劉先明 黃勇全 王長(zhǎng)庚 楊德猛 袁丹

江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院骨科,江西 萍鄉(xiāng) 337000

在體內(nèi),脂肪組織可分為白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)和褐色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)。WAT的主要功能是將體內(nèi)過(guò)剩的能量以中性脂肪的形式儲(chǔ)存起來(lái)，以供機(jī)體在需要的時(shí)候使用，是體內(nèi)脂肪的主要儲(chǔ)存形式。而B(niǎo)AT主要功能是產(chǎn)熱[1]。褐色脂肪細(xì)胞是富含線粒體的產(chǎn)熱細(xì)胞,特異表達(dá)一種跨膜蛋白-解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)。UCP1位于細(xì)胞的線粒體內(nèi)膜，活化UCP1能使跨線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子電化學(xué)梯度消失,對(duì)氧化磷酸化進(jìn)行解偶聯(lián)，導(dǎo)致熱量產(chǎn)生。因此，褐色脂肪細(xì)胞經(jīng)過(guò)調(diào)控后以化學(xué)轉(zhuǎn)化的方式將儲(chǔ)存的甘油三酯轉(zhuǎn)化為熱能。

體內(nèi)BAT的主要主要分布位置是在頸部區(qū)域，鎖骨上是最突出的一個(gè)，還有沿著脊柱和腎臟周圍區(qū)域[2]。由于成人中發(fā)現(xiàn)有代謝活性的BAT，BAT組織已被視為一個(gè)非常有趣的抗肥胖藥物的目標(biāo)，增加有活性BAT的量將有益于治療肥胖及相關(guān)疾病如2型糖尿病。若干研究顯示，BAT有利于人類健康的代謝表型，BAT的存在與低體重指數(shù)，低總脂肪組織含量和較低的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)[3-5]。

除了與健康代謝類型相關(guān)聯(lián)，越來(lái)越多的證據(jù)顯示BAT和骨合成代謝之間存在關(guān)聯(lián)。最近的研究表明BAT體積和兩個(gè)骨截面積之間和骨密度正相關(guān)[6-9]。因此，激活或擴(kuò)增BAT用于治療代謝性疾病的結(jié)果也被證明可能有利于骨架結(jié)構(gòu)。在這篇綜述中，筆者將總結(jié)并討論有關(guān)BAT的研究以及BAT組織如何影響骨骼結(jié)構(gòu)的最新進(jìn)展。

1 BAT和產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞分化

典型的BAT組織，所謂BAT“倉(cāng)庫(kù)”，位于小型哺乳動(dòng)物包括人類嬰兒的肩胛骨之間[10]，其作用為在寒冷的環(huán)境中通過(guò)非顫抖生熱的手段來(lái)保護(hù)機(jī)體。組織主要是由經(jīng)典褐色脂肪細(xì)胞構(gòu)成，被密集的神經(jīng)支配并擁有豐富的血液供應(yīng)。機(jī)體響應(yīng)于冷刺激，從下丘腦傳出交感神經(jīng)信號(hào)引起褐色脂肪組織的產(chǎn)熱。從神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素能激活褐色脂肪細(xì)胞上的β腎上腺素受體，從而促使存儲(chǔ)的甘油三酯分解成甘油和游離脂肪酸[11]。除了作為產(chǎn)熱的主要物質(zhì)，釋放的游離脂肪酸也可作為UCP1的直接激活劑[12]。由于寒冷而被激活后，BAT的灌注也顯著提高[13-14]，組織需氧增加以用于產(chǎn)熱作用，并將產(chǎn)生的熱傳播到身體的其他部分。

脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞都來(lái)源于中胚層。在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，褐色脂肪細(xì)胞和儲(chǔ)能的白色脂肪細(xì)胞被認(rèn)為來(lái)源于同一個(gè)祖細(xì)胞[15]。但是，Seale等用譜系追蹤的方法改變了這種觀點(diǎn)[16]，該方法證明培養(yǎng)經(jīng)典的褐色脂肪細(xì)胞而不是白色脂肪細(xì)胞，在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)表達(dá)了肌源性標(biāo)記基因Myf5。作者還表明，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的PR域鋅指蛋白16(PRDM16)是控制褐色脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞之間轉(zhuǎn)化的雙向命運(yùn)開(kāi)關(guān)。在骨骼肌成肌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)PRDM16蛋白可以誘導(dǎo)褐色脂肪形成，而在褐色前脂肪細(xì)胞中下調(diào)PRDM16蛋白的表達(dá)則產(chǎn)生骨骼肌細(xì)胞的表型。重要的是，在經(jīng)過(guò)β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑CL316243處理后的白色脂肪組織(WAT)中，研究人員發(fā)現(xiàn)了表達(dá)UCP1蛋白的米色脂肪細(xì)胞(也被稱為可誘導(dǎo)的褐色脂肪細(xì)胞或淺褐色脂肪細(xì)胞)，這種情況與持續(xù)暴露于寒冷相似，類似于從未表達(dá)Myf5的白色脂肪細(xì)胞。盡管它們非常相似，經(jīng)典褐色和米色脂肪細(xì)胞似乎來(lái)源于不同的祖細(xì)胞。因此，這兩個(gè)細(xì)胞類型可能代表兩種不同的潛在治療目標(biāo)，以用于擴(kuò)大脂肪組織產(chǎn)熱能力來(lái)治療肥胖。

米色脂肪細(xì)胞的來(lái)源目前還不清楚。其中一個(gè)有爭(zhēng)議的說(shuō)法是，這些細(xì)胞來(lái)源于成熟白色脂肪細(xì)胞，這些白色脂肪細(xì)胞在應(yīng)對(duì)寒冷或β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑后轉(zhuǎn)分化成米色脂肪細(xì)胞[17]。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，大部分的米色脂肪細(xì)胞由前體細(xì)胞產(chǎn)生，而不是從成熟脂肪轉(zhuǎn)分化后生成[18]。最近的研究表明，米色和白色脂肪細(xì)胞從不同的祖細(xì)胞的發(fā)展而來(lái)[19]。通過(guò)使用小鼠的皮下腹股溝WAT中血管基質(zhì)衍生的細(xì)胞系，他們確定了兩種獨(dú)特的祖細(xì)胞分別有分化為米色和白色脂肪細(xì)胞潛力。米色前體細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞后，它們與白色的和經(jīng)典褐色脂肪細(xì)胞基因的表達(dá)都不同。在產(chǎn)熱相關(guān)基因如UCP1上的表達(dá)上，米色和白色脂肪細(xì)胞的細(xì)胞之間沒(méi)有顯著不同，都比在褐色脂肪細(xì)胞中的表達(dá)低。

然而，在受到β受體激動(dòng)劑或毛喉素(腺苷酸環(huán)化酶活化信號(hào))刺激后，米色脂肪細(xì)胞而不是白色脂肪細(xì)胞，能誘導(dǎo)產(chǎn)熱基因的產(chǎn)生，其UCP1的表達(dá)水平與經(jīng)典的褐色脂肪細(xì)胞相似。因此，在皮下WAT，米色和白色脂肪細(xì)胞可能從不同的祖細(xì)胞產(chǎn)生。Lee等[20]最近研究表明，使用譜系追蹤的方法，在β腎上腺素能的信號(hào)刺激下，腹部WAT中來(lái)源于雙潛能前體細(xì)胞的米色脂肪細(xì)胞能產(chǎn)生PDGF-α，CD34和Sca-1。因此，雙潛能前體細(xì)胞應(yīng)對(duì)寒冷刺激時(shí)似乎能誘導(dǎo)分化成產(chǎn)熱的米色脂肪細(xì)胞，而在能量充足的情況下分化成儲(chǔ)能的白色脂肪細(xì)胞。

骨髓脂肪組織(MAT)是第3種類型的脂肪組織，也被稱為黃色脂肪組織，由于其缺乏作為脂肪細(xì)胞的詳細(xì)特征，因而其功能在很大程度上仍然是未知的。科學(xué)家在20世紀(jì)90年代中期提出，在MAT中可能存在褐色脂肪細(xì)胞，骨髓含有脂肪細(xì)胞的前體細(xì)胞，這種前體細(xì)胞具有分化成表達(dá)UCP1脂肪細(xì)胞的能力[21]。有研究表明MAT表達(dá)幾個(gè)BAT選擇性基因，包括PRDM16、DIO2和Pgc1α，與肩胛間BAT的表達(dá)量相似。然而，其產(chǎn)熱的效應(yīng)基因UCP1表達(dá)水平非常低，可能是由于存在未受冷刺激的米色脂肪細(xì)胞。有趣的是，BAT選擇性基因在老年以及糖尿病小鼠的骨頭的表達(dá)下降，與這兩種狀態(tài)受損的骨重塑相關(guān)聯(lián)。而MAT里的脂肪細(xì)胞成分還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定。

