李 蒙綜述， 何 秋審校

偏頭痛與心臟右向左分流關(guān)系的臨床研究進(jìn)展

李 蒙1，2綜述， 何 秋1審校

偏頭痛(migraine)是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，與腦卒中、情感障礙等多種疾病相關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者中心臟右向左分流(right-to-left shunts，RLS)的檢出率顯著高于正常人群，特別是在先兆性偏頭痛患者中。這兩種疾病之間可能存在相關(guān)性，但它們的因果關(guān)系和發(fā)病機(jī)制還不完全清楚。一些學(xué)者通過設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)提出了一些假說，并發(fā)現(xiàn)封堵RLS能顯著緩解偏頭痛發(fā)作甚至可以治愈，然而兩項(xiàng)大型RCT試驗(yàn)結(jié)果卻不理想。本文就偏頭痛與心臟RLS的流行病學(xué)研究、相關(guān)假說機(jī)制及卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)封堵術(shù)干預(yù)研究方面做一綜述。

1 偏頭痛

偏頭痛是一組反復(fù)發(fā)作頭痛的疾患，可伴有畏光、畏聲、惡心及嘔吐。2008～2009年中國(guó)18～65歲人群流行病學(xué)數(shù)據(jù)，偏頭痛的年患病率為9.3%，男性為5.9%，女性為12.8%，40～49歲患病率最高，且常有遺傳背景[1]。許多研究?jī)H依照ICHD-3 1.1和ICHD-3 1.2標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格診斷為無先兆偏頭痛(migraine without aura，MOA)和先兆偏頭痛(migraine with aura，MA)，如果依照ICHD-3 1.6將可能偏頭痛(probable migraine)診斷包括在內(nèi)，結(jié)果可能更多。然而偏頭痛發(fā)病機(jī)制依然不明，它可能由多因素引起，例如：體力勞動(dòng)或Valsalva動(dòng)作就被認(rèn)為是最有可能的病因之一[2]。正因如此，偏頭痛的許多藥物治療均為對(duì)癥治療，但也不是對(duì)所有患者都有效。隨著超聲學(xué)和流行病統(tǒng)計(jì)學(xué)的研究進(jìn)展，RLS可能就是引起偏頭痛發(fā)作的危險(xiǎn)因素之一。

1.1 偏頭痛發(fā)病機(jī)制 目前多認(rèn)為[1，3]，偏頭痛是有多個(gè)易感基因之間、易感基因與環(huán)境因素之間相互作用，而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮/抑制平衡失調(diào)，三叉神經(jīng)血管通路被反復(fù)激活并進(jìn)而敏化，從而導(dǎo)致頭痛發(fā)作及其他伴隨癥狀。大腦受有害刺激引起的起源于枕葉的神經(jīng)電活動(dòng)抑制帶，以2-5mm/min的速度向鄰近皮質(zhì)擴(kuò)展，并出現(xiàn)擴(kuò)展性血流量減少。這種現(xiàn)象叫皮質(zhì)擴(kuò)散抑制(Cortical Spreading Depression，CSD)。它很可能是偏頭痛先兆的發(fā)病機(jī)制，并能激活三叉神經(jīng)傷害性感受，繼而觸發(fā)頭痛。

2 右向左分流(right-to-left shunts，RLS)

RLS主要分為心內(nèi)分流與心外分流兩種，約95%的RLS為心內(nèi)分流，表現(xiàn)形式為卵圓孔未閉，由于多數(shù)PFO分流量較小，臨床無特征性表現(xiàn)，故一直以來未引起臨床上足夠的重視[4]。其余為心外分流，機(jī)制可能為肺動(dòng)靜脈瘺(pulmonary arteriovenous malformation，PAVM)。

卵圓孔(foramen ovale)是連接左右心房的通道，正常存在于胎兒發(fā)育階段。當(dāng)胎兒出生，肺循環(huán)形成，左房壓力逐漸超過右房，功能性的關(guān)閉卵圓孔。但在20%～25%的普通人群中，卵圓孔不能完全閉合，遺留了一個(gè)使血液右向左分流的潛在通道。它或持續(xù)性開放，亦或在心臟右房壓力增加時(shí)開放。常常在體力活動(dòng)中偏頭痛發(fā)作的患者更易檢出存在大分流量的PFO，可能因?yàn)轶w力活動(dòng)可以增加分流量[2]。PFO可通過經(jīng)胸壁心臟超聲(TTE)、經(jīng)食管心臟超聲(TEE)及對(duì)比增強(qiáng)腦血管超聲(cTCD)探測(cè)，TEE被認(rèn)為是檢查PFO的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來發(fā)現(xiàn)，PFO是隱源性腦梗死，不明原因暈厥以及偏頭痛的潛在病因[5]。

