許洪衛(wèi) 王 林

(大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院 大連大學(xué)消化病研究所，大連 116021)

·專題論壇·

胃腸腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像學(xué)評估與精準(zhǔn)腫瘤淋巴清掃*

許洪衛(wèi) 王 林**

(大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院 大連大學(xué)消化病研究所，大連 116021)

胃腸腫瘤是人類常見病，胃癌(gastric cancer, GC)和結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)分別占全世界癌癥發(fā)病率的第4位和第3位；在中國，GC和 CRC占男性癌癥發(fā)病率的第2位和第5位，占女性發(fā)病率的第3位和第4位[1]。胃腸腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移在腫瘤發(fā)生的早期就已出現(xiàn)，此類患者術(shù)后生存質(zhì)量和時間的長短取決于腫瘤是否發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[2]，直接死亡原因有：腹腔種植、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和術(shù)后局部復(fù)發(fā)。術(shù)后復(fù)發(fā)的最常見原因是腹膜轉(zhuǎn)移和淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。

胃腸腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要經(jīng)過腫瘤細(xì)胞的分離、侵入淋巴管、淋巴管中遷移、滯留于淋巴結(jié)和淋巴結(jié)內(nèi)增殖等步驟，是影響胃腸腫瘤患者預(yù)后的主要因素，即使早期GC也有10%～15%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前的研究多局限在淋巴流向?qū)W和臨床病理學(xué)范疇，仍然無法控制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，根治性手術(shù)是有效的治療手段[3],但外科醫(yī)生面臨的難點是如何在術(shù)前或術(shù)中準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)有否轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移的個數(shù)或區(qū)域[4]。目前，臨床上評估淋巴結(jié)良惡性的主要手段是CT、EUS或MRI，它們往往只能檢測淋巴結(jié)的大小，而胃腸腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與大小之間并不存在明確的相關(guān)性，故其敏感性和特異性均較低，尤其是它們不能準(zhǔn)確地診斷微小淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移[5,6]。Ma等[7]認(rèn)為CEA水平結(jié)合CT檢查優(yōu)于單純CT評價。近年來開展的新型影像學(xué)檢查和放射免疫技術(shù)有望彌補這方面的不足。

1 磁共振全身彌散加權(quán)成像(whole-body diffusion-weighted imaging, WB-DWI)與PET-CT

3.0 T WB-DWI和PET-CT是近年來應(yīng)用于評價全身惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的新型影像學(xué)技術(shù)。WB-DWI是利用水分子自由運動特點來反映病人病理生理狀態(tài)，其彌散加權(quán)成像信號隨水分子的隨機運動而減弱，且減弱的程度與水分子的運動速度有關(guān)。惡性腫瘤細(xì)胞增殖旺盛，排列緊密，核漿比高，細(xì)胞外間隙減少，水分子擴(kuò)散受限，其在彌散加權(quán)成像上呈明顯的高信號[8,9]。PET-CT主要是利用腫瘤細(xì)胞表面的葡萄糖載體對18F-FDG的濃聚性，使腫瘤細(xì)胞代謝升高、濃聚顯像[10]。雖然兩者的物理學(xué)成像原理不同，但它們均能對人體進(jìn)行一次性、大范圍的全身檢查，對腫瘤是否轉(zhuǎn)移和手術(shù)前有無切除的可能性進(jìn)行評價，尤其是它們都能確定胃腸腫瘤病人有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其轉(zhuǎn)移的位置和數(shù)目[11，12]。

莊曉曌等[13]采用3.0 T WB-DWI對35例直腸癌151枚淋巴結(jié)(轉(zhuǎn)移65枚，非轉(zhuǎn)移86枚)對比分析結(jié)果顯示，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)值分別為[(0.86±0.14)×10-3]、[(0.94±0.16)×10-3]mm2/s，長徑分別為(9.78±3.13)、(7.90±1.77) mm,短徑分別為(7.65±2.00)、(6.45±1.19) mm，兩者比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)；ADC值、淋巴結(jié)長徑、短徑判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的ROC曲線下面積分別為0.648、0.706、0.692,取最佳分界值[分別為(1.05×10-3) mm2/s、7.95 mm、5.90 mm]，三者的敏感性和特異性分別為93.8%和30.2%、75.4%和61.6%、90.8%和38.4，提示ADC值的定量測量能夠反映病灶的彌散受限程度，直腸癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷需要ADC值與淋巴結(jié)徑線測量的綜合評價。Mizukami等[8]報道129例直腸癌手術(shù), MRI聯(lián)合WB-DWI診斷直腸癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感性為97%，特異性為81%，陽性預(yù)測值為52%，陰性預(yù)測值為99%，準(zhǔn)確率為84%，均高于CT。魏來等[14]對19例術(shù)后隨訪的胃腸道惡性腫瘤行WB-MRI(DWI+T2WI)檢測分析，所有患者均獲得圖像質(zhì)量良好的全身磁共振圖像，惡性轉(zhuǎn)移6例，陽性率32%。Gong等[15]對28例懷疑復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的胃腸腫瘤同時行PET-CT和WB-DWI檢查，兩者的準(zhǔn)確率、敏感度及特異性分別是98.9%與95.9%、 95.2%與81.7%和99.8%與99.1%，均無明顯差別。

以上資料說明WB-DWI 可清晰顯示胃腸道惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移灶，對胃腸道惡性腫瘤的術(shù)前分期和術(shù)后隨訪具有重要參考價值。