2 BAT和骨的關(guān)系

一些研究表明，BAT和骨代謝之間可能存在著聯(lián)系。例如，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)蛋白(pRb)是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和腫瘤抑制因子，已被證明是指揮間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞或脂肪細(xì)胞譜系分化的重要開(kāi)關(guān)。Calo等人表明Rb蛋白使間充質(zhì)前體細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，抑制其分化成脂肪細(xì)胞，而在這些前體細(xì)胞中下調(diào)pRb，則相應(yīng)增加了鈣化骨周圍BAT的存在[22]。另外，褐色脂肪細(xì)胞也與一種病理狀態(tài)下的異位骨化過(guò)程相關(guān)聯(lián)，即在非骨骼組織中出現(xiàn)了骨形成，而這常常是創(chuàng)傷的結(jié)果。Olmsted-Davis等人認(rèn)為在軟組織異常表達(dá)BMPs蛋白將導(dǎo)致褐色脂肪細(xì)胞的聚集，造成局部缺氧環(huán)境，這種環(huán)境促進(jìn)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞和形成異位骨[23]。而在MAT中存在的產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞是否有類似的正常骨形成作用目前仍然未知。

如在引言中所述，越來(lái)越多的證據(jù)表明人體中的BAT影響著骨骼結(jié)構(gòu)。Bredella等研究表明，通過(guò)18F-FDG-PET / CT檢測(cè)到因寒冷而活化BAT(沿著頸部，并在鎖骨上和椎旁區(qū)域)的年輕女性，有一個(gè)較高的總骨礦物密度(BMD)，而且BAT的量和骨密度之間成正相關(guān)關(guān)系[7]。Lee等發(fā)現(xiàn)在一組健康婦女而不是在男性中，BAT量和BMD之間存在類似的正相關(guān)關(guān)系，提示BAT和骨之間可能存在特定性別的關(guān)聯(lián)[8]。然而，通過(guò)Ponrartana等的橫截面研究顯示，BAT數(shù)量和股骨皮質(zhì)骨面積和截面面積(CSA)之間由于年齡差異而具有顯著的相關(guān)性，而不取決于性別，由性別產(chǎn)生的特定的關(guān)聯(lián)是不存在的[9]。值得注意的是，該研究人員沒(méi)有排除這樣的可能性，即BAT與骨之間的關(guān)聯(lián)至少部分是由骨骼肌介導(dǎo)的，因?yàn)樵撃Ｐ偷念A(yù)測(cè)能力以提高骨骼肌肉作為獨(dú)立變量，而明顯減少BAT的貢獻(xiàn)。Bredella等研究報(bào)告也顯示BAT量與總股骨皮質(zhì)骨面積和截面面積成正相關(guān)關(guān)系[6]。此外，這項(xiàng)研究結(jié)果提示BAT量與大腿肌肉CSA之間呈正相關(guān)，再次表明BAT可能參與骨的形成，至少部分地通過(guò)肌肉介導(dǎo)。而在兒童和青少年中，使用18F-FDG-PET / CT能檢測(cè)到BAT的人群，比沒(méi)有檢測(cè)到BAT的人群具有更明顯的大體積的肌肉[24]。