3 偏頭痛與RLS關(guān)系

3.1 偏頭痛患者中RLS的流行病學(xué)發(fā)現(xiàn) 1998年Del Sette等[6]，第一次發(fā)表該方面研究，利用對(duì)比增強(qiáng)腦血管超聲(cTCD)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，先兆偏頭痛組RLS陽性率為41%，正常對(duì)照組為16%，存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P﹤0.05)。接下來，這個(gè)結(jié)果不斷被其他研究所證實(shí)[7]。一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，認(rèn)為偏頭痛與PFO顯著相關(guān)[8]。

后續(xù)研究顯示，先兆偏頭痛組RSL發(fā)生率與無先兆偏頭痛組、正常對(duì)照組均存在顯著的差異(P=0.002，P=0.01)，而無先兆的偏頭痛與對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)顯著差異[7]。最近一篇包含12項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，在先兆偏頭痛患者中存在RLS的比例是46.3%～88.0%，無先兆偏頭痛是16.2%～34.9%，普通人群是27.3%[8]。在我國(guó)開展的一項(xiàng)cTCD檢測(cè)研究同樣顯示，先兆偏頭痛組RLS發(fā)生率為66.1%，大分流量占37.3%；無先兆偏頭痛組，RLS發(fā)生率為36.1%，大分流量率為18.4%；健康組，RLS發(fā)生率為28.0%，其中5%為大分流量。同時(shí)先兆偏頭痛組中右向左大分流率也顯著高于無先兆偏頭痛組(P﹤0.05)和健康組(P﹤0.05)[9]。這些結(jié)果顯示RLS與MA的相關(guān)性可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于與MOA的。

3.2 右向左分流導(dǎo)致偏頭痛的可能機(jī)制 PFO與偏頭痛的發(fā)病機(jī)制依然還是推測(cè)。因右向左分流通道存在，當(dāng)肺動(dòng)脈高壓或嚴(yán)重右心功能不全時(shí)，超聲心動(dòng)圖上可見右向左分流。在心房壓力正常的情況下，患者做Valsalva動(dòng)作或運(yùn)動(dòng)時(shí)也可探測(cè)到右向左分流。正常情況下，靜脈血進(jìn)入肺循環(huán)，血液中許多物質(zhì)被過濾或代謝，心臟右向左分流可使微血栓及血管活性物質(zhì)直接進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán)，作用于腦血管系統(tǒng)、三叉神經(jīng)系統(tǒng)或激活血小板等引起偏頭痛。具體有以下幾種學(xué)說。

3.2.1 反常栓塞學(xué)說 Zeller等表示[10]，偏頭痛患者體內(nèi)血小板活化程度會(huì)升高，加之靜脈血流速度較慢，血小板更易在靜脈中聚集形成微栓子。這些微栓子通過右向左分流，避開肺循環(huán)的過濾，從而直接進(jìn)入動(dòng)脈血中，引起大腦短暫性缺血或造成微梗死，從而導(dǎo)致偏頭痛。Nozari等的老鼠模型中[11]，微栓子在不引起大腦梗死的情況下可以引起 CSD，從而誘發(fā)偏頭痛發(fā)作。雖然CSD如何被啟動(dòng)仍不清楚，但反常栓塞更多發(fā)生的部位是在后循環(huán)，在視覺先兆期該部位也常出現(xiàn)低灌注現(xiàn)象，這可能會(huì)是誘發(fā)CSD的一種條件。

在Dinia等的老鼠模型中[12]，發(fā)現(xiàn)微空氣栓子可能也是CSD的誘發(fā)因素，這種相似的現(xiàn)象或許可以解釋氣體栓子引起低灌注現(xiàn)象，從而誘發(fā)患者M(jìn)A發(fā)作。在一些先兆性偏頭痛伴大量RLS的患者中，氣體微栓子通過RLS進(jìn)入動(dòng)脈血，腦電圖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)大腦生物電活動(dòng)紊亂[13]。這個(gè)發(fā)現(xiàn)或許可以說明先兆性偏頭痛患者的大腦對(duì)短暫性亞臨床低氧缺血有一個(gè)更敏感的反應(yīng)。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明了，先兆性偏頭痛可導(dǎo)致患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)低灌注現(xiàn)象，甚至增加了后循環(huán)隱匿性腦損傷及梗死的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

