李國(guó)棟，翁娜，李祥林，劉巖，王旭*

作者單位：1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，濱州 256600；2.濱州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，煙臺(tái) 264100

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）中，脫髓鞘疾病是以腦和脊髓內(nèi)髓鞘破壞、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征的一類自身免疫性疾病[1]。臨床上常見的CNS脫髓鞘疾病主要包括多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis, MS），急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis, ADEM），視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）等[2]。全球MS患病率為（5～300）/10萬人，可導(dǎo)致身體殘疾、認(rèn)知障礙和生活質(zhì)量下降[3-4]。我國(guó)每年MS患病率是0.235/10 萬人，其中成人為0.288/10 萬人，近年來發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)[5]。ADEM 是一種兒童罕見疾病，發(fā)病年齡在3～7歲之間，發(fā)病率為（0.2～0.4）/10萬人，病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)，使患者和家屬背負(fù)巨大生活負(fù)擔(dān)[6]。NMOSD為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病，總體預(yù)后較差，全球患病率約為（1～5）/10萬人[7]，在我國(guó)NMOSD的年均發(fā)病率為0.278/10萬人[8]。目前，脫髓鞘疾病的發(fā)病機(jī)制尚且不明[9]，但髓鞘破壞及再生與脫髓鞘疾病嚴(yán)重程度和治療有效性密切相關(guān)[10-11]。此外，我們也缺乏直接檢測(cè)髓鞘完整性的成像方法，直接影響了臨床上髓鞘修復(fù)療法的評(píng)估[12]。因此，迫切需要可靠的非侵入性影像學(xué)方法定量檢測(cè)體內(nèi)髓鞘含量，以確定髓鞘丟失和再生情況，從而為臨床研究脫髓鞘疾病提供影像學(xué)理論依據(jù)和為評(píng)估新興藥物提供可靠保證[13]。

近年來隨著成像技術(shù)的更新迭代，以髓鞘為靶點(diǎn)用于不同模態(tài)顯像的分子探針研究呈幾何量級(jí)增長(zhǎng)，此類探針對(duì)反映髓鞘變化具有較高的特異性，對(duì)指導(dǎo)脫髓鞘疾病的早期診斷、治療及預(yù)后具有重大臨床價(jià)值。筆者對(duì)應(yīng)用于脫髓鞘疾病的不同成像方式中髓鞘探針研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 光學(xué)成像

光學(xué)成像模式，如近紅外熒光成像是臨床前髓鞘成像的主要方法，是以非入侵的方式評(píng)估臨床前藥物篩選和開發(fā)的有力工具。此部分介紹的是3,3'-二乙基硫代三碳菁碘化物（3,3'-diethylthiatricarbocyanine iodide, DBT）和高性能髓鞘成像（high-performance myelin imaging, PM-ML）熒光探針（圖1）。

圖1 熒光髓鞘探針結(jié)構(gòu)式示意圖。1A：3,3'-二乙基硫代三碳菁碘化物（DBT）探針；1B：高性能髓鞘成像（PM-ML）探針。

1.1 DBT探針

DBT是一種近紅外熒光髓鞘探針，首次驗(yàn)證了近紅外熒光成像可以作為一種新型髓鞘成像工具。雙環(huán)己酮草酰二腙（cuprizone, CPZ）模型誘導(dǎo)脫髓鞘/髓鞘再生縱向研究顯示DBT直接定量體內(nèi)髓鞘含量，是一種高敏感性和高特異性的髓鞘標(biāo)記物[14]。在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）模型中，DBT 信號(hào)增加的程度能夠反映髓鞘纖維的炎癥水平[15]。此后，研究人員進(jìn)行光學(xué)成像系統(tǒng)的三維成像研究，發(fā)現(xiàn)DBT 血腦屏障的穿透性較差，髓鞘區(qū)域的鄰近組織也出現(xiàn)較高聚集[16]。受限于此，針對(duì)DBT探針尚無更多研究。

1.2 PM-ML探針

近紅外聚集誘導(dǎo)發(fā)射活性探針PM-ML 是以質(zhì)膜為靶點(diǎn)用于三維髓鞘熒光成像的探針，具有高信號(hào)背景比、良好的光穩(wěn)定性和深穿透度[17]，特異性標(biāo)記坐骨神經(jīng)和小鼠腦組織的有髓纖維，驗(yàn)證了PM-ML 探針在動(dòng)物模型的實(shí)際應(yīng)用[18]。PM-ML探針可視化腦部深層組織將會(huì)極大促進(jìn)脫髓鞘疾病的病理學(xué)機(jī)制研究。

