高兆亞，王延召，雷福明 （北京大學(xué)首鋼醫(yī)院胃腸外科，北京100144）

結(jié)直腸癌基因治療進(jìn)展

高兆亞，王延召，雷福明 （北京大學(xué)首鋼醫(yī)院胃腸外科，北京100144）

結(jié)直腸癌是一種常見的惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)造成嚴(yán)重的人口和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)．基因治療是通過運(yùn)用核酸（DNA或者RNA）治療或者預(yù)防人類疾病．近年來，結(jié)直腸癌基因治療備受人們青睞，許多研究成果成功運(yùn)用于臨床．目前結(jié)直腸癌基因治療的主要方法有免疫基因治療、自殺基因治療、基因修正治療和溶瘤病毒治療．本文旨在總結(jié)結(jié)直腸癌基因治療的進(jìn)展．

結(jié)直腸癌；基因治療；癌基因；病毒載體

0 引言

結(jié)直腸癌是常見惡性腫瘤，全球每年約有120萬人被診斷為結(jié)直腸癌［1］．在中國，結(jié)直腸癌發(fā)病率不斷上升，2017年國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌居于惡性腫瘤發(fā)病第五位，死亡率位于第五位［2］．隨著癌癥的早期篩查、外科手術(shù)方式的改進(jìn)以及分子靶向、免疫靶向藥物的出現(xiàn)，結(jié)直腸癌的治療水平有了長(zhǎng)足的進(jìn)步［3］．但是晚期結(jié)直腸癌的治療不盡人意．新方法的探索為結(jié)直腸癌的治療提供了新思路．

腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與凋亡受癌基因與抑癌基因的調(diào)控，從而達(dá)到一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡．隨著分子生物學(xué)技術(shù)和理論的迅速發(fā)展以及對(duì)腫瘤免疫機(jī)制的深入研究，基因治療已逐漸成為一種有希望的新方法．自1990年9月出現(xiàn)世界上首例基因治療試驗(yàn)，基因治療的研究進(jìn)展迅速，同時(shí)也給結(jié)直腸癌的治療帶來新的希望．

1 基因治療

基因治療是從基因水平調(diào)控體內(nèi)癌基因、抑癌基因、癌相關(guān)基因的表達(dá)，以及利用各種方法導(dǎo)入不同的目的基因，利用基因產(chǎn)物的功能直接或間接治療疾病的治療方法，也就是“以基因作為靶點(diǎn)的治療”．證據(jù)表明，基因療法可用于預(yù)防、減輕或治愈潛在的疾病，包括癌癥、傳染性疾病、遺傳及自身免疫性疾?。?］．其中超過64%的基因治療是針對(duì)實(shí)體及血液腫瘤［5］．目前腫瘤的基因治療策略主要有基因修正、自殺基因、免疫基因、溶瘤病毒、基因抑制等．

2 基因修正治療

基因治療的初衷是基因修正，而在腫瘤的治療方面，基因修正治療卻不盡人意．正常功能基因通過載體轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞，置換或增補(bǔ)腫瘤細(xì)胞缺陷的基因，主要是以病毒為載體把野生型基因重新導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞．結(jié)直腸癌的發(fā)生是一個(gè)多基因多步驟的過程，它涉及許多癌基因和抑癌基因的激活、失活．當(dāng)前研究中與結(jié)直腸癌密切相關(guān)的抑癌基因主要有 p53、MCC、APC、p16等，其中p53是研究熱點(diǎn)．以腺病毒介導(dǎo)的p53表達(dá)可明顯抑制細(xì)胞分化，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡．

p53以及抑癌基因的研究經(jīng)過數(shù)十年的努力才得以穩(wěn)步前進(jìn)，終將帶來癌癥治療領(lǐng)域的新曙光．

3 自殺基因治療

自殺基因治療主要有兩種：前體藥物轉(zhuǎn)換酶基因治療和毒素基因治療．經(jīng)典的自殺基因治療是將前體藥物轉(zhuǎn)換酶基因轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞中，該基因表達(dá)的生物酶可以使無毒的藥物前體在腫瘤中代謝轉(zhuǎn)變?yōu)橛屑?xì)胞毒性的藥物，從而殺死腫瘤細(xì)胞．而毒素基因治療的基礎(chǔ)是毒素基因表達(dá)的毒性蛋白干擾細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，從而影響腫瘤細(xì)胞的生存能力．

