張亞倩， 黃 朔， 姜 威， 荊孝忠綜述， 董 銘， 于 澎審校

AQP4與多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、同心圓性硬化的關(guān)系

張亞倩1， 黃 朔1， 姜 威1， 荊孝忠1綜述， 董 銘1， 于 澎2審校

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)、同心圓性硬化(Baló’s concentric sclerosis，BCS)均屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，但它們?nèi)咧g的相互關(guān)系一直存在爭(zhēng)議。水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的水通道蛋白，其功能是調(diào)節(jié)水平衡，并與腦水腫的形成有密切關(guān)系。因NMO病變中出現(xiàn)AQP4缺失并可檢測(cè)到AQP4抗體(aquaporin-4 immunoglobulin G antibodies，AQP4-IgG)，據(jù)此將NMO與MS鑒別開來。近期發(fā)現(xiàn)BCS病變中也出現(xiàn)AQP4缺失，故本文就AQP4與MS、NMOSD、BCS的關(guān)系進(jìn)行闡述。

1 AQP4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布及功能

AQP4是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)最豐富的雙向水通道蛋白。AQP4主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞表達(dá)，特別是在血-腦屏障等與血管直接接觸的星形膠質(zhì)細(xì)胞中呈高表達(dá)[1]。這種蛋白質(zhì)的非均勻分布在液體的交換中起著重要作用。在腦中，AQP4廣泛分布于前腦、間腦、中腦、小腦、腦干等部位，原位雜交顯示AQP4 mRNA在側(cè)腦室和導(dǎo)水管的室管膜細(xì)胞、脈絡(luò)叢上皮、軟腦膜、下丘腦、視上核、海馬齒狀回和小腦Purkinje細(xì)胞均有顯著表達(dá)。在脊髓中，AQP4除了在血管周圍呈高度表達(dá)外，在灰質(zhì)中與神經(jīng)元胞體和突觸直接接觸的膠質(zhì)細(xì)胞足突也有豐富的表達(dá)[2，3]?？傊?，AQP4主要在水轉(zhuǎn)運(yùn)位點(diǎn)呈高度表達(dá)及其對(duì)水通透的高度選擇性，表明其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要作用是在膠質(zhì)細(xì)胞、血、腦脊液間進(jìn)行水的調(diào)節(jié)，從而維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水鹽平衡。同時(shí)AQP4通過調(diào)節(jié)水平衡和離子穩(wěn)態(tài)在神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)中也發(fā)揮著作用[4]。

2 AQP4與MS、NMOSD

MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性炎性脫髓鞘疾病，臨床上時(shí)間多發(fā)性和空間多發(fā)性是其主要特征。NMO是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。NMO的病因主要與AQP4-IgG相關(guān)，是不同于MS的獨(dú)立疾病實(shí)體。NMO臨床上多以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎和縱向延伸的長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎為特征表現(xiàn)。2015年國(guó)際NMO診斷小組(the International Panel for NMO Diagnosis，IPND)制定了新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，取消了NMO的單獨(dú)定義，將NMO整合入更廣義的NMOSD疾病范疇中。自此，NMO與NMOSD統(tǒng)一命名為NMOSD，它是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病譜[5]。

Misu等對(duì)NMO、MS、腦及脊髓梗死、正常對(duì)照組的脊髓和髓質(zhì)病灶的AQP4分布進(jìn)行了免疫組織病理學(xué)研究[6]。該研究發(fā)現(xiàn)，在67個(gè)急性和慢性NMO病變中，有60個(gè)病變表現(xiàn)出AQP4免疫反應(yīng)活性喪失，但在MS病變中卻沒有發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象；有意思的是：MS在活動(dòng)性脫髓鞘或髓鞘再生的病變中心以及周圍的白質(zhì)病變中AQP4表達(dá)增加。另一個(gè)研究小組Roemer等[7]對(duì)9例NMO、13例MS、9例腦梗死、5例正常對(duì)照組患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變組織中的AQP4免疫反應(yīng)活性進(jìn)行了分析和比較，發(fā)現(xiàn)在NMO中，所有病灶均表現(xiàn)出明顯的AQP4缺失，與脫髓鞘活動(dòng)的階段、組織壞死的程度及病變的部位無關(guān)；但是與Misu等不同的是，Roemer等發(fā)現(xiàn)：在MS中，AQP4的免疫反應(yīng)活性與脫髓鞘活動(dòng)階段是相關(guān)的，在活動(dòng)階段病變中AQP4免疫反應(yīng)活性增強(qiáng)，在非活動(dòng)階段病變中AQP4免疫反應(yīng)活性喪失。這些研究表明，NMO與MS的區(qū)別在于活動(dòng)性脫髓鞘病灶中是否存在AQP4的缺失。

