徐良額 鄧九零 唐鑌鑌 陸一丹 張喜平

中醫(yī)藥治療惡性腫瘤放化療后白細(xì)胞減少癥研究進(jìn)展

徐良額1鄧九零1唐鑌鑌2陸一丹1張喜平3

中醫(yī)藥；惡性腫瘤；放化療；白細(xì)胞減少癥

白細(xì)胞減少癥是以成人連續(xù)2次外周血白細(xì)胞計數(shù)持續(xù)低于4.0×109/L為主要表現(xiàn)，常伴有神疲倦怠、自汗乏力、頭暈?zāi)垦?、腰腿酸軟、口咽干燥、納差嘔惡等脾虛不運，氣血虧虛，腎精虧損，氣陰兩虛證等表現(xiàn)，嚴(yán)重者可因感染而導(dǎo)致治療失敗，甚至死亡。因此，預(yù)防和減輕放化療后骨髓抑制已成為保證治療順利進(jìn)行及提高臨床療效的關(guān)鍵。目前治療白細(xì)胞減少癥的方法主要包括：促進(jìn)多能造血干細(xì)胞-粒系定向祖細(xì)胞分裂增殖成原始粒細(xì)胞、中幼粒細(xì)胞；促進(jìn)晚幼粒細(xì)胞、成熟中性粒細(xì)胞釋放入血；促進(jìn)邊緣池進(jìn)入循環(huán)池。近年來，中醫(yī)藥治療腫瘤患者放化療后白細(xì)胞減少癥的臨床應(yīng)用和實驗研究都取得了較大進(jìn)展，中醫(yī)藥在此領(lǐng)域的發(fā)展前景備受重視。本文就近年來不同中醫(yī)藥方法治療惡性腫瘤患者放化療后白細(xì)胞減少癥的臨床及實驗研究概況進(jìn)行綜述。

1 中藥復(fù)方

中醫(yī)認(rèn)為，機(jī)體陰陽氣血津液的盛衰與臟腑功能相關(guān)，且與腎、脾兩臟關(guān)系最為密切。放化療藥乃有毒之品，毒易傷正，內(nèi)侵人體后可導(dǎo)致氣血（陰）耗傷，損精灼液，臟腑功能損傷。血者水谷之精也，生化于脾，“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”，若脾虛則氣血之生化無源?！澳I主骨、生髓”，“腎藏精、血為精所化血”，若腎虛則髓不得滿，血不能化。臨床見到放化療多首先損傷脾胃，繼而傷及骨髓肝腎。中醫(yī)雖無“白細(xì)胞減少癥”之病名，但根據(jù)其癥頭暈乏力、少氣懶言等表現(xiàn)，可將其歸為“虛勞”范疇。根據(jù)辨證分型，臨床上白細(xì)胞減少癥以氣虛型、氣虛血弱型、陰虛內(nèi)熱型、脾腎陽虛型及肝腎虧損型五型多見。中醫(yī)復(fù)方治療白細(xì)胞減少癥當(dāng)以扶正固本為主，再根據(jù)氣血陰陽虧虛的不同進(jìn)行辨證施治，圍放化療期早期主要顧護(hù)脾胃，后期重在滋養(yǎng)肝腎。

1.1 補(bǔ)氣類 補(bǔ)虛藥在治療腫瘤放化療所致白細(xì)胞減少應(yīng)用中占據(jù)主導(dǎo)地位，是整個方藥的集中藥類，可視為君藥，而補(bǔ)氣藥使用最為廣泛，占全部補(bǔ)虛藥的41.1%[1]，代表方劑有補(bǔ)肺湯、四君子湯、補(bǔ)中益氣湯、腎氣丸等，主要有效成分為皂苷、糖類、揮發(fā)油、黃酮，具有抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力以及骨髓造血功能等多種功效。李新等[2]采用補(bǔ)氣生白湯治療肺癌、胃癌等多種惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥,將患者隨機(jī)分治療組和對照組，治療組45例患者用補(bǔ)氣生白湯加減治療，對照組46例患者給予粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocytecolony stimulating factor，G-CSF）200ug皮下注射，治療組有效率75.0%，對照組有效率81.2%，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），且治療組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，對照組16例患者在治療過程中出現(xiàn)骨痛、低熱等反應(yīng)。庫寶慶等[3]采用黃芪人參陳皮四物湯治療腫瘤患者放化療后白細(xì)胞減少癥取得了良好療效，黃芪人參陳皮四物湯可減輕白細(xì)胞下降的程度，縮短白細(xì)胞下降的持續(xù)時間，且能調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群，增強(qiáng)免疫功能。補(bǔ)氣藥是治療白細(xì)胞減少癥的基礎(chǔ)用藥，補(bǔ)氣類方劑多運用于圍放化療期早期的氣虛證，臨床應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)病位的不同選擇合適的補(bǔ)氣類方劑。

