于相芬，孫宇新，孫振曉★

（1 山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東省臨沂市276005；2山東大學醫(yī)學院2013級臨床醫(yī)學系，濟南市250012）

·合理用藥·

文拉法辛的不良反應認識進展（上）

于相芬1，孫宇新2，孫振曉1★

（1 山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東省臨沂市276005；2山東大學醫(yī)學院2013級臨床醫(yī)學系，濟南市250012）

文拉法辛；不良反應

文拉法辛是一種5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）雙回收抑制劑，可應用于抑郁障礙、焦慮障礙、發(fā)作性睡病等疾病的治療[1]。隨著其在臨床的廣泛應用，對其不良反應的認識也不斷深化，現對文拉法辛所致過敏反應、過量、眼部、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)不良反應、外周性水腫及肝臟不良反應做一綜述。

1 過敏反應

侯愛玲等報道1例38歲女性抑郁障礙患者應用文拉法辛100mg/d治療，7天后雙上臂出現散在紅色斑丘疹，高出皮膚、有癢感，將文拉法辛增加至150mg/d，皮疹加重，軀體、四肢均出現成片紅色丘疹，故停用文拉法辛，3天后皮疹消失[2]。，Weiss 等報道文拉法辛致Stevens- Johnson綜合征1例[3]。Stevens-Johnson綜合征又稱重癥多形性紅斑，是一種嚴重的免疫性皮膚黏膜病，多發(fā)生于對藥物或食物過敏者，表現為快速進行性的皮膚斑丘疹和皰疹，而后發(fā)展為皮膚黏膜潰瘍及脫落。

2 過量

Doroudgar 等對262例過量吞服文拉法辛患兒的臨床表現進行分析，發(fā)現胃腸道癥狀14.9%，意識狀態(tài)改變13.7%，心動過速13.4%。所有患兒平均劑量估計為18.3mg/Kg，那些劑量在64.5mg/Kg以上者則出現中至重度不良反應。4例劑量在1500～7500mg者出現癲癇發(fā)作[4]。

Howell 等對235例文拉法辛過量患者的心血管毒性進行了分析，其中男性65例，年齡27-43歲。吞服文拉法辛平均劑量1500mg(919-2800mg)。表現為心動過速94例（40%）、高血壓67例（28.51%）和瞳孔散大86例（36.6%）等。其中7例男性（10.77%）和17例女性（10%）患者QTc間期＞450ms；3例患者（4.62%）分別出現室性心動過速、心房顫動、頻發(fā)性室性早搏及短陣性室性心動過速。心率及QTc間期延長與吞服文拉法辛的劑量呈正相關[5]。Isbister 對369例次文拉法辛過量患者的心血管影響進行分析，吞服文拉法辛劑量中位數為1500mg(劑量75-13500mg),心血管毒性表現為心動過速199例（53.93%）、輕度高血壓（收縮壓＞140mmHg）149例（40.38%）、嚴重高血壓（收縮壓＞180mmHg）12例（3.26%）和低血壓（收縮壓＜90mmHg）19例（5.15%）。持續(xù)心電監(jiān)測未發(fā)現心律失常，僅發(fā)現傳導阻滯7例（1.90%），其中5例為過量前已經存在傳導阻滯。22例（5.97%）患者出現QT間期延長，并與吞服劑量大相關。QRS最大中位數為85ms,大于120ms者24例（6.51%）[6]。

Batista 等報道文拉法辛過量致急性心力衰竭4例，均為女性，年齡35-65歲，患者均有心血管疾病史，文拉法辛吞服劑量3150-13500 mg，其中2例為緩釋制劑，文拉法辛峰濃度為2153.3- 9950 ng/ml，3例死亡，1例恢復。2例患者初始心電圖顯示輕度異常,至少有1次心電圖記錄QRS波群增寬。3例患者動態(tài)心電圖顯示左室射血分數為15%-18%，2例表現為嚴重5-羥色胺綜合征，伴有橫紋肌溶解。2例患者癲癇發(fā)作，1例為癲癇持續(xù)狀態(tài)。3例患者需要機械通氣。死因為低氧血癥、惡性心律失常及心源性休克[7]。