此類探針存在自淬滅現(xiàn)象，也無法直接用于臨床患者，但有望為其他髓鞘靶向探針合成奠定結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。此前，二苯乙烯衍生物，如N-甲基-4,4'-二氨基二苯乙烯（N-methyl-4,4'-diaminostilbene, MeDAS）或DAS。由于它們具有熒光結(jié)構(gòu)特性，放射性標(biāo)記后（如：11C-MeDAS、18F-TAFDAS、18F-PENDAS、Gd-DODAS 等二苯乙烯衍生物）成功用于其他髓鞘顯像研究[19]（圖2、圖3）。

圖2 核醫(yī)學(xué)髓鞘示蹤劑結(jié)構(gòu)式示意圖。2A：11C-MeDAS（11C 標(biāo)記N-甲基-4,4′-二氨基二苯乙烯）探針；2B：18F-TAFDAS探針（二苯乙烯衍生物）；2C：123/125I-21探針（香豆素衍生物）；2D：11C-PIB（11C-匹茲堡復(fù)合物B）；2E：18F-PENDAS 探 針（二苯乙烯衍生 物）；2F：123/125I-1,2,4-PODP-DM探針（香豆素衍生物）。

圖3 磁共振髓鞘對(duì)比劑結(jié)構(gòu)式示意圖。3A：髓鞘特異性對(duì)比劑（MIC）探針；3B：基于釓劑的二苯乙烯衍生物（Gd-DODAS）探針。

2 核醫(yī)學(xué)成像

核醫(yī)學(xué)成像是目前最成熟的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病分子成像的影像學(xué)手段，可實(shí)時(shí)地監(jiān)測(cè)髓鞘變化以及微觀結(jié)構(gòu)損傷。近年來，硫磺素衍生物，如11C-匹茲堡復(fù)合物B（11C-PIB）、18F-AV45（18F-florbetapir，商品名Amyvid）、18F-FBB（18F-florbetaben，商品名NeuraCeq）、18F-FMM（18F-flutemetamol，商品名Vizamyl）等[20]和香豆素衍生物，如123/125I衍生物等展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。這些髓鞘示蹤劑可能會(huì)成為日后臨床脫髓鞘疾病診斷與治療的有效手段（圖2、圖4）。

圖4 PET/MRI 多模態(tài)成像18F-Florbetapir（商品名Amyvid）探針結(jié)構(gòu)式示意圖。

2.1 11C-MeDAS

二苯乙烯類衍生物具有相對(duì)較高的髓鞘結(jié)合力，11C 標(biāo)記的此類示蹤劑中最有前途的是11C-MeDAS[21]。在EAE 大鼠模型中對(duì)脊髓的脫髓鞘和再髓鞘形成過程發(fā)現(xiàn)髓鞘含量呈現(xiàn)先降低再增加的趨勢(shì)，反映了11C-MeDAS 標(biāo)記的動(dòng)態(tài)髓鞘再生變化[22]。2021 年在正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission computed tomography,PET）上11C-MeDAS首次用于臨床，該研究納入了11 例MS 患者和6 例健康對(duì)照者，分析測(cè)量髓鞘密度以及鑒定最佳量化方法，結(jié)果顯示11C-MeDAS PET 成像可區(qū)分灰質(zhì)和白質(zhì)的髓鞘密度和2T3K 模型（一種藥代動(dòng)力學(xué)模型）可能是定量的優(yōu)選方式，表明11C-MeDAS 可能是用于髓鞘再生療效評(píng)價(jià)的潛在生物標(biāo)志物[23]。上述研究更加證實(shí)11C-MeDAS是具有廣闊的臨床應(yīng)用前景的PET示蹤劑。

2.2 11C-PIB

11C-PIB屬于淀粉樣蛋白標(biāo)記物，最初應(yīng)用于研究阿爾茨海默病[24]。2011年11C-PIB對(duì)動(dòng)物模型和MS患者進(jìn)行髓鞘成像[20]。11C-PIB成為首次用于人腦髓鞘成像和髓鞘脫失的示蹤劑。對(duì)比分析18F-florbetaben,18F-florbetapir,18F-flutemetamol,11C-PIB與11C-MeDAS 這5 種示蹤劑定量評(píng)估4 只狒狒PET 成像，發(fā)現(xiàn)18F-florbetapir 和18F-florbetaben 具有更高的髓鞘攝取量[25]。11C-PIB短半衰期和需要短距離生產(chǎn)場(chǎng)地的局限性限制了其臨床應(yīng)用。而氟化示蹤劑因半衰期長(zhǎng)和結(jié)合潛力高，可能取代11C-PIB成為臨床有力的工具。