1.2 益氣養(yǎng)血類 腫瘤放化療所致的白細(xì)胞減少癥治療重在補(bǔ)益氣血，可明顯改善放化療所致的氣虛血弱證型，益氣養(yǎng)血類方劑療效在臨床上得到廣泛地證實。崔宇等[4]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)氣養(yǎng)血法聯(lián)合多西他賽+表阿霉素（ET）化療方案，可有效預(yù)防乳腺癌術(shù)后輔助化療導(dǎo)致的骨髓抑制。鄒景宇[5]比較益氣養(yǎng)血方三黃三仙湯和利血生、鯊肝醇等升白藥對晚期肺癌化療后白細(xì)胞減少癥的療效，發(fā)現(xiàn)三黃三仙湯有效率達(dá)91.49%，骨髓有核細(xì)胞計數(shù)、血清GM-CSF及外周血白細(xì)胞計數(shù)均顯著高于普通升白藥（P＜0.05）。唐文[6]對納入的15項隨機(jī)對照試驗（randomized clinical trials，RCTs），合計 1383 例患者 Meta分析發(fā)現(xiàn)，芪膠升白膠囊在總有效率、顯效率、升高白細(xì)胞計數(shù)、減輕骨髓抑制情況方面，均顯著高于常規(guī)治療的對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。氣為血之帥，血為氣之母。補(bǔ)氣藥與養(yǎng)血藥的配伍使用可達(dá)到相輔相成的作用。補(bǔ)氣養(yǎng)血法是治療腫瘤放化療后白細(xì)胞減少癥最常用的治法，治療時需根據(jù)患者特點分清補(bǔ)氣和養(yǎng)血的側(cè)重，進(jìn)行辨證論治。

1.3 滋陰清熱類 中醫(yī)認(rèn)為，放化療是一種“火熱毒邪”，惡性腫瘤患者在放化療早期往往偏熱者居多，常致陰虛內(nèi)熱證型，治療原則宜以清熱解毒，生津潤燥，涼補(bǔ)氣血為主。滋陰清熱類可改善陰虛熱盛、津液虧損、氣血不足、倦怠無力等證候，有助于減輕放化療所致的骨髓抑制反應(yīng)。任雪梅等[7]采用養(yǎng)陰生血合劑治療本病，療效優(yōu)于皮下注射rhG-CSF（P＜0.05）。陳永紅[8]采用滋陰清熱法干預(yù)64例Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌化療患者，沙參麥冬湯聯(lián)合TP化療方案的觀察組骨髓抑制率32.81%，低于對照組48.21%（P＜0.05），且能夠有效提高患者免疫功能和生存質(zhì)量。熊良庚等[9]觀察沙參麥冬湯合桑菊飲同步放化療治療發(fā)現(xiàn)，沙參麥冬湯合桑菊飲可顯著降低放化療所致白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率。腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥以本虛證為主，可伴兼夾證，其中熱邪最為常見。偏于實熱者用藥重在清熱解毒，偏于虛熱者重在養(yǎng)陰生津。在使用滋陰清熱類方劑的同時也需注意顧護(hù)脾胃。

1.4 健脾補(bǔ)腎類 放化療能顯著耗損機(jī)體正氣和陰血，尤以脾胃功能失調(diào)、腎精虧損為著。而脾為后天之本，氣血生化之源，脾胃虛弱則氣血生化乏源，腎主骨生髓，腎虛精虧則髓海不充，故本病治療還應(yīng)從健脾補(bǔ)腎入手。龔丹霞[10]對發(fā)表時間為2002-2012年的11個納入研究Meta分析結(jié)果顯示：健脾益腎法對治療腫瘤患者化療后的白細(xì)胞減少癥有顯著臨床療效[OR=3.93，95%IC（2.79，5.54），P＜0.01]。楊崢等[11]以健脾益腎方辨治該病，平均隨機(jī)分組，對照組口服利可君、維生素B4，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用健脾益腎方，對照組臨床控制率為25.71%，總有效率77.14%；觀察組臨床控制率57.14%，總有效率97.14%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。脾腎是放化療后白細(xì)胞減少癥最主要的病位，因此健脾補(bǔ)腎法在治療放化療所致白細(xì)胞減少癥中占據(jù)重要地位。健脾補(bǔ)腎法臨床上應(yīng)用成熟，療效比較明確，治療上應(yīng)貫穿于圍放化療期始終。健脾補(bǔ)腎法和之前提及的益氣養(yǎng)血法應(yīng)是治療白細(xì)胞減少癥的根本大法。