此外，RLS可引起不同程度的低氧血癥或低血氧飽和度，這可能直接導(dǎo)致CSD的發(fā)生，同時(shí)它還可以增加血液中纖維蛋白酶原激物抑制物，從而抑制纖維蛋白溶解反應(yīng)，來增加矛盾微栓子栓塞發(fā)生的可能性[15]。Rigatelli等研究表明[16]，在偏頭痛伴RLS的患者中，下腔靜脈瓣系統(tǒng)異?？梢栽黾用芩ㄈ膸茁?。

3.2.2 靜脈因子學(xué)說 Wilmshurst等的研究發(fā)現(xiàn)[17]，在正常條件下，某些可能引起偏頭痛發(fā)作的神經(jīng)體液因子(如5-羥色胺、降鈣素相關(guān)基因肽及內(nèi)皮素等)經(jīng)過肺循環(huán)時(shí)被單胺氧化酶等物質(zhì)“滅活”或過濾，不能或極少量進(jìn)入動(dòng)脈血。但是由于右向左分流的存在，這些神經(jīng)體液因子在動(dòng)脈血中的含量明顯增加。這不但可以間接作用于顱內(nèi)，外動(dòng)脈，引起顱內(nèi)血管收縮舒張功能障礙，誘發(fā)偏頭痛發(fā)作，而且還可以直接引起偏頭痛發(fā)作。而且慢性RLS的存在還可以造成偏頭痛被觸發(fā)的閾值降低，更易發(fā)生偏頭痛。

3.2.3 遺傳學(xué)說 一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，通過分析一些大分流量PFO與MA共存的患者，發(fā)現(xiàn)PFO分流與MA之間是非因果關(guān)系[18]。當(dāng)家族中有一人共患兩病，第一級(jí)存在大分流量PFO的親屬有70%的可能發(fā)生MA，這說明這兩種病共存狀態(tài)是一種顯性遺傳。我們就可以認(rèn)為遺傳性的心內(nèi)膜功能不全可能會(huì)同時(shí)導(dǎo)致PFO和偏頭痛的同時(shí)發(fā)生，它們之間可能存在這共同的遺傳底物。這些底物可能是5-羥色胺系統(tǒng)相關(guān)基因，神經(jīng)肽相關(guān)基因，或者血管因子相關(guān)基因等[19]。

3.2.4 其他可能機(jī)制 最新報(bào)道表明，右向左分流與腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)受損存在著一定的關(guān)系，這可能是引起偏頭痛的一種機(jī)制[20]。Yankovsky等[21]發(fā)現(xiàn)，心房間壓力不平衡導(dǎo)致心房分泌心房鈉尿肽增多，引起偏頭痛發(fā)作。當(dāng)RLS存在時(shí)會(huì)導(dǎo)致心房?jī)?nèi)壓力失衡，更易發(fā)生偏頭痛。

4 偏頭痛合并心內(nèi)RLS的治療

RLS與偏頭痛在許多試驗(yàn)中都反映出存在一定的相關(guān)性，雖然發(fā)病機(jī)制不完全清楚，但許多學(xué)者依據(jù)上述可能的機(jī)制，嘗試對(duì)這樣的患者進(jìn)行PFO封堵術(shù)及抗血小板聚集的治療療效觀察。2000年第一次有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，閉合心臟RLS，可以防止壓減病或卒中復(fù)發(fā)，并且顯著降低了偏頭痛患者的發(fā)作頻率[22]。一篇納入了大量有關(guān)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道，偏頭痛伴PFO患者封堵術(shù)后，46%(95%CI25%～67%)的患者偏頭痛癥狀完全緩解，而83%(95%CI78%～88%)癥狀顯著緩解[23]。但這些實(shí)驗(yàn)大多是回顧性的，沒有一個(gè)是隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；因此必須考慮“安慰劑效應(yīng)”的可能性。并且術(shù)后都服用抗血小板聚集藥物6 m，該藥也是可以減少偏頭痛發(fā)作的頻率的。