2.3 18F-TAFDAS和18F-PENDAS

18F-TAFDAS 是一種雙模態(tài)髓鞘探針，該化合物易進(jìn)入大腦和脊髓并選擇性結(jié)合髓鞘，首次證明PET 和三維冷凍成像的結(jié)合是一種高敏感性和高空間分辨率的新型成像工具[26]。隨即該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了18F-PENDAS，在動(dòng)物模型脊髓白質(zhì)證實(shí)了與18F-TAFDAS 和11C-MeDAS 相 比，18F-PENDAS 在 脊 髓 中 攝 取 量最高，藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果更好[27]。由此可知18F-PENDAS 用于診斷髓鞘相關(guān)疾病的成像標(biāo)記物的合理性，但缺乏臨床安全性和藥毒性驗(yàn)證。

2.4 123/125I衍生物

眾所周知單光子發(fā)射斷層顯像（single-photon emission computed tomography,SPECT）比PET更常用，而SPECT髓鞘探針很少被報(bào)道。有團(tuán)隊(duì)首次合成香豆素衍生物123/125I-21，在EAE小鼠模型脊髓檢測(cè)到脫髓鞘，表明了該SPECT探針選擇性結(jié)合髓鞘[28]。隨后，該團(tuán)隊(duì)合成123/125I-1,2,4-PODP-DM{5-[5-(4-123/125I-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-N,N-dimethylpyridin-2-amine,123/125I-1,2,4-PODP-DM}探針，放射自顯影術(shù)發(fā)現(xiàn)脫髓鞘動(dòng)物模型白質(zhì)的示蹤劑積聚較少，意味著此探針有潛力成為MS 的SPECT 探針[29]。該SPECT髓鞘探針的有效性仍需要活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和組織病理學(xué)進(jìn)行交叉驗(yàn)證。

PET 優(yōu)勢(shì)在于顯示髓鞘修復(fù)與軸突損傷病變，但價(jià)格昂貴[30]。雖然SPECT經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，但合成有效探針的報(bào)道極少，目前尚需針對(duì)SPECT研發(fā)更多的髓鞘示蹤劑。

3 MRI成像

MRI是臨床診斷MS主要影像工具[30]，雖然對(duì)檢測(cè)疾病有效，但常規(guī)和先進(jìn)的定量MRI技術(shù)均不具備直接監(jiān)測(cè)髓鞘所需的準(zhǔn)確性[31-32]。所以需要開發(fā)有效結(jié)合髓鞘的MRI探針，如髓鞘特異性對(duì)比劑（myelin-specific contrast agent, MIC）[29,33]（圖3）。

3.1 MIC

MIC 為基于釓劑的首個(gè)髓鞘MRI 探針，大鼠側(cè)腦室注射MIC后發(fā)現(xiàn)該對(duì)比劑優(yōu)先定位于富含髓鞘的白質(zhì)區(qū)域，對(duì)比商用的對(duì)比劑MIC 有較高的弛豫率和結(jié)合髓鞘的能力[34]。MIC將會(huì)極大改善觀察脫髓鞘疾病神經(jīng)變性和炎癥微觀結(jié)構(gòu)的能力，難點(diǎn)在于MIC分子量過大，無法穿過完整的血腦屏障。

3.2 Gd-DODAS探針

這是第一個(gè)基于二苯乙烯結(jié)構(gòu)的MRI 髓鞘靶對(duì)比向劑，通過體內(nèi)MRI 和體外染色交叉驗(yàn)證Gd-DODAS 探針標(biāo)記腦白質(zhì)髓鞘纖維，結(jié)果成功檢測(cè)到體內(nèi)髓鞘變化[35]。目前這類靶向MRI 對(duì)比劑跨越完整的血腦屏障仍然是一種挑戰(zhàn)，但MS 等神經(jīng)退行性疾病活動(dòng)期血腦屏障會(huì)短暫開放，基于此原因，髓鞘MRI 探針將是一種非常有前途的神經(jīng)系統(tǒng)疾病成像工具。