Lin等報道文拉法辛及安非他酮過量致雙側蒼白球壞死及心臟毒性1例[8]。Shaw 等報道1例34歲男性抑郁障礙患者吞服文拉法辛后出現橫紋肌溶解及腎功能衰竭，盡管積極救治，在入院1天內死亡，尸檢發(fā)現腺泡區(qū)3帶肝細胞壞死[9]。Hanekamp 等報道過量吞服文拉法辛致5-羥色胺綜合征及橫紋肌溶解1例[10]。Peano 等報道過量吞服文拉法辛及拉莫三嗪致癲癇發(fā)作、室性心動過速及橫紋肌溶解1例[11]。尚有文拉法辛過量致擺動性眼球震顫[12]、眼陣攣-肌陣攣運動失調癥[13]、乳酸酸中毒[14,15]、低血糖[16,17]、嚴重急性心肌病[18]、非ST段抬高心肌梗死[19]、橫紋肌溶解[20,21]、急性嗜酸性粒細胞性肺炎[22]、5-羥色胺綜合征[23]和遲發(fā)性血清肌酸激酶升高[24]的報道。

3 眼部不良反應

Della M?nica 等報道文拉法辛引起眼內壓增高1例，且與劑量相關[25]。Botha 等報道1例開角型青光眼患者應用文拉法辛出現眼內壓升高[26]。已有2例文拉法辛導致雙側急性閉角型青光眼的報道[27,28]。

4 呼吸系統(tǒng)不良反應

4.1 哮喘樣發(fā)作

Melien等報道1例54歲男性抑郁障礙患者應用文拉法辛治療2周后出現夜間干咳及白天呼吸困難逐漸惡化，5周后，檢查發(fā)現明顯的肺阻塞征象，第1秒用力肺活量（FEV1）評估僅為期望值的32%，逐漸減少文拉法辛的量，直至自開始治療9周后停用，患者的呼吸道不適才改善[29]。

4.2 過敏性肺炎

Borderías Clau 等報道1例61歲的女性抑郁障礙患者，應用文拉法辛150mg/d治療18個月，抑郁癥狀惡化，文拉法辛增至225mg/d，3周后患者出現干咳、呼吸困難及乏力，臨床及影像學、肺功能、支氣管肺泡灌洗及肺活組織檢查均提示過敏性肺炎，停用文拉法辛，亦未使用皮質激素及非甾類免疫調節(jié)劑，患者臨床癥狀和肺功能緩解，3個月后隨訪正常[30]。

4.3 急性嗜酸粒細胞肺炎

Tsigkaropoulou 等報道1例80歲女性患者應用文拉法辛后出現發(fā)熱、肺浸潤、外周血嗜酸性粒細胞升高及急性呼吸衰竭，停用文拉法辛及應用低劑量糖皮質激素治療后癥狀迅速緩解。該患者既往曾有舍曲林引起急性嗜酸粒細胞肺炎的病史及文拉法辛治療期間發(fā)生急性胰腺炎伴發(fā)急性肺損傷的病史[31]。

4.4 間質性肺炎

Turner 等報道1例55歲女性患者近7個月出現進行性呼吸困難和缺氧，而超聲心動圖檢查正常。這些癥狀的出現與文拉法辛劑量增加有關。多通道計算機斷層掃描顯示透明毛玻璃樣變，肺活檢示間質性肺炎，與外源性過敏性肺泡炎表現一致。停用文拉法辛，應用糖皮質激素治療，其癥狀改善，胸片示肺浸潤征象減輕[32]。Ferreira等報道文拉法辛致間質性肺炎和心肌病1例。系35歲女性患者，應用文拉法辛治療抑郁癥3個月后出現呼吸困難及干咳，患者同時服用.植物制劑積雪草及墨角藻。胸部CT及X光片顯示肺實質病變（彌漫性微小病變及透明毛玻璃樣變）伴發(fā)擴張型心肌病。超聲心動圖示左心室射血分數(lvef)為21%。進行包括血常規(guī)、影像學、免疫學檢查、心臟導管插入術及心肌活檢，排除其他病因，診斷為文拉法辛所致間質性肺炎和心肌病。該患者服用的中草藥制劑可抑制細胞色素P450酶，影響文拉法辛代謝，停用文拉法辛后，癥狀快速改善，影像學異常及LVEF恢復[33]。