Sharma 等[16]報道59例增強CT顯示無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的上消化道腫瘤中，PET-CT 發(fā)現(xiàn)8例(13.6%)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。PET-CT在胃腸腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的應(yīng)用較3.0 T WB-DWI廣泛，但檢查費用相對昂貴，檢查時間較長，有電離輻射，設(shè)備資源稀少[17～19]；3.0 T WB-DWI屬于一種無創(chuàng)性功能成像，無須提前準(zhǔn)備，檢查費用較低，無電離輻射，無須注射對比劑，安全性高，檢查時間較短，適合胃腸腫瘤治療后長期隨訪患者，有望成為一種經(jīng)濟(jì)綠色的檢查方法在臨床推廣[12，15]。

2 轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)放射免疫示蹤

放射免疫在腫瘤診療的應(yīng)用主要包括放射免疫診斷和放射免疫治療。通過放射性檢測，可以輔助腫瘤分期，指導(dǎo)治療并監(jiān)測預(yù)后。尤其可用于指導(dǎo)胃腸腫瘤根治術(shù)，即放射免疫導(dǎo)向手術(shù)(radioimmuno-guided surgery, RIGS)，利用放射性標(biāo)記的抗腫瘤單抗與腫瘤抗原特異性結(jié)合在腫瘤灶產(chǎn)生放射性聚集的原理，術(shù)中手持式γ探測器探查放射性分布，以識別腫瘤組織，快速準(zhǔn)確地判斷腫瘤浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍，利于施行精準(zhǔn)的胃腸腫瘤根治性手術(shù)[19]。Kim 等[20]采用放射性標(biāo)記的抗CEA 單抗T84.66在裸鼠GC模型中對癌灶(32只裸鼠51個皮下種植癌灶)定位的準(zhǔn)確性高達(dá)82%～95%。

王川等[22]報道經(jīng)胃鏡將125I 標(biāo)記的MAb3H11注射于25例GC的癌周黏膜下，4～11 d后行RIGS，判別區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率、敏感度和特異性分別是91.3%、83.6%和 95.0%，提示GC行RIGS有一定的臨床應(yīng)用前景。

利用免疫靶向、免疫殺傷及核素細(xì)胞毒作用，抑制、損傷甚至殺死胃腸腫瘤細(xì)胞能夠起到放射免疫聯(lián)合治療的作用。人表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2， HER2)在GC中過表達(dá)， 曲妥珠單抗是免疫靶向治療中常用的抗HER2單抗，聯(lián)合化療加曲妥珠單抗正被考慮作為HER2陽性GC的輔助治療，但HER2僅在約20%的GC中表達(dá)，且在其他類型腫瘤中亦存在過表達(dá)， 影響放射免疫診治的特異性[23]。用131I標(biāo)記一種抗GC單抗(3H11)，131I-3H11可有效顯示胃壁腫瘤浸潤范圍和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，可用于指導(dǎo)根治手術(shù)[20],由于131I的半衰期短、γ射線能量較高并伴有β射線發(fā)射，保存和防護(hù)均較為困難，限制了131I-單抗3H11RIGS 的臨床推廣應(yīng)用。

臨床上開展RIGS這項技術(shù)存在兩方面問題。一是如何尋找腫瘤高度特異性、高靈敏度的抗原？理想的抗原應(yīng)能在所有靶細(xì)胞表面充分表達(dá)，而在正常組織中缺失，結(jié)合抗體后內(nèi)化入胞并滯留盡可能長的時間[24]。目前，用于CRC的RIGS有腫瘤相關(guān)糖蛋白TAG-72和CEA；GC的標(biāo)的尚在尋找研究中[25，26]，但基因工程納米抗體顯示出很好的應(yīng)用前景[27～29]。二是如何篩選出合適半衰期的核素進(jìn)行特異性抗體標(biāo)記和腫瘤示蹤，尤其是如何同時實現(xiàn)靶向的術(shù)前放射性顯像和術(shù)中實時放射性示蹤。目前，核素標(biāo)記單抗用于GC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的示蹤多局限于術(shù)中借助γ探測器進(jìn)行RIGS，或放射性顯像進(jìn)行術(shù)前GC分期，鮮見將二者聯(lián)合應(yīng)用的報道[20]。隨著單抗、基因工程抗體及核素分子功能顯像等技術(shù)的不斷發(fā)展，胃腸腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)放射免疫示蹤技術(shù)若能同時實現(xiàn)腫瘤靶向、術(shù)前顯像和術(shù)中實時示蹤的功能，則有利于臨床外科醫(yī)生進(jìn)行精準(zhǔn)腫瘤分期、精準(zhǔn)外科根治及精準(zhǔn)預(yù)后。

綜上,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響胃腸腫瘤患者預(yù)后的重要因素，若能酌情選擇放射免疫示蹤、3.0 T WB-DWI或PET-CT等新型影像學(xué)技術(shù)對胃腸腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移狀況進(jìn)行客觀評估，盡可能地甄別出無明顯腫大淋巴結(jié)內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶，對臨床外科醫(yī)生施行合理的淋巴結(jié)清掃術(shù)具有重要的指導(dǎo)意義。但目前的研究僅僅停留在初級階段，各種影像學(xué)的術(shù)前評估與術(shù)中淋巴結(jié)清掃相比，是否提高清掃率？提高淋巴結(jié)中微轉(zhuǎn)移的檢出率？從而降低胃腸腫瘤的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率，提高患者生存率？要回答臨床醫(yī)生所關(guān)心的上述問題，有待于各種深入的臨床研究，尤其是大樣本前瞻性臨床研究的開展。

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A

1009-6604(2017)12-1057-03

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.12.001

國家自然科學(xué)基金(30171039)；大連市醫(yī)學(xué)科學(xué)研究計劃項目(1711122)

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2017-07-04)

2017-08-31)

李賀瓊)