孫 琰， 滿玉紅， 毛西京綜述， 于挺敏審校

幽門螺桿菌與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死相關(guān)性研究進(jìn)展

孫 琰， 滿玉紅， 毛西京綜述， 于挺敏審校

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)是革蘭氏陰性微需氧菌，多于青少年時(shí)期經(jīng)糞-口或口-口途徑感染，并長(zhǎng)期存在于胃黏膜，導(dǎo)致機(jī)體長(zhǎng)期慢性炎癥反應(yīng)。1994年，Mendall首次報(bào)道了HP感染與心腦血管疾病存在相關(guān)性，隨后國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證明HP感染可能參與腦梗死的發(fā)生發(fā)展過程[1，2]，認(rèn)為HP感染與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死存在相關(guān)性[3]。本文對(duì)HP影響腦梗死發(fā)病的可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 HP的生理特點(diǎn)

HP根據(jù)表達(dá)毒素不同分為兩型，表達(dá)細(xì)胞毒性相關(guān)蛋白A(Cag-A)和空泡毒素為Ⅰ型，具有高毒力性，Ⅱ型不表達(dá)蛋白、不產(chǎn)生毒素，毒性低，致病性弱。Cag-A抗原與內(nèi)皮細(xì)胞抗原之間存在分子模擬現(xiàn)象，Cag-A抗體與內(nèi)皮細(xì)胞抗原之間的交叉反應(yīng)，是Cag-A陽(yáng)性HP導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的可能機(jī)制，而斑塊脫落是導(dǎo)致腦梗死的病因之一。Cag-A陽(yáng)性菌株在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)肌蛋白聚合和細(xì)胞骨架之間重新排列，細(xì)胞死亡使Cag-A感染者神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損更嚴(yán)重[4]。

2 HP感染與動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死

2.1 HP與內(nèi)皮損傷及動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系 內(nèi)皮損傷為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的機(jī)制之一，內(nèi)皮損傷后其屏障作用消失。損傷的內(nèi)皮會(huì)引起單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，攝取脂質(zhì)形成單核細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞，同時(shí)激活動(dòng)脈中膜的平滑肌細(xì)胞遷入內(nèi)膜，增生形成纖維帽。HP表面的脂多糖粘附在血管內(nèi)皮Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)[5]，刺激內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)粘附分子表達(dá)，使單核細(xì)胞更易粘附于內(nèi)皮細(xì)胞上，進(jìn)入內(nèi)皮下成為巨噬細(xì)胞，吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。

Mehmet等[6]納入行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者為實(shí)驗(yàn)組(n=52)，行頸動(dòng)脈旁路轉(zhuǎn)移術(shù)的患者為對(duì)照組(n=52)，通過PCR技術(shù)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)組患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及對(duì)照組患者頸動(dòng)脈壁中是否存在幽門螺桿菌脫氧核糖核酸(HP-DNA)，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組52例中有9例(17.3%)在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中檢測(cè)到HP-DNA，對(duì)照組中頸動(dòng)脈壁上未發(fā)現(xiàn)HP-DNA(P=0.003)。該研究認(rèn)為HP可能通過循環(huán)系統(tǒng)直接定植于頸動(dòng)脈內(nèi)膜，引起內(nèi)皮損傷。Kaplan等[7]同樣從頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中檢測(cè)到HP-DNA，并通過免疫組化方法檢測(cè)到細(xì)胞內(nèi)粘附分子表達(dá)。研究共納入38例頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者，其中20例動(dòng)脈斑塊中檢測(cè)到HP-DNA，15例檢測(cè)到細(xì)胞內(nèi)粘附分子的表達(dá)，另外18例未檢測(cè)到HP-DNA的患者中只有4例檢測(cè)到細(xì)胞內(nèi)粘附分子表達(dá)(P<0.01)。

2.2 內(nèi)皮損傷與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死 內(nèi)皮損傷為血栓形成的始動(dòng)因素。內(nèi)皮損傷后破壞了內(nèi)皮的屏障作用，引起血小板在損傷部位粘附，激活血小板及凝血因子，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑。隨后血小板不斷釋放各種活性因子，血小板進(jìn)一步凝集形成血栓，導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。

呂銘新等[8]檢測(cè)85例腦梗死患者凝血功能，比較43例HP感染患者及42例非HP感染患者的CD62p陽(yáng)性血小板百分率、血漿纖維蛋白原(Fbg)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶原時(shí)間比值(PTR)、凝血酶原時(shí)間(PT)，結(jié)果表明HP感染患者和非HP感染患者之間的陽(yáng)性血小板百分率有差異性(P<0.05)，INR、PTR、PT無差異(P>0.05)，但Fbg、TT、APTT水平有差異(P<0.05)，這說明凝血機(jī)制異常與HP感染所致腦梗死相關(guān)。

2.3 HP與慢性炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死 動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是動(dòng)脈壁的慢性炎癥過程。HP感染引起機(jī)體促炎癥狀態(tài)，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、T細(xì)胞及B細(xì)胞對(duì)胃粘膜的侵襲，釋放細(xì)胞炎性因子?；罨腡淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，加速內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的增殖，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過程。這些炎性因子、活化的T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞會(huì)降低已經(jīng)形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。同時(shí)炎性因子可致血管收縮[6]，引起血壓升高，而高血壓是腦梗死傳統(tǒng)的高危因素。因此，炎性因子可通過不同作用途徑影響腦梗死的發(fā)生。