髓鞘靶向MRI 探針以其高空間分辨率，能對(duì)退行性病變活動(dòng)進(jìn)行更為準(zhǔn)確細(xì)致的研究。目前僅限于動(dòng)物模型研究，尚無直接應(yīng)用到脫髓鞘疾病患者的報(bào)道以及對(duì)比研究，開發(fā)更多的髓鞘對(duì)比劑是未來髓鞘定量評(píng)估的重要方向。

4 PET/MRI多模態(tài)成像

PET/MRI 融合成像能獲得更可靠的示蹤劑攝取的半定量分析[36]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院首次提出采用18F-Florbetapir 一體化雙模態(tài)PET/MRI 定量分析了1 例59 歲ADEM 患者脫髓鞘和髓鞘再生情況，選取FLAIR 為高信號(hào)的白質(zhì)病變，勾畫出受損白質(zhì)區(qū)域，發(fā)現(xiàn)18F-Florbetapir 攝取量低于正常丘腦白質(zhì)[37]。最近，該醫(yī)院納入23 名MS 患者和9 名健康者進(jìn)行了髓鞘損失和恢復(fù)的縱向研究，發(fā)現(xiàn)18F-Florbetapir 在受損白質(zhì)區(qū)域攝取量降低，并且發(fā)現(xiàn)與患者擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表變化密切相關(guān)[38]。這標(biāo)志著18F-Florbetapir 利用PET 分子成像和高分辨率MRI 的優(yōu)勢(shì)相結(jié)合有效地描繪了髓鞘狀態(tài)和神經(jīng)恢復(fù)，揭示了MS 背后的病理生理學(xué)機(jī)制。

PET/MRI作為目前最先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)，與其他成像手段相比，它的敏感性高、準(zhǔn)確性好，具有早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷的價(jià)值，實(shí)現(xiàn)了MRI系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)與PET系統(tǒng)的髓鞘示蹤劑功能代謝顯像的實(shí)時(shí)融合。現(xiàn)存的問題是軟硬件和算法技術(shù)相對(duì)不成熟，髓鞘示蹤劑在PET/MRI的安全性也有待進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)與展望

熒光髓鞘探針易制備且可用性強(qiáng)、提供了髓鞘結(jié)合的構(gòu)效關(guān)系，有益于其他成像探針的研究，但缺乏深層組織穿透性限制了其應(yīng)用。核醫(yī)學(xué)髓鞘示蹤劑是目前種類最多、敏感性高、技術(shù)成熟且已應(yīng)用于臨床的髓鞘探針，不足之處在于分辨率較低且缺乏解剖學(xué)信息、需要MRI的有力支持。MRI髓鞘對(duì)比劑憑借高軟組織分辨率和多參數(shù)、多功能成像性能，可用于脫髓鞘疾病微觀病變和疾病早期診斷和治療，但是研發(fā)難度較大和技術(shù)要求較高，應(yīng)用到臨床的價(jià)值尚未實(shí)現(xiàn)。這些新型分子探針可以穿過血腦屏障，具有高特異性、高敏感性，不同的成像模式也可以用于對(duì)相同疾病靶向病灶的活體研究，將有助于探討脫髓鞘疾病的髓鞘可塑性、軸突變性與神經(jīng)功能障礙的關(guān)系[39-40]。脫髓鞘疾病生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，此類探針受限于針對(duì)髓鞘單一靶點(diǎn)，可能無法準(zhǔn)確揭示炎癥、神經(jīng)元損傷等病理機(jī)制過程[41]。目前PET 缺乏某些細(xì)胞家族的髓鞘示蹤劑，未來開發(fā)出髓鞘前體少突膠質(zhì)細(xì)胞示蹤劑，有望實(shí)現(xiàn)在疾病早期研究髓鞘修復(fù)的療法[31]。隨著PET/MRI 影像設(shè)備的使用及快速發(fā)展[42]，對(duì)該疾病的研究已成為體內(nèi)成像領(lǐng)域的下一個(gè)前沿[13]。多模態(tài)髓鞘特異性成像探針的開發(fā)將為臨床髓鞘相關(guān)疾病的檢測(cè)和治療提供更多的選擇手段，不同但互補(bǔ)的成像模式的可用性也為醫(yī)生和研究人員提供了一個(gè)具有高度靈活性的工具箱。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。