自擬方抗炎合劑可改善膿毒癥患者應(yīng)激性高血糖［18］及抑制炎癥因子的釋放［19］。 三是主要分為中藥單味藥：大黃、吳茱萸等，研究最多的清熱類單味中藥為大黃，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就記載其可“蕩滌胃腸，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”，現(xiàn)代研究則發(fā)現(xiàn)其能保護(hù)腸道黏膜屏障，減少菌群移位，降低肺水腫，還可改善膿毒癥患者的免疫功能。此外還有研究證實大黃的單體成分大黃素可以通過激活JAK1/STAT3信號通路并調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax的表達(dá)來抑制炎癥反應(yīng)減輕膿毒癥引起的腸道損傷［20］。以上研究發(fā)現(xiàn)，清熱類中藥主要有抑制炎癥因子、調(diào)節(jié)免疫力、改善肺腎功能、減輕腸道損傷等作用。

2 “瘀”為膿毒癥發(fā)病過程之重要病理因素

中醫(yī)學(xué)之“瘀”，又稱為惡血、敗血、蓄血等。在《說文解字》說“瘀，積血也”。對形成瘀血的病因病機(jī)，在《諸病源候論》有明確記載“血之在身，隨氣而行，常無停積，若因墮落損傷，血行失度……皆成瘀血”。故凡離經(jīng)之血積存體內(nèi)，或血行不暢，阻滯于經(jīng)脈及臟腑內(nèi)的血液，均稱為瘀血。它既為疾病發(fā)展過程中的病理產(chǎn)物，又為繼發(fā)病因之一。

膿毒癥發(fā)病過程中多伴有凝血機(jī)制異常，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，中醫(yī)界常以“瘀血內(nèi)結(jié)”解釋其主要病機(jī)。膿毒癥患者所生之瘀血，常有幾個方面的原因：膿毒癥必伴正氣虛衰，氣虛無力推動血行而致瘀；膿毒癥為邪毒入侵所致，其性質(zhì)多為熱毒之邪，熱毒侵入營血，煎灼津液，血失濡潤而致瘀血內(nèi)結(jié)或熱毒迫血妄行，致血溢脈外而為瘀，故葉天士認(rèn)為，“凡大寒大熱病后，脈絡(luò)之中必有推蕩不盡之瘀血”。此外，膿毒癥為嚴(yán)重?zé)齻⒍喟l(fā)傷、外科手術(shù)后等臨床急危重癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，在經(jīng)歷重大創(chuàng)傷后絡(luò)脈受損常伴離經(jīng)之血而成瘀血。膿毒癥之瘀作用于機(jī)體可見血瘀、血熱及出血等證，其主要著于絡(luò)脈，可致多個臟腑受損，出現(xiàn)多臟器功能衰竭，病勢纏綿難愈。其臨床表現(xiàn)往往伴有口唇紫紺，肢體末梢發(fā)涼，皮膚散在瘀斑，舌紫暗，脈沉澀等，偶可見局部腫痛，乃至出血等癥狀。

正所謂“瘀血不去，新血不生”，如《血證論》云“凡系離經(jīng)之血與營養(yǎng)周身之血已睽絕而不合，此血在身不能加于好血，而反阻新血之化權(quán)，故凡血證，總以祛瘀為要”，故活血化瘀為膿毒癥治本之圖。臨床常用的代表藥物為血必凈注射液、丹紅注射液及丹參注射液等。大量研究發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液能有效抑制炎癥因子的釋放，調(diào)節(jié)機(jī)體促炎-抗炎反應(yīng)平衡，拮抗內(nèi)毒素，抑制纖溶亢進(jìn)，從而起到保護(hù)膿毒癥患者心肝腎等臟器功能的作用，改善患者預(yù)后［21-25］。丹紅注射液也有相似的功效而成為膿毒癥治療的常用選擇。此外，我們也不能忽視一些活血化瘀類經(jīng)方及自擬方的臨床療效。如宋軼群等的研究發(fā)現(xiàn)以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)方加減輔助治療嚴(yán)重膿毒癥，可以有效地改善患者的臨床癥狀，提高急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分及Marshall多臟器功能障礙評分［26］。孫鑫等研究發(fā)現(xiàn)自擬方劑化瘀方（丹參30 g，大黃15 g）能明顯改善膿毒癥大鼠心肌損傷狀況，并探討了其作用機(jī)制是通過抑制TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)實現(xiàn)的［27-28］。另外，針對化瘀類單味中藥的研究發(fā)現(xiàn)丹參提取物丹參酮ⅡA磺酸鈉可以通過減弱膿毒癥大鼠中活性氧（ROS）的產(chǎn)生來有效緩解小腸的微循環(huán)障礙，臨床上也有相應(yīng)的丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液用于膿毒癥的治療［29］?？梢姡钛鲋兴幙赏ㄟ^不同的作用途徑對膿毒癥炎癥反應(yīng)及預(yù)后的改善起重要作用。