3 AQP4與BCS

BCS即Balo病，是一種少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘性疾病，可能為MS的一種亞型或一種獨(dú)立的疾病[8]。最近，Matsuoka等[9]通過4例BCS患者尸檢，對(duì)同心圓病變處AQP4的表達(dá)進(jìn)行了免疫組織病理學(xué)研究，研究表明，全部BCS病例均顯示，在所有活動(dòng)性同心圓病變的髓鞘脫失環(huán)和髓鞘未脫失環(huán)中，均有大量的AQP4損失，其血管周圍T細(xì)胞成套，但血管周圍無免疫球蛋白沉淀物或補(bǔ)體。他們的發(fā)現(xiàn)表明：AQP4損失既會(huì)出現(xiàn)在NMO病變中，也會(huì)出現(xiàn)在BCS病變中，提示NMO和BCS或有某種與AQP4相關(guān)的共同發(fā)病機(jī)制。

4 討 論

MS、NMOSD、BCS三者之間的關(guān)系一直以來存在許多爭(zhēng)議。之前，長(zhǎng)期認(rèn)為NMO為MS的一種亞型，直到2004年AQP4-IgG在NMO患者體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)[10]。隨后，研究證實(shí)幾乎所有NMO病變時(shí)出現(xiàn)AQP4缺失表現(xiàn)，MS病變則無AQP4缺失表現(xiàn)，反而表現(xiàn)為AQP4表達(dá)增加[11，12]，也有研究表明一些MS病變出現(xiàn)與疾病發(fā)展階段相關(guān)的AQP4缺失[7]。目前認(rèn)為，通過檢測(cè)AQP4-IgG可將NMO與MS鑒別開來。鑒于AQP4-IgG具有高度的特異性和較高的敏感性，IPND進(jìn)一步對(duì)NMOSD進(jìn)行分層診斷，分為AQP4-IgG陽(yáng)性組和AQP4-IgG陰性組，并分別制定了相應(yīng)的診斷細(xì)則[5]。AQP4-IgG讓我們重新認(rèn)識(shí)了NMO，但對(duì)于AQP4-IgG陰性的NMOSD的發(fā)病機(jī)制尚不明確[13]。有研究表明AQP4基因敲除可顯著減少細(xì)胞毒性腦水腫模型的液體積聚，相反，血管源性水腫源于一種不依賴AQP4的血腦屏障通透性增高機(jī)制，導(dǎo)致細(xì)胞外液體積聚，AQP4則有助于消除細(xì)胞外液體[14～17]。最近提出不依賴抗體的假說[9，18～20]，伴有APQ4丟失的膠質(zhì)病可能通過加重血管源性水腫導(dǎo)致組織損傷及減輕細(xì)胞毒性水腫改善組織損傷，從而導(dǎo)致髓鞘脫失和髓鞘保留的交替帶。既往很少將NMOSD與BCS一起進(jìn)行討論，BCS病變出現(xiàn)AQP4表達(dá)減少以及一些NMOSD合并BCS的病例報(bào)道[20]，提示BCS與NMOSD之間可能存在一些相似之處。目前尚無AQP4-IgG陽(yáng)性的BCS病例報(bào)道[18]，BCS與AQP4-IgG陰性的NMOSD可能存在一種相似的不依賴AQP4抗體而導(dǎo)致AQP4缺失的發(fā)病機(jī)制，尚有待進(jìn)一步研究。

[1]Nielsen S，Nagelhus EA，Amiry-Moghaddam M，et al. Specialized membrane domains for water transport in glial cells：high-resolution immunogold cytochemistry of aquaporin-4 in rat brain[J]. The Journal of Neuroscience：The Official Journal of the Society for Neuroscience，1997，17：171-180.