1.5 滋補(bǔ)肝腎類 滋補(bǔ)肝腎類中藥復(fù)方在防治化療所致的骨髓抑制，提高機(jī)體免疫力和改善疾病預(yù)后方面亦有一定的療效。李虹等[12]通過對歸肝經(jīng)藥物研究發(fā)現(xiàn)，肝經(jīng)用藥頻率較高，同時歸肝經(jīng)、腎經(jīng)者則多達(dá)32味中藥，肝的功能失調(diào)可導(dǎo)致脾、腎功能失司，從而加速該病的發(fā)展。許煒茹等[13]以健脾益氣，滋養(yǎng)肝腎為法治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌化療患者，隨機(jī)分治療組和對照組各43例，治療組采用升血湯聯(lián)合Xelox方案，對照組僅Xelox方案化療，結(jié)果治療組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均低于對照組（P＜0.01，P＜0.05），治療組治療后 CD4+、CD4+/CD4+比值以及NK活性高于治療前和治療后對照組（P＜0.01，P＜0.05），且治療組重組人粒細(xì)胞集落刺激因子使用率低于對照組（P＜0.05）。滋補(bǔ)肝腎類中藥復(fù)方多用于圍放化療期后期，主治肝腎虧虛型之白細(xì)胞減少癥。但目前，對滋補(bǔ)肝腎類的相關(guān)研究較少，其臨床確切療效尚需要進(jìn)一步研究證實。

2 中藥單藥

治療放化療后白細(xì)胞減少癥在辨證治療的同時，也可結(jié)合辨病用藥，選擇具有升白細(xì)胞作用的單味中藥，可在防治腫瘤放化療所致白細(xì)胞減少方面起到一定的療效，其作用機(jī)制可能包括降低放化療對骨髓的毒副作用，促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖、分化，改善骨髓造血微環(huán)境，調(diào)節(jié)免疫功能等。黃芪、當(dāng)歸是治療白細(xì)胞減少癥的核心藥物[12]，《本經(jīng)逢原》曰：“黃芪能補(bǔ)五臟諸虛?！敝兴巻嗡廃S芪補(bǔ)脾益氣，氣陰雙補(bǔ)，在治療放療化療后白細(xì)胞減少癥時發(fā)揮了補(bǔ)氣升陽，補(bǔ)氣攝血，補(bǔ)氣行滯，祛瘀散結(jié)，益氣固表，補(bǔ)氣益陰，溫里散寒等作用，可有效刺激骨髓增殖，提高機(jī)體免疫功能[14]；當(dāng)歸為生血活血之主藥，益血和營、補(bǔ)血活血，可有效拮抗外周血白細(xì)胞減少，并對造血干細(xì)胞的損傷有保護(hù)作用[15]。此外，雞血藤歸肝經(jīng)，通過調(diào)節(jié)肝經(jīng)的功能以助血滋生，具有補(bǔ)血活血之功效，對各系造血祖細(xì)胞均有明顯刺激作用，而女貞子滋補(bǔ)肝腎，補(bǔ)腎則精可化血，可升高白細(xì)胞和促進(jìn)紅系造血祖細(xì)胞的生長，兩者對本病治療亦有一定功效。