為了克服這些限制，一些前瞻性、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)被設(shè)計(jì)并執(zhí)行。MIST (Migraine Intervention with STARflex Technology trial)是第一個(gè)這樣的研究，采用了嚴(yán)格的納入和排除條件于2006年執(zhí)行[24]。147例患者隨機(jī)分為PFO封堵術(shù)組和假手術(shù)組，術(shù)后均服用阿司匹林與氯吡格雷雙抗血小板聚集3 m，終止偏頭痛的發(fā)作為終點(diǎn)分析。封堵術(shù)組僅有3例(5%)癥狀完全緩解，假手術(shù)組也僅為3例(4%)完全緩解，兩組無顯著差異(P=0.51)。但封堵術(shù)組42%的患者癥狀得到緩解(頭痛天數(shù)減少一半)，假手術(shù)組23%的患者緩解，兩組存在明顯差異(P=0.038)。應(yīng)該指出的是MIST實(shí)驗(yàn)中殘留分流率是比較高的，這可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。

2016年第二類似研究PRIMA實(shí)驗(yàn)在歐洲發(fā)表[25]，將對(duì)預(yù)防性用藥無反應(yīng)的先兆偏頭痛伴PFO的患者隨機(jī)分為PFO封堵術(shù)組和藥物治療組。除封堵術(shù)組手術(shù)外，兩組同時(shí)給予乙酰水楊酸6 m和氯吡格雷3 m，在隨機(jī)分組后9～12 m記錄每個(gè)月偏頭痛的天數(shù)，然后與分組前3 m的基線相比。結(jié)果與藥物治療組相比，PFO封堵術(shù)組不能終止先兆性偏頭痛發(fā)作，亦不能顯著減少1 m內(nèi)偏頭痛發(fā)作天數(shù)。

國(guó)外的其他幾個(gè)RCT實(shí)驗(yàn)，如MISTⅡ和ESCAPE實(shí)驗(yàn)等，由于資金原因被迫停止，目前北美前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(PREMIUM)還在進(jìn)行[4]。隨著國(guó)內(nèi)對(duì)偏頭痛與RLS的認(rèn)識(shí)，一些PFO封堵術(shù)療效觀察性的報(bào)道也逐漸增多，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)封堵術(shù)后偏頭痛能顯著緩解[26，27]。朱錦浩等報(bào)道[27]，32例偏頭痛伴PFO患者行封堵術(shù)治療，隨訪發(fā)現(xiàn)頭痛發(fā)作頻率、頭痛程度及頭痛對(duì)生活質(zhì)量的影響(HIT-6)均有顯著改善。

5 總 結(jié)

目前研究顯示，偏頭痛患者，特別是MA患者，具有更高的PFO發(fā)病率，而MOA似乎與PFO的發(fā)病率增加不相關(guān)。偏頭痛與RLS之間的機(jī)制仍為假說，因此兩病之間是否存在因果關(guān)系或合并關(guān)系依然不清楚。而偏頭痛不伴RLS的患者占絕大部分，但根據(jù)上述假說猜測(cè)可能是由于這些血管活性物質(zhì)或微血栓超過了肺的濾過能力，或腦部對(duì)這一分子等特別敏感，更或是這些因素促使了左心的血小板激活使這些分子釋放增多也可以不通過肺濾過引起偏頭痛。但這些假說也存在局限性，它無法解釋PFO的大小隨著年齡增長(zhǎng)而增加，但偏頭痛發(fā)作卻而下降；栓塞事件不可預(yù)測(cè)，但偏頭痛常為單側(cè)周期性發(fā)作；男女PFO患病率相似，但女性偏頭痛發(fā)病率是男性兩倍等。

國(guó)內(nèi)外一些小型非對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示PFO封堵后偏頭痛的發(fā)病頻率顯著降低甚至緩解，但兩個(gè)多中心雙盲RCT實(shí)驗(yàn)否定了這一結(jié)論。考慮到PFO封堵的機(jī)制存在爭(zhēng)議，療效不確定及手術(shù)的危險(xiǎn)性[28]，因此PFO封堵術(shù)在治療偏頭痛的臨床實(shí)踐中還不能認(rèn)為是合理和可接受的方法。在我們考慮改變對(duì)上述結(jié)論的看法之前，顯然還需要對(duì)偏頭痛伴RLS進(jìn)行更多的研究。

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1003-2754(2017)09-0859-03

R747.2

2017-05-10；

2017-08-22

(1.遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016；2.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 116044)

何 秋，E-mail：qiuhe6392@sina.com