5 心血管系統(tǒng)不良反應

5.1 對血壓的影響

Thase對文拉法辛對血壓的影響進行Meta分析。納入3744例重癥抑郁癥患者，應用文拉法辛、米帕明及安慰劑對照試驗，患者進行6周的急性期治療，一些有效者接受1年維持期治療。結果發(fā)現，在急性治療期，文拉法辛及米帕明有較小的，但有統(tǒng)計學意義的仰臥位舒張壓升高。與米帕明及安慰劑比較，文拉法辛在維持治療期也有較高的持續(xù)性仰臥位舒張壓升高，且為劑量依賴性的，在劑量超過300mg/d時，才有統(tǒng)計學意義及臨床意義的仰臥位舒張壓升高。文拉法辛對既往有高血壓病及基礎血壓增高患者的血壓控制無不利影響[34]。Mbaya 等對37例抑郁障礙患者應用225mg-525mg（平均346.15mg）的高劑量文拉法辛對心血管系統(tǒng)的影響發(fā)現5例（13.52%）的患者血壓升高,心率與文拉法辛劑量之間相關但未達到統(tǒng)計學差異[35]。Khurana 等曾報道文拉法辛致高血壓危象1例[36]。

Alexandrino-Silva等報道1例年輕女性抑郁障礙患者應用文拉法辛治療，當劑量滴定至225mg/d時出現低血壓[37]。Chikkaramanjegowda 等報道1例65歲女性患者應用文拉法辛緩釋片225mg/d治療，出現直立性低血壓。該患者在60歲時應用該藥300mg/d并未出現直立性低血壓，而在65歲時出現，提示患者既往對文拉法辛耐受并不能保證65歲后耐受[38]。

5.2 QTc間期延長

Bavle 報道1例患者應用文拉法辛300mg/d治療期間出現QTc間期延長，停藥后恢復[39]。

5.3 擴張型心肌病

Charniot 等報道常規(guī)劑量文拉法辛治療導致1例49歲男性患者出現可逆性擴張型心肌病伴發(fā)心源性休克。該患者既往心功能正常，有慢性穩(wěn)定性丙型肝炎病史，因重度抑郁發(fā)作應用文拉法辛150mg/d治療，3個月后減至75mg/d,治療8個月，出現繼發(fā)于擴張型心肌病的心源性休克，在停用文拉法辛3月后，左心室射血分數恢復正常[40]。

5.4 惡化心力衰竭

Colucci 等報道1例39歲女性和1例68歲男性病情穩(wěn)定的心力衰竭患者應用文拉法辛150mg/d及度洛西汀治療后出現癥狀惡化，均診斷左心室收縮功能障礙，心力衰竭。應用文拉法辛75mg,每日2次和/或度洛西汀30～60mg/d后出現癥狀惡化，心動過速，停藥后緩解[41]。

6 外周性水腫

Uguz 報道1例患者應用文拉法辛治療2-3周后出現水腫，導致體重快速增加，停藥后完全緩解[42]。Lin等報道1例48歲女性患者應用文拉法辛和米氮平后出現由于藥源性雙下肢腫脹[43]。尚有文拉法辛致可逆性眼瞼水腫的報道[44]。