3 “虛”為膿毒癥發(fā)病之本，應(yīng)以扶正為要

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，疾病的發(fā)生、發(fā)展和變化，雖然錯綜復(fù)雜，但究其根本，不外正、邪兩個方面，正所謂“邪之所湊，其氣必虛”，當(dāng)臟腑功能失常導(dǎo)致正虛時，衛(wèi)外不固或陰陽失衡，均可致外邪乘虛而入而致病。誠如王冰所注“虛邪，謂乘人之虛而為病者”，說明人體正氣虧虛在發(fā)病中起著決定作用。

膿毒癥早期以過度促炎反應(yīng)為主，在疾病的不同階段可伴有不同程度的免疫抑制情況，決定著膿毒癥患者的預(yù)后。中醫(yī)認(rèn)為，此即膿毒癥正邪交爭的過程。膿毒癥是由急劇損傷、嚴(yán)重感染誘發(fā)的危重之疾，一旦發(fā)生，溫?zé)嵝岸揪蜁杆偾旨澳骋唤?jīng)絡(luò)臟腑，在起病之初即可戕伐正氣，導(dǎo)致正氣耗傷，出現(xiàn)正虛，甚至臟竭，即嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克狀態(tài)。中醫(yī)古籍里也有相應(yīng)記載，正如《素問·陰陽應(yīng)象大論》所云“壯火之氣衰”“壯火食氣”；《素問·玉機(jī)真臟論》中曰“氣虛身中，卒至五臟絕閉，脈道不通，氣不往來，譬如墜溺，不可為期”。正氣虧虛為膿毒癥發(fā)病之本，伴隨膿毒癥發(fā)病的整個過程，無特異性的臨床表現(xiàn)，但若正氣虧虛之甚，導(dǎo)致臟竭，往往伴有乏力，納差，面色蒼白，心悸，胸悶氣促，汗出過多，少尿甚至無尿，嚴(yán)重者可能伴有神昏譫語等神志異常表現(xiàn)。

因此，我們在膿毒癥治療之初就應(yīng)扶助正氣，所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，而我們強(qiáng)調(diào)的“扶正固本”其積極意義在于強(qiáng)主逐寇，調(diào)動機(jī)體自身的抗病能力抵御邪毒，特別是截斷和扭轉(zhuǎn)嚴(yán)重膿毒癥的免疫抑制狀態(tài)，或者是在危急時刻，提升機(jī)體自身的抵御能力，防止邪毒的進(jìn)一步損害，改善預(yù)后。目前臨床上的扶正類中藥或益氣扶正，或養(yǎng)陰益氣，或回陽救逆或健脾益氣等，主要為參附注射液、參麥注射液以及生脈注射液、四逆湯、六君子湯等。大量研究發(fā)現(xiàn)扶正類中藥多具有恢復(fù)患者機(jī)體正常免疫功能、抑制炎癥因子釋放、減輕心肌細(xì)胞損傷及改善機(jī)體灌注狀態(tài)的作用。如參麥注射液可抑制膿毒癥大鼠TNF-α、IL-6的表達(dá)，提高IgG水平，從而改善患者免疫情況［30］。而黃芪則通過促進(jìn)Th2向Th1漂移的機(jī)制，來改善膿毒癥大鼠機(jī)體的免疫失衡狀態(tài)［31］。而且有研究證實，在膿毒癥初期就使用益氣扶正類中藥對穩(wěn)定患者病情有較好療效。如徐小云等發(fā)現(xiàn)對膿毒癥患者持續(xù)泵入?yún)Ⅺ溩⑸湟汉?，患者體溫、呼吸頻率、心率、血乳酸、ALT、BUN、Cr、CK-MB、白細(xì)胞計數(shù)、CRP、PCT、TNF-α等水平降低，可以達(dá)到穩(wěn)定膿毒癥患者的生命體征，調(diào)節(jié)膿毒癥免疫功能的作用，從而一定程度上防止多器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生［32］。此外，對參麥注射液的研究還發(fā)現(xiàn)了sCD163可做為臨床膿毒癥觀察的新的敏感指標(biāo)，對膿毒癥的診斷意義重大［33］。

