臧永軍 龍朦朦 劉 東,* 韓邦興,

（1 皖西學(xué)院生物與制藥工程學(xué)院，安徽 六安 237012；2 皖西學(xué)院中藥研究與開發(fā)工程技術(shù)研究中心，安徽 六安 237012）

近年來，糖尿病發(fā)病率逐年增高，已成為繼心腦血管疾病和腫瘤之后第三大慢性非傳染性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年全球有3.87億糖尿病患者，我國(guó)是糖尿病患者最多的三個(gè)國(guó)家之一，其中2型糖尿病患者占90%以上[1-2]。吡格列酮作為噻唑烷二酮類（TZDs）的胰島素增敏劑，能夠有效的治療2型糖尿病。吡格列酮是由美國(guó)Upjohn公司和日本Takeda公司共同研究開發(fā)，1999年在美國(guó)上市，2001年中國(guó)首次批準(zhǔn)進(jìn)口，商品名包括瑞彤、艾可拓、卡司平、艾汀等。

1 作用機(jī)制

2型糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)胰島素的分泌和作用功能受損，導(dǎo)致胰島素抵抗的現(xiàn)象，胰島素分泌功能的缺陷導(dǎo)致的胰島素分泌減少以及體內(nèi)肝糖產(chǎn)生過剩。吡格列酮作為一種強(qiáng)效噻唑烷二酮類（TZDs）胰島素增敏劑，一方面通過提高機(jī)體內(nèi)外周組織對(duì)葡萄糖的吸收利用，另一方面減少肝糖原在體內(nèi)過量積蓄，減少胰島素抵抗，降低血糖。具體機(jī)制如下：

1.1 吡格列酮與過氧化物酶體增殖受體γ即PPAR-γ結(jié)合：TZDs是氧化物酶體增長(zhǎng)因子活化受體激動(dòng)劑，能高效激動(dòng)活化過氧化物酶體增殖因子活化受體PPAR-γ。研究表明，當(dāng)β細(xì)胞有配體TZDs存在時(shí)，其與PPAR-γ結(jié)合，使PPAR-γ立體空間結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，與維甲酸X形成的異二聚體解離，解離后PPAR-γ激活[3]。經(jīng)吡格列酮活化的PPAR-γ可誘導(dǎo)糖、脂代謝時(shí)的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，并且參與調(diào)控機(jī)體內(nèi)葡萄糖平衡和脂肪細(xì)胞代謝[2]。

1.2 PPAR-γ被激活后對(duì)胰島素敏感性以及信號(hào)系統(tǒng)作用的影響：PPAR-γ在體內(nèi)被激活后與高度親和性的吡格列酮結(jié)合，不僅減輕了組織高血糖對(duì)受體酪氨酸的抑制作用，促進(jìn)IRS-1的磷酸化，而且增強(qiáng)了分解代謝基因激活蛋白（CAP）的表達(dá)，使胰島素受體在人體內(nèi)正常表達(dá)且較好的維持了胰島素間的負(fù)反饋平衡[3]。

1.3 吡格列酮對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的影響：研究表示，TZDs類藥物的降血糖功能是由于肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的利用增加以及肝糖輸出降低所引起，但葡萄糖在肌肉和肝臟中的代謝并不受TZDs類藥物直接影響，TZDs直接影響的是脂源性細(xì)胞因子如下調(diào)瘦素、下調(diào)TNF-α、游離脂肪酸FFA、PAI-1等的表達(dá)來降低胰島素抵抗，增加GLUT-4活性，從而達(dá)到增加葡萄糖的攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)[4]。

2 藥理作用

2.1 對(duì)糖代謝的影響：吡格列酮是通過改善胰島素抵抗來達(dá)到降糖效果，屬于劑量依賴性。通過啟動(dòng)其下游基因信號(hào)分子c-Cbl和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子（GLUT4）相關(guān)蛋白（CAP）基因表達(dá)，激活CAP信號(hào)途徑，增加GLUT4向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位，提高機(jī)體脂肪、肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的攝取利用，防止體內(nèi)肝糖原生產(chǎn)過剩，達(dá)到降低血糖作用，也一定程度上改善了胰島素抵抗。有研究發(fā)現(xiàn)，初發(fā)2型糖尿病患者在服用鹽酸吡格列酮后，可有效降低其空腹血糖以及餐后2h血糖的顯效率和有效率[5]。

2.2 對(duì)脂代謝的影響：TZDs類藥物直接影響的是脂源性細(xì)胞因子如下調(diào)瘦素、下調(diào)TNF-α、游離脂肪酸FFA、PAI-1等的表達(dá)，調(diào)控脂肪細(xì)胞分化，增加高密度脂蛋白（HDL），改善胰島素抵抗。進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在保持2型糖尿病患者服用磺脲類口服降糖藥的劑量不變或者保持飲食控制的基礎(chǔ)上，讓患者加服吡格列酮，經(jīng)過一段時(shí)間后，患者體內(nèi)三酰甘油和LDL-c水平明顯下降[6]。