3 中成藥

臨床上常用的中成藥制劑有片劑、膠囊、靜脈注射劑等，地榆升白片是其中應(yīng)用較為廣泛的中成藥制劑，具有益氣養(yǎng)血、健脾益腎、活血化瘀等功效，可顯著降低白細(xì)胞減少發(fā)生率，改善機(jī)體免疫功能。付利然[16]使用隨機(jī)平行對照方法觀察地榆升白片治療惡性腫瘤放療后白細(xì)胞減少療效，治療組35例口服地榆升白片，對照組32例口服鯊肝醇和維生素B4，治療組總有效率88.57%，結(jié)果優(yōu)于對照組的62.50%（P＜0.05）。經(jīng) Meta 分析發(fā)現(xiàn)[17]，化療聯(lián)合地榆升白片組患者的白細(xì)胞水平高于單純采用化療組[MD（95%CI），0.99（0.39，1.58）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）。馮春等[18]觀察地榆升白片治療多發(fā)性骨髓瘤化療后白細(xì)胞減少的臨床療效顯示：地榆升白片可明顯提升白細(xì)胞，且療效穩(wěn)定，可預(yù)防和減少感染發(fā)生。葉開秀等[19]將112例中晚期肺癌患者隨機(jī)平均分成治療組和對照組，對照組單純采用NP方案進(jìn)行化療，而治療組采用鴉膽子油乳注射液聯(lián)合NP方案進(jìn)行化療，結(jié)果對照組的骨髓抑制率比治療組要高（P＜0.05）?；熎陂g聯(lián)合應(yīng)用香菇多糖，也可有效減輕化療期間的骨髓抑制，縮短治療時間及外周血的低血象期，提高機(jī)體的免疫功能狀態(tài)。王莉等[20]采用注射用香菇多糖聯(lián)合DCF方案治療44例胃癌患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組白細(xì)胞減少的發(fā)生率為63.64%，顯著低于單純化療組 90.91%（P＜0.05）。曹禮慧等[21]對康艾、香菇多糖、參芪扶正、復(fù)方苦參4種常用中藥注射劑療效評價分析顯示：在非小細(xì)胞肺癌治療、胃癌治療以及腸癌治療中，化療、放療或手術(shù)聯(lián)合上述4種藥物，在提高患者生活質(zhì)量、降低胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制方面均有不同程度的治療作用。中成藥臨床應(yīng)用也較為廣泛，有一定的療效，且使用更方便，但相對于中藥湯劑，中成藥的個體化治療尚顯不足，針對不同的白細(xì)胞減少癥患者如何選擇適宜的中成藥值得進(jìn)一步研究。

4 中醫(yī)物理治療

白細(xì)胞減少癥的中醫(yī)理療亦以健脾補(bǔ)腎、補(bǔ)益氣血為原則，可對抗化療藥物對機(jī)體免疫功能的抑制，加強(qiáng)骨髓的造血功能。常見的理療方法包括針刺、艾灸、穴位注射等。

4.1 針 刺 針刺治療骨髓抑制常取足三里、血海、合谷等穴位，足三里為足陽明經(jīng)合穴，具有調(diào)理脾胃、補(bǔ)中益氣、通經(jīng)活絡(luò)、疏風(fēng)化濕、扶正怯邪之功能，有助于氣血生化，又可增強(qiáng)體質(zhì)、補(bǔ)養(yǎng)氣血、扶正壯陽，故臨床上最為常用。研究表明，針刺足三里能增強(qiáng)機(jī)體的特異性和非特異性免疫功能，使調(diào)理素明顯增加，促進(jìn)白細(xì)胞成熟，并增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬能力。付亞紅等[22]采用針刺療法治療惡性腫瘤化療患者38例，2周后發(fā)現(xiàn)針刺療法總有效率明顯優(yōu)于利血生治療組（P＜0.05）。

4.2 艾 灸 艾灸具有行氣活血、溫經(jīng)通絡(luò)、扶陽脫固、消腫散結(jié)、強(qiáng)壯保健的作用，對化療后的毒副作用具有良好的治療效果，能激發(fā)及提高機(jī)體的免疫力。田歡等[23]將68例化療患者作為研究對象，觀察組34例患者予以艾條穴位施灸治療，對照組34例予以鯊肝醇片和利血生片治療，療程均為14天，治療后兩組白細(xì)胞均較治療前明顯升高，觀察組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。王建楠等[24]采用隔藥灸聯(lián)合 SOX化療方案治療胃癌患者35例，證實隔藥灸可有效緩解化療導(dǎo)致的骨髓抑制，在一定程度上緩解臨床伴隨癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