7 肝臟不良反應

7.1 肝毒性

Christensen等報道1例33歲雙相情感障礙患者應用碳酸鋰600mg，每日2次，以及每晚喹硫平50mg和文拉法辛緩釋片225mg/d治療?；颊咭褢梦睦ㄐ?25mg/d6個月，此前應用文拉法辛150mg/d 6個月。在增至225mg/d前，患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為25 IU/L(0-55 IU/L),天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）為18 IU/L(0-40 IU/L)。一次門診復診時，患者訴近4周抑郁癥狀惡化，易于疲勞，白天睡眠過多，缺乏活力。實驗室檢查顯示血鋰濃度正常，ALT增至188 IU/L,AST升高至215 IU/L，體格檢查發(fā)現上腹部壓痛，遂將文拉法辛減至150mg/d，2周后再查ALT為22 IU/L，AST為23 IU/L。此時患者軀體癥狀改善，但抑郁癥狀加重，停用文拉法辛，加用拉莫三嗪治療后,未再出現肝功能異常[45]。

7.2 急性細胞溶解性肝炎

Maroy 報道文拉法辛致急性細胞溶解性肝炎1例[46]。

7.3 膽汁郁積性肝炎

Stadlmann 等報道文拉法辛致膽汁郁積性肝炎1例，系39歲女性抑郁障礙患者，患者已服用文拉法辛75mg/d 2.5年，在入院前3個月，因嚴重抑郁，文拉法辛劑量增至300mg/d，實驗室檢查發(fā)現血清轉氨酶濃度升高（ALT為2063U/L，AST為1033U/L），堿性磷酸酶274U/L, γ-谷胺酰轉移酶（284 U/L)，血清膽紅素4.6mg/dl。肝臟活檢示膽汁郁積性肝炎主要累及肝小葉3區(qū)伴有肝門嗜酸性粒細胞炎性浸潤，停用文拉法辛，應用皮質激素治療后癥狀快速緩解[47]。

文拉法辛的上述不良反應應引起臨床醫(yī)師的高度重視，嚴格掌握藥物治療的適應證和禁忌證，用藥期間要嚴密觀察藥物不良反應，及時發(fā)現，及時處理，確保用藥安全。

[1]喻東山,葛茂宏.精神科合理用藥手冊[M].2版.南京：江蘇科學技術出版社，2011∶195-201.

[2]侯愛玲，張法江，劉澤濤，等.文拉法辛致皮疹1例[J].臨床心身疾病雜志，2008,14（6）：551.

[3]Weiss NT,Jones L,Chamberlain JC. A possible case of venlafaxine-induced Stevens-Johnson syndrome[J]. J Clin Psychiatry, 2004,65(10)∶1431-1433.

[4] Doroudgar S,Perry PJ,Lackey GD,et al. An 11-year retrospective review of venlafaxine ingestion in children from the California Poison Control System[J]. Hum Exp Toxicol,2016,35(7)∶767-774.

[5]Howell C,Wilson AD,Waring WS.Cardiovascular toxicity due to venlafaxine poisoning in adults∶ a review of 235 consecutive cases[J]. Br J Clin Pharmacol,2007, 64(2)∶192-197.

[6]Isbister GK.Electrocardiogram changes and arrhythmias in venlafaxine overdose[J]. Br J Clin Pharmacol,2009,67(5)∶572-576.

[7]Batista M,Dugernier T, Simon M,et al.The spectrum of acute heart failure after venlafaxine overdose[J]. Clin Toxicol (Phila),2013, 51(2)∶ 92-95

[8]Lin YH,Huang E,Chien YL. Bilateral pallidal necrosis and cardiac toxicity in a patient with venlafaxine and bupropion overdose[J]. Am J Psychiatry,2012,169(9)∶993-994.

[9]Shaw MW,Sheard JD.Fatal venlafaxine overdose with acinar zone 3 liver cell necrosis[J]. Am J Forensic Med Pathol,2005, 26(4)∶ 367-368.

[10]Hanekamp BB,Zijlstra JG,Tulleken JE,et al. Serotonin syndrome and rhabdomyolysis in venlafaxine poisoning∶ a case report[J]. Neth J Med,2005,63(8)∶316-318.