前體藥物轉(zhuǎn)換酶基因有：胞嘧啶脫氨酶、單純皰疹病毒?胸苷激酶（HSV?tk）、細(xì)胞色素 P450?2B1、硝基還原酶及其變異．結(jié)直腸癌自殺基因治療研究中最廣泛的是胞嘧啶脫氨酶（轉(zhuǎn)換前提藥物5?氟胞嘧啶（CD／5?FC）和單純皰疹病毒?胸苷激酶（轉(zhuǎn)換前提藥物丙氧鳥苷 HSV?tk／GCV）．目前研究熱點(diǎn)是通過基因突變或者融合蛋白的方式產(chǎn)生更有效的細(xì)胞毒性藥物［6］，或者將自殺基因聯(lián)合溶瘤病毒［7］．Yamada等［8］通過表達(dá)胞嘧啶脫氨基酶的溶瘤單純皰疹病毒闡述了病毒的復(fù)制、基因的表達(dá)和前體藥物的活化之間的關(guān)系．該研究在小鼠結(jié)直腸癌模型上進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，早期加入5?FC相對(duì)于晚期加入有更大的細(xì)胞毒性；病毒瘤內(nèi)注射后第6天轉(zhuǎn)換5?FC成5?氟尿嘧啶（5?FU）的效率最高，治療效果最好．

自殺基因表達(dá)毒性蛋白直接作用于腫瘤細(xì)胞，這種新的策略逐漸取代前體藥物轉(zhuǎn)換酶基因治療，成為自殺基因治療的新方法．經(jīng)典的自殺基因治療僅僅作用于分裂期細(xì)胞，破壞DNA合成，而這種新的毒性基因表達(dá)的蛋白也可以作用于靜止期腫瘤細(xì)胞．Boulaiz等［9］利用逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體攜帶凋亡素基因（apoptin）和鳥苷酸交換因子（gef）轉(zhuǎn)染 DLD?1 人結(jié)直腸癌細(xì)胞株，結(jié)果顯示同時(shí)表達(dá)apoptin和gef兩種基因比只表達(dá)其中一種基因的病毒載體，更能促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞活性．

4 免疫基因治療

機(jī)體抗腫瘤的免疫主要依賴于腫瘤細(xì)胞的抗原被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別后激活．人類腫瘤免疫原性弱，且抗原呈遞中存在多個(gè)環(huán)節(jié)缺陷，從而使腫瘤出現(xiàn)免疫逃逸．免疫基因治療的主要策略是把腫瘤免疫相關(guān)基因?qū)肴梭w，增強(qiáng)腫瘤的免疫原性以及機(jī)體對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和提呈，以激活有效的免疫應(yīng)答．

通過輸入細(xì)胞因子基因，該基因產(chǎn)物能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，使宿主產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)．常用 的 細(xì) 胞 因 子 有 IL?6［10］、 IL?24［11］、 IL?15［12－13］、IL?12［14］．He 等［15］運(yùn)用質(zhì)粒載體將 IL?15 導(dǎo)入到負(fù)荷SW480腫瘤細(xì)胞小鼠體內(nèi)．在荷瘤小鼠體內(nèi)IL?15超表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)延長(zhǎng)小鼠存活時(shí)間．

另一方面，也可通過輸入免疫相關(guān)基因刺激機(jī)體產(chǎn)生主動(dòng)免疫功能，達(dá)到治療腫瘤的目的．Zhao等［16］使用腺病毒為載體構(gòu)建表達(dá)趨化因子 CCL21和細(xì)胞因子 IL?15 基因的病毒 Ad?CCL21?IL?15．在結(jié)直腸癌荷瘤小鼠行瘤內(nèi)注射病毒后能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)．另外，經(jīng) AdCCL21?IL?15治療后小鼠體內(nèi)能產(chǎn)生腫瘤特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)，IFN?γ表達(dá)水平比對(duì)照組高［17］．