4.3 穴位注射 穴位注射可使針刺、藥物、穴位三者的作用有機(jī)結(jié)合，明顯增強(qiáng)臨床療效，從而迅速恢復(fù)患者受損的造血功能從而使白細(xì)胞回升，穴位注射較普通皮下注射、口服等方式升白細(xì)胞速度更快，維持時間長久，效果更顯著。張瓊等[25]發(fā)現(xiàn)在化療基礎(chǔ)上同時予足三里穴位注射黃芪注射液，不僅降低骨髓抑制發(fā)生率，而且能有效防止化療后的血尿素氮升高（P＜0.05）。穴位注射是中醫(yī)理療中療效最為顯著的治療手段之一，具有穩(wěn)定持久的特點，具有一定的臨床治療意義。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療

臨床常以中藥復(fù)方、單藥以及中成藥等聯(lián)合西藥治療惡性腫瘤放化療所致的白細(xì)胞減少，改善骨髓抑制情況。中西醫(yī)結(jié)合治療可以起到協(xié)同作用，增效減毒，能較快的改善患者的癥狀，有效提高生存質(zhì)量，在防治惡性腫瘤放化療所致的白細(xì)胞減少癥方面表現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢。楊玉琴[26]將收治的60例乳腺癌患者平均分為G-CSF組、食療組以及聯(lián)合組3組，G-CSF組皮下注射G-CSF，食療組口服黃鱔湯，聯(lián)合組則予以G-CSF聯(lián)合黃鱔湯治療，結(jié)果G-CSF組、食療組和聯(lián)合組治療后白細(xì)胞均有所上升，以聯(lián)合組效果最明顯，總有效率65%，G-CSF組50%，食療組45%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。地榆升白片早期聯(lián)合G-CSF治療還可明顯縮短G-CSF使用天數(shù)，降低白細(xì)胞減少程度。陳嬋娟等[27]在血常規(guī)指導(dǎo)下早期預(yù)防性應(yīng)用G-CSF聯(lián)合地榆升白片干預(yù)，較化療后出現(xiàn)Ⅱ度以上骨髓抑制才給予升白治療療效更佳，能顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率，保障化療進(jìn)行，提高生存質(zhì)量。中西醫(yī)結(jié)合治療具有其獨特的優(yōu)勢，通過中西醫(yī)結(jié)合的方法治療白細(xì)胞減少癥值得提倡，未來還應(yīng)著重研究G-CSF聯(lián)合哪些中藥可取得更高的療效以及更少的副作用。

6 總結(jié)與展望

中醫(yī)藥從整體的觀念出發(fā)，辨證論治，力求恢復(fù)人體臟腑之間的平衡，在多種惡性腫瘤放化療所致的白細(xì)胞減少癥方面發(fā)揮出獨特的優(yōu)勢。從目前的文獻(xiàn)來看，中醫(yī)復(fù)方、單藥、中成藥以及中醫(yī)理療等多種治療手段均被證實有一定的療效，能有效預(yù)防和治療放化療引起的骨髓抑制，減少不良反應(yīng)發(fā)生。Ma等[28]曾對83篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)研究及Meta分析得出，中醫(yī)藥可顯著減少白細(xì)胞減少癥的發(fā)生 [OR=-0.23，95%IC（-0.20，-0.27），P＜0.00001]。此外，亞組分析表明復(fù)方阿膠漿，地榆升白片，黃芪、參麥注射液聯(lián)合，附中升白方對放化療所致白細(xì)胞減少癥療效確切。中醫(yī)藥以其低毒副作用、經(jīng)濟(jì)實惠以及療效肯定等獨特優(yōu)勢在預(yù)防和減輕惡性腫瘤放化療所引起的白細(xì)胞減少癥方面的作用已經(jīng)越來越突出。但目前的相關(guān)研究仍有許多不足之處，如對白細(xì)胞減少癥的辨證論治尚無統(tǒng)一的證型量化指標(biāo)，辨證分型也僅是各家之說，藥物的選擇也無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，研究設(shè)計也不夠嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范，樣本量少，重復(fù)性差等。因此，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，從中醫(yī)辨證論治的研究思路出發(fā)，建立隨機(jī)、雙盲、對照、多中心研究等合理的試驗設(shè)計，進(jìn)行多中心、跨專業(yè)、跨學(xué)科、大樣本的創(chuàng)新性研究將是今后中醫(yī)藥臨床研究的發(fā)展方向。

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浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（No.2013ZB026，No.2015ZB021）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州 310053）；2浙江省立同德醫(yī)院第二門診部（杭州 310012）；3浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤外科（杭州310022）

張喜平，E-mail：zxp99688@sina.com

（收稿：2017-01-19 修回：2017-02-28）