4 結(jié) 語

膿毒癥作為ICU危重癥，其死亡率仍居高不下。大量研究證實，僅以西醫(yī)學(xué)的常規(guī)治療已不能滿足臨床治療的需要，急需結(jié)合中醫(yī)治療的優(yōu)勢，揚長避短，爭取使膿毒癥的治療得到優(yōu)化。綜上，膿毒癥，毒邪為致病之因，瘀為膿毒癥發(fā)病過程之病理機(jī)轉(zhuǎn)，正氣虧虛是膿毒癥發(fā)病之本。目前膿毒癥治療所用的中藥多以益氣扶正為本，兼以清熱、活血、化痰等，且為內(nèi)服、灌腸及注射液等多種劑型相結(jié)合，其研究方式多以臨床觀察或?qū)嶒炑芯繛橹?，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的生化指標(biāo)作為療效評判標(biāo)準(zhǔn)，缺少中醫(yī)特色療效評價體系，且實驗對象多以大鼠或小鼠為主，兼之目前的實驗技術(shù)無法復(fù)制中醫(yī)辨證論治的動物模型，以致無法更好地反映中醫(yī)藥治療膿毒癥的機(jī)理。此外，大量文獻(xiàn)表明，目前尚無膿毒癥中醫(yī)用藥規(guī)律的研究，究其原因可能是由于膿毒癥在中醫(yī)古籍中未見明確記載，現(xiàn)代臨床所用方劑也多為自擬方，有其保密性，或為注射劑，無法對其配伍、藥對進(jìn)行規(guī)律性評價，導(dǎo)致難以為治療膿毒癥的中藥新藥的研發(fā)提供新的思路。而且目前針對膿毒癥中藥方面的研究缺乏多中心、大樣本的臨床研究，無法得到中藥治療膿毒癥的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。因此，繼續(xù)深入探討中醫(yī)藥治療膿毒癥的新方法、新途徑仍然很有必要，我們可以加強(qiáng)中藥蛋白組學(xué)、基因組學(xué)及表觀遺傳學(xué)等方面的研究及中藥治療規(guī)律方面的研究，如基礎(chǔ)實驗應(yīng)注意篩選出有效中藥方劑中的效應(yīng)成分，增強(qiáng)其可控性，用現(xiàn)代實驗手段來探索其作用的靶點。目前已有類似嘗試，如陳桂榮等就探究了黃連解毒湯中的抗膿毒癥組分，證實其多種組分對脂質(zhì)A有較高親和力，可通過結(jié)合脂質(zhì)A中和LPS，減少LPS誘導(dǎo)的IL-6和TNF-α的釋放，保護(hù)機(jī)體重要器官［34］。但此類研究仍較少，仍是我們繼續(xù)研究的方向。

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1004-745X（2017）09-1609-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.09.032

2017-04-27）

上海市教育委員會高峰高原學(xué)科“高水平創(chuàng)新團(tuán)隊”建設(shè)項目（1507）

△通信作者（電子郵箱：cwdoctor@163.com）