除了上述的人體研究，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也被用來(lái)評(píng)價(jià)BAT對(duì)骨結(jié)構(gòu)的影響。此前研究顯示，在小鼠的脂肪細(xì)胞上過(guò)表達(dá)叉頭轉(zhuǎn)錄因子FOXC2后，能誘導(dǎo)出具有BAT樣表型的其他種類的WAT[25]。而對(duì)米色脂肪細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)能保護(hù)機(jī)體，以對(duì)抗肥胖和高脂肪的飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗[25-26]。Rahman等人日前表明，使用這種小鼠品系作為模型來(lái)增加“BAT含量”后，與野生型小鼠相比，這些小鼠由于具有較高的骨轉(zhuǎn)換率以增加骨形成，因而具有較高的骨小梁質(zhì)量，表明BAT參與了骨骼的合成代謝[27]。接著，作者對(duì)BAT產(chǎn)生這些作用的潛在機(jī)制做了研究。其中一個(gè)機(jī)制是，這兩種組織通過(guò)分泌細(xì)胞因子進(jìn)行相互作用。作者分析了已知的一些參與骨骼合成代謝的調(diào)節(jié)因子的基因表達(dá)水平[Wnt10b(無(wú)翅型MMTV整合位點(diǎn)家族成員10B)[28]， IGFBP2(胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2)[29]， IGF1(胰島素樣生長(zhǎng)因子1)[30]， BMP4[31]，ADIPOQ(脂聯(lián)素)[32]和ANGPT2(血管生成素2)]，這些基因都能在脂肪組織和骨髓脂肪細(xì)胞中表達(dá)，并能提高FOXC2表達(dá)水平。他們發(fā)現(xiàn)分別在脂肪組織和骨髓脂肪細(xì)胞表達(dá)內(nèi)分泌因子ADIPOQ、IGF1和IGFBP2，以及旁分泌因子Wnt10b、BMP4和ANGPT2，都能提高FOXC2的表達(dá)水平。此外，研究表明，細(xì)胞的條件培養(yǎng)基過(guò)量的FOXC2對(duì)成骨前體受體細(xì)胞有促成骨作用，這個(gè)作用被培養(yǎng)基中的IGFBP2和Wnt10b抑制。因此，IGFBP2和Wnt10b充當(dāng)了作為褐色/米色脂肪細(xì)胞和骨之間的信使的潛在因子，其中包括一種骨骼合成代謝表型。

代謝活躍的BAT和骨量之間具有相關(guān)性的其他機(jī)制也被提出。目前已知的是，骨密度部分被由瘦素引起的交感神經(jīng)活動(dòng)調(diào)節(jié)，這些瘦素響應(yīng)于組織增加能量的需求而從脂肪組織釋放。瘦素的缺乏將導(dǎo)致交感神經(jīng)張力降低，從而導(dǎo)致高骨量[33]。與之相符的是，β腎上腺素受體拮抗劑增加骨量，而β受體激動(dòng)劑減少骨量。此外，β2腎上腺素受體ADRB2缺陷的小鼠增加了骨形成[34]。考慮到這一點(diǎn)，Motyl和Rosen推測(cè)“因冷的刺激和/或因冷受損的BAT，提高了交感神經(jīng)興奮，可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失”[35]。最近，研究人員分析了Misty小鼠的骨骼類型，這種小鼠含有Dock7基因缺失的缺陷型BAT[36]。研究發(fā)現(xiàn)，Misty小鼠會(huì)加速年齡依賴性的骨小梁損失，而這種損失可以被β腎上腺素受體拮抗劑普萘洛爾抑制[37]。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，研究者認(rèn)為，BAT功能是通過(guò)部分調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性來(lái)參與骨骼代謝。

除了以上兩種BAT可能影響骨結(jié)構(gòu)的機(jī)制，其他機(jī)制也被提出。例如，BAT對(duì)骨結(jié)構(gòu)的影響是間接地通過(guò)活性BAT改善機(jī)體代謝狀況來(lái)介導(dǎo)。在動(dòng)物和人類中，提高BAT活性能改善糖代謝，防止2型糖尿病發(fā)生和減少疾病狀態(tài)下的骨折風(fēng)險(xiǎn)[38]。由BAT介導(dǎo)的代謝狀態(tài)的改善，對(duì)骨代謝和降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)是有積極意義的。因此，旨在擴(kuò)大或激活BAT來(lái)治療代謝病的BAT誘導(dǎo)療法也可能會(huì)用以改善骨骼狀態(tài)。

3 結(jié)論

最近的研究表明，BAT活性對(duì)骨結(jié)構(gòu)有積極作用。BAT的功能會(huì)直接或間接影響骨骼代謝的概念是有趣的。到目前為止，只有少數(shù)致力于探索BAT在人類骨代謝的作用的研究成果被發(fā)表，而要對(duì)兩個(gè)組織之間的相互作用的更好的理解則需要進(jìn)一步的研究。目前，幾種增加或減少身體BAT含量的小鼠模型也被開(kāi)發(fā)使用，這些模型將會(huì)成為未來(lái)幾年研究BAT與骨之間相互作用的重要工具?？梢灶A(yù)見(jiàn)，隨著對(duì)BAT的活性與骨結(jié)構(gòu)相互關(guān)系的更深入研究，將為臨床上治療骨代謝相關(guān)疾病提供更多的思路和技術(shù)手段。