重組的基因疫苗常常是表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原裸露的質(zhì)粒DNA，直接注射到動(dòng)物體內(nèi)，使外源基因在活體內(nèi)表達(dá)，產(chǎn)生的抗原激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而誘導(dǎo)特異性的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答．基因疫苗是近年來基因治療研究中所衍生并發(fā)展起來的一個(gè)新的研究領(lǐng)域．目前應(yīng)用較多的腫瘤相關(guān)抗原有Her2／neu，MART1，PSA，CEA 等［18］．Parkhurst等［19］通過將鼠源性CEA抗體導(dǎo)入到3例拒絕標(biāo)準(zhǔn)治療的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者體內(nèi)，3例患者均被觀察到血清CEA水平降低了74%～99%，并且其中1例肝、肺轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者生存質(zhì)量有明顯的提高．研究發(fā)現(xiàn)p53在多數(shù)腫瘤中是突變狀態(tài)，在腫瘤患者中是低免疫原性，這限制其成為抗腫瘤疫苗．

5 溶瘤病毒

溶瘤病毒（oncolytic virus）治療腫瘤是基于病毒選擇性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制最終破壞腫瘤細(xì)胞，釋放子代感染周邊腫瘤細(xì)胞，在瘤體內(nèi)廣泛播散，而對(duì)正常組織細(xì)胞無殺傷作用［20］．腫瘤細(xì)胞裂解后釋放原始抗原和熱休克蛋白，導(dǎo)致強(qiáng)烈的機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)．臨床實(shí)驗(yàn)已用多種溶瘤病毒對(duì)結(jié)直腸腫瘤進(jìn)行治療，例如腺病毒、單純皰疹病毒、牛痘病毒等［21］．這些病毒不能在正常細(xì)胞中復(fù)制，而可以選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，通過不斷增殖導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的裂解死亡．

Eveno等［22］采用改造的溶瘤痘苗病毒GLV?1h153表達(dá)人鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體基因行體外實(shí)驗(yàn)，該病毒能感染復(fù)制并溶解人結(jié)直腸腺癌細(xì)胞．在小鼠結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移模型上腹腔注射GLV?1h153后，腫瘤顯著減小．NV1020（轉(zhuǎn)基因溶瘤單純皰疹病毒）Ⅰ／Ⅱ期臨床試驗(yàn)［23］以轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象，Ⅰ期13例患者通過肝動(dòng)脈注射 NV1020后出現(xiàn)短暫的發(fā)熱而無其他不適，試驗(yàn)證實(shí)NV1020是安全的．Ⅱ期入組多線治療后病情仍進(jìn)展的患者22例，注射 NV1020后，50%患者病情穩(wěn)定．繼續(xù)化療后整體腫瘤控制率為68%，其中部分緩解1例，病情穩(wěn)定14例，中位生存期延長(zhǎng)6．4個(gè)月．因此 NV1020在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中具有良好療效且不良反應(yīng)小．目前，一項(xiàng)NV1020聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物或靶向藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的大型隨機(jī)Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在開展．

6 基因抑制治療

基因抑制治療主要是干擾基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，這些基因參與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和治療抵抗．miRNA參與多種腫瘤信號(hào)通路，控制細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，因此，沉默過表達(dá)的致癌miRNA以及恢復(fù)表達(dá)下調(diào)抑瘤性miRNA會(huì)抑制腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展，引起細(xì)胞凋亡，降低細(xì)胞生存能力［24－25］．

反義基因治療基本機(jī)制是通過阻抑從DNA到mRNA的轉(zhuǎn)錄過程或從mRNA到蛋白質(zhì)的翻譯過程，沉默過表達(dá)的致癌miRNA而阻斷細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成．利用這一技術(shù)所研制的藥物稱為反義藥物，通常指反義寡脫氧核苷酸和反義寡核苷酸［26］．反義基因治療概念通俗易懂、設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單、費(fèi)用低，在過去二十年中發(fā)展快速．研究［27］發(fā)現(xiàn)，反義寡脫氧核苷酸能阻撓結(jié)腸癌細(xì)胞β?聯(lián)蛋白mRNA功能，降低結(jié)腸癌胞質(zhì)內(nèi)β?聯(lián)蛋白表達(dá)水平，從而抑制 β?聯(lián)蛋白進(jìn)入核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合啟動(dòng)下游靶基因轉(zhuǎn)錄．Najar等［28］研究發(fā)現(xiàn) EGFR反義核苷酸能減少 EGFR、MAPK1、STAT5基因表達(dá)，降低結(jié)直腸癌細(xì)胞系的擴(kuò)增．