[2]Oshio K，Binder DK，Yang B，et al. Expression of aquaporin water channels in mouse spinal cord[J]. Neuroscience，2004，127：685-693.

[3]Vitellaro-Zuccarello L，Mazzetti S，Bosisio P，et al. Distribution of Aquaporin 4 in rodent spinal cord：relationship with astrocyte markers and chondroitin sulfate proteoglycans[J]. Glia，2005，51：148-159.

[4]Puwarawuttipanit W，Bragg AD，F(xiàn)rydenlund DS，et al. Differential effect of alpha-syntrophin knockout on aquaporin-4 and Kir4.1 expression in retinal macroglial cells in mice[J]. Neuroscience，2006，137：165-175.

[5]Wingerchuk DM，Banwell B，Bennett JL，et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J]. Neurology，2015，85：177-189.

[6]Misu T，F(xiàn)ujihara K，Kakita A，et al. Loss of aquaporin 4 in lesions of neuromyelitis optica：distinction from multiple sclerosis[J]. Brain：A Journal of Neurology，2007，130：1224-1234.

[7]Roemer SF，Parisi JE，Lennon VA，et al. Pattern-specific loss of aquaporin-4 immunoreactivity distinguishes neuromyelitis optica from multiple sclerosis[J]. Brain：A Journal of Neurology，2007，130：1194-1205.

[8]Hardy TA，Miller DH. Balo’s concentric sclerosis[J]. The Lancet Neurology，2014，13：740-746.

[9]Matsuoka T，Suzuki SO，Iwaki T，et al. Aquaporin-4 astrocytopathy in Balo’s disease[J]. Acta Neuropathologica，2010，120：651-660.

[10]Lennon VA，Wingerchuk DM，Kryzer TJ，et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica：distinction from multiple sclerosis[J]. Lancet，2004，364：2106-2112.

[11]Sinclair C，Kirk J，Herron B，et al. Absence of aquaporin-4 expression in lesions of neuromyelitis optica but increased expression in multiple sclerosis lesions and normal-appearing white matter[J]. Acta Neuropathologica，2007，113：187-194.

[12]Misu T，F(xiàn)ujihara K，Nakamura M，et al. Loss of aquaporin-4 in active perivascular lesions in neuromyelitis optica：a case report[J]. The Tohoku Journal of Experimental Medicine，2006，209：269-275.

[13]Papadopoulos MC，Verkman AS. Aquaporin 4 and neuromyelitis optica[J]. The Lancet Neurology，2012，11：535-544.

[14]Manley GT，Binder DK，Papadopoulos MC，et al. New insights into water transport and edema in the central nervous system from phenotype analysis of aquaporin-4 null mice[J]. Neuroscience，2004，129：983-991.

[15]Manley GT，F(xiàn)ujimura M，Ma T，et al. Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke[J]. Nature Medicine，2000，6：159-163.

[16]Bloch O，Manley GT. The role of aquaporin-4 in cerebral water transport and edema[J]. Neurosurgical Focus，2007，22：E3.

[17]Papadopoulos MC，Manley GT，Krishna S，et al. Aquaporin-4 facilitates reabsorption of excess fluid in vasogenic brain edema[J]. FASEB Journal：Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology，2004，18：1291-1293.

[18]Masaki K，Suzuki SO，Matsushita T，et al. Extensive loss of connexins in Balo’s disease：evidence for an auto-antibody-independent astrocytopathy via impaired astrocyte-oligodendrocyte/myelin interaction[J]. Acta Neuropathologica，2012，123：887-900.

[19]Kira J. Astrocytopathy in Balo’s disease[J]. Multiple Sclerosis，2011，17：771-779.

[20]Masuda H，Mori M，Katayama K，et al. Anti-aquaporin-4 antibody-seronegative NMO spectrum disorder with Balo’s concentric lesions[J]. Internal Medicine，2013，52：1517-1521.

1003-2754(2017)09-0857-02

R744

2017-05-28；

2017-08-20

(1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 眼科中心眼底病科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

董 銘，E-mail：neuromdong@163.com；于 彭，E-mail：89522700@qq.com