[11]Peano C,Leikin JB,Hanashiro PK. Seizures, ventricular tachycardia, and rhabdomyolysis as a result of ingestion of venlafaxine and lamotrigine[J].Ann Emerg Med,1997,30(5)∶704-708.

[12]Varatharaj A， Moran J.Pendular nystagmus associated with venlafaxine overdose∶ a forme fruste of the serotonin syndrome?[J]. BMJ Case Rep,2014, 2014∶ bcr2013202106.

[13]Necpál J,Skorvanek M. Opsoclonus-myoclonus ataxia syndrome secondary to venlafaxine intoxication[J]. J Neurol Sci,2017, 372∶19-20.

[14]Iragavarapu C,Gupta T,Chugh SS,et al.Type B Lactic Acidosis Associated With Venlafaxine Overdose[J]. Am J Ther,2016,23(4)∶e1082-1084.

[15]Eldem ?,Kendirli T,Azapa?as? E2,et al. Venlafaxine intoxication in an adolescent presenting with severe lactic acidosis[J]. Turk J Pediatr,2016,58(2)∶200-202.

[16]Francino MC,Bretaudeau Deguigne M, Badin J,et al.Hypoglycaemia∶a little known effect of Venlafaxine overdose[J]. Clin Toxicol(Phila),2012,50(3)∶215-217.

[17]Meertens JH,Monteban-Kooistra WE,Ligtenberg JJ,et al. Severe hypoglycemia following venlafaxine intoxication∶ a case report[J]. J Clin Psy chopharmacol,2007,27(4)∶414-415.

[18]Vinetti M,Haufroid V,Capron A,et al. Severe acute cardiomyopathy associated with venlafaxine overdose and possible role of CYP2D6 and CYP2C19 polymorphisms[J]. Clin Toxicol (Phila),2011, 49(9)∶865-869.

[19]Godkar D,Stensby J,Sinnapunayagam S,et al. Venlafaxine induced acute myocardial infarction with normal coronary arteries[J]. Am J Ther,2009,16(4)∶365-366.

[20]Wilson AD,Howell C,Waring WS.Venlafaxine ingestion is associated with rhabdomyolysis in adults∶ a case series[J]. J Toxicol Sci,2007,32(1)∶97-101.

[21]Pascale P,Oddo M,Pacher P,et al.Severe rhabdomyolysis following venlafaxine overdose[J]. Ther Drug Monit,2005,27(5)∶562-564.

[22]Paparrigopoulos T,Tzavellas E,Karaiskos D,et al. Acute eosinophilic pneumonia after venlafaxine overdose[J]. J Clin Psychopharmacol,2011,31(2)∶258-259.

[23]Daniels RJ. Serotonin syndrome due to venlafaxine overdose[J]. J Accid Emerg Med,1998,15(5)∶333-334.

[24]Oliver JJ,Kelly C,Jarvie D,et al. Venlafaxine poisoning complicated by a late rise in creatine kinase∶ two case reports[J]. Hum Exp Toxicol,2002,21(8)∶463-466.

[25]Della M?nica M,D’Elia G,de Andrade AG,et al. Dose-related increase of intraocular pressure caused by venlafaxine use∶ case report[J]. J Clin Psycho pharmacol,2008,28(2)∶252-254.

[26]Botha VE,Bhikoo R,Merriman M. Venlafaxine-induced intraocular pressure rise in a patient with open angle glaucoma[J]. Clin Exp Ophthalmol,2016,44(8)∶734-735.

[27]Ezra DG,Storoni M,Whitefield LA. Simultaneous bilateral acute angle closure glaucoma following venlafaxine treatment[J]. Eye (Lond),2006,20(1)∶ 128-129.

[28]Ng B,Sanbrook GM,Malouf AJ,et al. Venlafaxine and bilateral acute angle closure glaucoma[J]. Med J Aust,2002,176(5)∶241.