另一種基因抑制策略是RNA干擾（RNA interfer?ence，RNAi）．RNAi屬于轉(zhuǎn)錄后基因沉默機(jī)制，其本質(zhì)是小分子干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）高效特異地阻斷體內(nèi)同源基因表達(dá)，致使mRNA降解，基因表達(dá)受抑，是一種序列特異性的轉(zhuǎn)錄后基因沉默的過程［29］．RNAi技術(shù)可以對(duì)非正常上調(diào)的腫瘤相關(guān)基因進(jìn)行特異性表達(dá)抑制，使其處于沉默或休眠狀態(tài)，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的［30］．

通過恢復(fù)具有腫瘤抑制作用的miRNA來治療結(jié)直腸的研究較多，主要通過轉(zhuǎn)錄miRNA類似物、miRNA前體以及化學(xué)修飾的寡核苷酸等來抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞系的腫瘤［31－33］．而以上多數(shù)研究結(jié)果缺乏體內(nèi)試驗(yàn)的證據(jù)，有待深入研究．

RNAi可以單獨(dú)應(yīng)用，也可與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用．RNAi正在替代反義核苷酸技術(shù)及基因剔除技術(shù)在基因功能研究上的地位．基因沉默技術(shù)應(yīng)用于臨床中，首先必須做到精確的靶向沉默，避免脫靶效應(yīng)，同時(shí)必須考慮到基因沉默對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的副作用，例如對(duì)正?；虻某聊约爱愒葱远鹈庖叻磻?yīng)等［33］．

7 結(jié)語

基因治療在取得一定療效的同時(shí)，也存在著基因載體的導(dǎo)入效率低、精確性較差及外源基因在體內(nèi)表達(dá)的可控性差等缺點(diǎn)．目前基因治療多數(shù)停留在Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，很少能進(jìn)入Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)．隨著定向性傳輸技術(shù)、CRISPR／Cas9基因編輯技術(shù)、腫瘤精確治療的發(fā)展，癌癥治療逐漸進(jìn)入基因治療的時(shí)代．以患者個(gè)體基因組基礎(chǔ)，定制個(gè)性化精確治療方案將是未來治療腫瘤的終極方法．腫瘤治療之路，任重道遠(yuǎn)．

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《Cancer Translational Medicine》約稿函

《Cancer Translational Medicine》（Online?ISSN：2395?3012，Print?ISSN：2395?3977）是一本開放獲取、同行評(píng)議、學(xué)術(shù)性英文雙月刊．本刊為北美中華醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)刊，主編為中國工程院院士陳志南，編委團(tuán)隊(duì)由來自中國、美國、意大利、日本、德國等國內(nèi)外100多位專家組成．本刊旨在發(fā)表癌癥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究新動(dòng)態(tài)，促進(jìn)該領(lǐng)域研究人員和臨床從業(yè)者的交流和合作．

文章類型：綜述、原創(chuàng)性論著、假說、薈萃分析、病例報(bào)道等．

刊登范圍：癌癥的轉(zhuǎn)化、臨床、預(yù)防、流行病學(xué)研究；與癌癥危險(xiǎn)因素、發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的新通路和新機(jī)理的細(xì)胞分子水平研究；癌癥表型的新分子機(jī)制和相互作用；有關(guān)基本原理的獨(dú)到見解；具有潛在影響力的概括性總結(jié)等．

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《Cancer Translational Medicine》編輯部

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Progress of gene therapy for colorectal cancer

GAO Zhao?Ya， WANG Yan?Zhao， LEI Fu?Ming
Department ofGastrointestinalSurgery， Shougang Hospital，Peking University， Beijing 100144， China

Colorectal cancer（CRC） is one of the most commonly diagnosed cancers in human，posing a serious demographic and economic burden worldwide．Gene therapy involves the use of nucleic acids（DNA or RNA） for the treatment or prevention of human disorders．In recent years， gene therapy for colorectal cancer has attracted much attention，and many research results have been applied in clinic．Currently， the main methods for treating colorectal cancer include immunogene therapy， suicide therapy，gene correction therapy and oncolytic therapy．This article provides a summary of the progress of gene therapy for colorectal cancer．

colorectal cancer； gene therapy； oncogenes； virus vector

R735．3＋7

A

2095?6894（2017）09?55?04

2017－04－27；接受日期：2017－05－10

首都臨床特色應(yīng)用研究（Z161100000516003）

高兆亞．碩士．研究方向：結(jié)直腸癌腫瘤．

E?mail：gzy2082＠ 126．com

雷福明．副教授，主任醫(yī)師．研究方向：普通外科．

E?mail：leifuming＠ 126．com