朱華偉等[9]選取87例急性腦梗死患者為A組，34例腔隙性腦梗死患者為B組，同期門診60例無腦梗死患者為C組，比較各組HP感染率，檢測(cè)各組患者腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素18(interleukin，IL-18)，結(jié)果顯示各組HP感染率為87.36%、41.18%、35.00%(P<0.05)，同時(shí)A組TNF-α及IL-18均高于其余兩組(P<0.05)。周廣安[10]選取88例HP感染的腦梗死患者，其中44例給予了1 w的三聯(lián)抗HP治療，兩組患者治療前的TNF-α水平無差異，治療后治療組的TNF-α水平較未治療組明顯下降。另外一些研究也觀測(cè)到了相同的結(jié)果[11～13]。Chen等[14]檢測(cè)了573例健康體檢患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，IMT)、血清HP-IgG抗體水平、血清IL-18水平，發(fā)現(xiàn)與正常的IMT患者相比，IMT較厚的患者體內(nèi)HP-IgG抗體水平、血清IL-18水平較高，HP-IgG抗體水平與IL-18水平有相關(guān)性(P=0.002)，而且這種相關(guān)性與傳統(tǒng)的導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(如年齡、血清低密度脂蛋白水平、高密度脂蛋白水平、甘油三酯水平等)是相互獨(dú)立的(P<0.001)。

2.4 HP感染與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)及動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死 MMP能降解內(nèi)皮細(xì)胞基底膜，加速低密度脂蛋白(LDL-C)的滲透、有利于單核細(xì)胞入侵并與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，促使單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。MMP會(huì)引起頸動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽破裂，引起血小板不斷聚集，形成血小板小梁，血小板小梁間形成纖維蛋白網(wǎng)格，紅細(xì)胞及白細(xì)胞在內(nèi)沉積，形成血栓，另一方面斑塊中的脂質(zhì)等物質(zhì)掉落，阻塞腦血管血流，導(dǎo)致缺血性腦血管病。TNF-α及MMP損傷血腦屏障[15]，導(dǎo)致血管滲透性增高及腦細(xì)胞水腫，加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度。

王淑華[16]檢測(cè)HP感染組腦梗死患者及非HP感染患者M(jìn)MP，HP感染組患者體內(nèi)MMP表達(dá)高于非HP感染患者(P<0.01)。其原因考慮是HP感染引起的細(xì)胞因子大量釋放刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生MMP，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化的過程。

2.5 HP感染與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性之間的關(guān)系 Ro?ankovic等[17]選取64例有頸動(dòng)脈狹窄的患者為實(shí)驗(yàn)組(33例有臨床癥狀，31例無臨床癥狀)，65例無動(dòng)脈疾病的患者為對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組行頸動(dòng)脈多普勒超聲檢查及頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)。所有患者均檢測(cè)血清中的HP抗原及Cag-A抗原。評(píng)估了實(shí)驗(yàn)組頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊的形態(tài)，切除的頸動(dòng)脈內(nèi)膜標(biāo)本用Cag-A單克隆抗體采取免疫組化的方法進(jìn)行分析。Cag-A抗體滴度在有癥狀組(8.8；range，5.8～32.7) 比無癥狀組(4.7；range，2.1～8.8；P=0.005)、對(duì)照組(5.0；range 2.2～7.9；P<0.001)均高，在有癥狀組及無癥狀組之間低回聲斑塊(≥25%較軟物質(zhì)，更容易脫落)有差異(P=0.034)，Cag-A單克隆抗體與切除的動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)本抗原之間的活性免疫反應(yīng)在有癥狀組較無癥狀組高(97.0 vs. 74.2%；P=0.009)。以上研究表明HP感染與頸動(dòng)脈狹窄有臨床癥狀者相關(guān)。

3 感染負(fù)擔(dān)與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死

最近研究發(fā)現(xiàn)，單純HP感染并不會(huì)提高腦梗死發(fā)病率，而是多種病原體(例如衣原體、支原體、幽門螺桿菌、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒等)共同作用于人體，造成機(jī)體一種感染負(fù)擔(dān)(Infectious burden，IB)的狀態(tài)，這種狀態(tài)與腦梗死具有更明顯的相關(guān)性[18，19]。Elkind等[20]納入861例的研究，檢測(cè)了5種常見的感染病原體(衣原體、幽門螺桿菌、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒-1和2)及最大頸動(dòng)脈斑塊厚度，在排除了傳統(tǒng)的諸如高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、酗酒等加重動(dòng)脈粥樣硬化的因素，分析得出上述病原體抗體陰性者與單一病原體感染者頸動(dòng)脈斑塊厚度無差異，但與多種病原體感染者有差異，說明IB可加重動(dòng)脈粥樣硬化，增加動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的疾病如腦梗死的發(fā)病率。可能的機(jī)制為多種病原體感染的協(xié)同效應(yīng)，直接損傷動(dòng)脈斑塊，加重炎癥反應(yīng)及炎癥因子的大量釋放，病原體與自身抗原的交叉反應(yīng)等。

目前的研究認(rèn)為HP感染與內(nèi)皮損傷、慢性炎癥反應(yīng)、基質(zhì)金屬蛋白酶等動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理及動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，為腦梗死的防治提供了新思路、新方法，但目前的病例對(duì)照研究說服力較弱，人群的選擇、HP檢測(cè)方法、腦梗死的分型等因素都會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。HP感染影響腦梗死發(fā)生與發(fā)展的確切機(jī)制尚未完全清楚，還需進(jìn)一步嚴(yán)謹(jǐn)合理的大樣本病例對(duì)照研究、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來證實(shí)兩者之間的關(guān)系及可能機(jī)制。

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1003-2754(2017)09-0852-02

R743

2017-07-03；

2017-08-21

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130061)

于挺敏，E-mail：ytm_396@163.com