[29]Melien ?,Skaali T,Myhr K,et al. Venlafaxine and asthma[J].Nord J Psychiatry,2005, 59(6)∶ 538-540.

[30]Borderías Clau L,Marigil Gómez MA,Val Adán P,et al. Hypersensitivity pneumonitis due to venlafaxine[J]. Arch Bronconeumol, 2008, 44(10)∶571-573.

[31]Tsigkaropoulou E,Hatzilia D,Rizos E,et al.Venlafaxine-induced acute eosinophilic pneumonia[J]. Gen Hosp Psychiatry,2011, 33(4)∶411.e7-9.

[32]Turner RC,Nelson JE,Roberts BT,et al. Venlafaxine-associated interstitial pneumonitis[J]. Pharmacotherapy,2005,25(4)∶626-629.

[33]Ferreira PG,Costa S,Dias N, et al.Simultaneous interstitial pneumonitis and cardiomyopathy induced by venlafaxine[J]. J Bras Pneumol,2014,40(3)∶313-318.

[34]Thase ME.Effects of venlafaxine on blood pressure∶ a metaanalysis of original data from 3744 depressed patients[J]. J Clin Psychiatry,1998,59(10)∶502-508.

[35]Mbaya P,Alam F,Ashim S,et al. Cardiovascular effects of high dose venlafaxine XL in patients with major depressive disorder[J]. Hum Psychop harmacol,2007,22(3)∶129-133.

[36]Khurana RN,Baudendistel TE. Hypertensive crisis associated with venlafaxine[J]. Am J Med,2003,115(8)∶676-677.

[37]Alexandrino-Silva C,Nadalini Mauá FH,de Andrade AG,et al. Hypotension caused by therapeutic doses of venlafaxine∶ case report and proposed pathophysiological mechanisms[J]. J Psychopharmacol, 2008,22(2)∶ 214-216.

[38]Chikkaramanjegowda V,de Leon J. Venlafaxine-induced orthostatic hypotension in a geriatric patient[J]. Case Rep Psychiatry,2013,2013∶761567.

[39]Bavle A. Venlafaxine induced QTc interval prolongation in a therapeutic dose[J]. Asian J Psychiatr,2015,16∶63-64.

[40]Charniot JC,Vignat N,Monsuez JJ,et al.Cardiogenic shock associated with reversible dilated cardiomyopathy during therapy with regular doses ofvenlafaxine[J]. Am J Emerg Med,2010, 28(2)∶256.e1-5.

[41]Colucci VJ,Berry BD. failure worsening and exacerbation after venlafaxine and duloxetine therapy[J]. Ann Pharmacother,2008, 42(6)∶882-887.

[42]Uguz F.Rapid weight gain associated with edema after use of paroxetine and venlafaxine∶ 2 case reports[J]. Clin Neuropharmacol,2014,37(1)∶34-35.

[43]Lin CE,Chen CL.Repeated angioedema following administration of venlafaxine and mirtazapine[J]. Gen Hosp Psychiatry,2010, 32(3)∶341.e1-2.

[44]Reif A,Pfuhlmann B. Venlafaxine and reversible blepharoedema[J]. Int J Neu ropsychopharmacol,2002,5(4)∶413-414

[45]Christensen RC， Garces LK. Hepatotoxic Effects with High-Dose Venlafaxine[J]. Psychiatry (Edgmont), 2006, 3(7)∶ 10–11.

[46]Maroy B. Acute cytolytic hepatitis after taking venlafaxine[J]. Gastroenterol Clin Biol,2002,26(8-9)∶804.

[47]Stadlmann S,Portmann S,Tschopp S,et al.Venlafaxine-induced cholestatic hepatitis∶ case report and review of literature[J]. Am J Surg Pathol,2012,36(11)∶1724-1728.

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.06.015

于相芬（1969.10-），女，漢族，本科學歷，主任護師。研究方向：精神科護理學。

★通訊作者：孫振曉，郵箱：szx.ywk@163.com。

2017-03-27；

2017-05-22）