2.3 抗高血壓作用：研究發(fā)現(xiàn)，引發(fā)高血壓主要因素之一為高胰島素血癥。高胰島素血癥患者同時(shí)伴有不同程度的胰島素抵抗，機(jī)體為了彌補(bǔ)胰島素的缺乏，常常會(huì)代償性分泌更多的胰島素，產(chǎn)生胰島素抵抗；此時(shí)，吡格列酮通過提高脂肪、肌肉等外周組織對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)其對(duì)葡萄糖的攝取和利用，降低血漿胰島素水平，改善胰島素抵抗，很好的達(dá)到降糖和抗高血壓目的[7]。

2.4 抗腫瘤作用：隨著研究不斷深入發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ受體可以被吡格列酮激活從而發(fā)揮出潛在的抗腫瘤作用。PPAR-γ通過依賴和非依賴途徑參與以下過程，即通過阻斷細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞G0/G1期的停滯，抑制肝癌細(xì)胞（HepG2細(xì)胞）增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。但是，也有相反的報(bào)道。就目前已有的研究來看，吡格列酮作為PPAR-γ的配基，具有高親和力，但對(duì)人肝癌細(xì)胞的作用臨床上還存在爭(zhēng)議[8]，經(jīng)何途徑發(fā)揮作用也未見報(bào)道。

3 吡格列酮與其他藥物聯(lián)用作用效果

如今臨床降糖藥物可分為磺脲類、雙胍類、胰島素增敏劑類及促胰島素分泌劑類，這些藥物作用機(jī)制各不相同，但臨床發(fā)現(xiàn)，不同類型的降糖藥物聯(lián)合使用，可以顯著提高臨床治療效果和改善預(yù)后[9]。

3.1 與瑞格列奈聯(lián)合應(yīng)用：瑞格列奈具有短效的促胰島素分泌作用，能模擬人體內(nèi)生理性胰島素分泌，患者血糖升高時(shí)發(fā)揮促胰島素分泌作用，從而達(dá)到降糖目的。臨床上采用吡格列酮與瑞格列奈聯(lián)合應(yīng)用，共同改善機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)胰島素分泌，提高藥物臨床藥效[10]。

3.2 與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用：臨床研究表明，二甲雙胍能恢復(fù)患者細(xì)胞膜中葡萄糖的運(yùn)轉(zhuǎn)，從而提高2型糖尿病患者機(jī)體外周組織對(duì)于葡萄糖的攝取和利用水平，減少肝糖原在體內(nèi)過量蓄積，改善胰島素受體功能。此外，二甲雙胍還能有效的減少患者體內(nèi)脂肪的分解，增加患者體內(nèi)外周組織對(duì)葡萄糖的吸收作用，降低腸道對(duì)糖分的攝入水平，從而能夠有效的控制患者的血糖水平。又因在升高HDL-C和降低血糖、降TG和FFA作用上二甲雙胍與吡格列酮作用相似，因此兩藥聯(lián)用在臨床上能起到很好的降血糖、調(diào)血脂、降低胰島素抵抗和改善胰島β細(xì)胞功能的作用[11]。

3.3 與金芪降糖片聯(lián)合應(yīng)用：金芪降糖片由黃芪、黃連、金銀花組成，功善清熱益氣，結(jié)合中西醫(yī)學(xué)理論，黃芪具有益氣、抗炎鎮(zhèn)痛、強(qiáng)心利尿降壓、促進(jìn)機(jī)體代謝、抗氧化、提高機(jī)體免疫力、改善胰島素抵抗等作用，黃連能降低高胰島素血癥，增強(qiáng)胰島素敏感性。有研究表明，金芪降糖片可提高2型糖尿病患者對(duì)葡萄糖的利用率，吡格列酮聯(lián)合金芪降糖片能降低血壓，且聯(lián)合后較單用吡格列酮下降更明顯，不良反應(yīng)小[12]。

4 小 結(jié)

綜上所述，吡格列酮作為一種強(qiáng)效的噻唑烷二酮類（TZDs）胰島素增敏劑，能夠有效控制2型糖尿病患者的高血糖狀態(tài)，不會(huì)增加對(duì)β細(xì)胞的功能損害，具有較好的耐受性和安全性。此外，吡格列酮與其他類型的降糖藥物聯(lián)合使用，可以顯著提高臨床治療效果和改善預(yù)后。因此吡格列酮可作為治療2型糖尿病的一線藥物，同時(shí)在治療炎癥性疾病、腫瘤等方面具有一定價(jià)值，尚有待進(jìn)一步研究。

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