付麟紫，吳曉梅

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，哈爾濱 150000)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種發(fā)病原因不明、預(yù)后不良的間質(zhì)性肺炎，主要病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難及刺激性干咳等，其預(yù)后比許多癌癥更差，中位生存期為診斷后2.8～4.2年，肺移植后約4.5年，5年生存率約20%。有效治療IPF的藥物一直是近年來(lái)不斷研究和探討的難題，隨著近幾年一些臨床試驗(yàn)的開(kāi)展及其數(shù)據(jù)結(jié)果的發(fā)表，一些藥物被提出質(zhì)疑，一些藥物得到了推薦，綜合已有的試驗(yàn)結(jié)果，2015年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(American Thoracic Society，ATS)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)(European Respiratory Society，ERS)、日本呼吸學(xué)會(huì)(Japanese Respiratory Society，JRS)和拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)(Latin American Thoracic Association，ALAT)共同發(fā)表了一個(gè)補(bǔ)充指南[1]，對(duì)2011年的診療指南[2]進(jìn)行了一定更新。本文對(duì)治療IPF的藥物進(jìn)行了回顧，同時(shí)綜述了補(bǔ)充指南對(duì)各藥物的推薦情況。

1 N-乙酰半胱氨酸

谷胱甘肽(glutathione，GSH)通過(guò)結(jié)合肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)多余的氧自由基來(lái)減少氧化損傷，N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是抗氧化GSH的前體，大量補(bǔ)充NAC以增加肺中GSH水平，從而增強(qiáng)抗氧化能力，降低因氧化損傷而導(dǎo)致的肺纖維化[3]。Bando等[4]于2010年發(fā)表了一篇關(guān)于單藥?kù)F化吸入NAC的開(kāi)放性研究，治療組的生存曲線、肺活量及一氧化碳彌散(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)改變程度無(wú)明顯獲益。2011年指南條件推薦反對(duì)NAC單藥治療IPF。雖然2012年Homma等[5]研究表明IPF治療組給予單藥NAC(2次/d)霧化吸入后，其用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)和DLCO的改善程度優(yōu)于對(duì)照組，但隨后2014年發(fā)表的PANTHER-IPF研究結(jié)果表明[6]，NAC組與對(duì)照組患者的FVC、DLCO、急性加重率和死亡率間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，2015年補(bǔ)充指南未更改對(duì)NAC的推薦內(nèi)容。

2 糖皮質(zhì)激素+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸

2005年Demedts等[7]發(fā)表一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照(IFIGENIA)研究，比較NAC與安慰劑分別聯(lián)合潑尼松+硫唑嘌呤治療IPF患者的療效，結(jié)果表明聯(lián)合NAC組患者的FVC和DLCO下降速度明顯減慢，但死亡率和生活質(zhì)量無(wú)明顯獲益。2011年的診療指南中提出，條件推薦使用三聯(lián)方案治療IPF。2012年發(fā)表的PANTHER-IPF研究[8]，將IPF患者隨機(jī)分配到三聯(lián)治療組與對(duì)照組，中期結(jié)果分析表明，治療組的住院率及死亡率明顯增加，且兩組之間 FVC的改善率、DLCO下降程度或者生活質(zhì)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此該研究被提前終止。2015年補(bǔ)充指南修改了推薦，強(qiáng)烈推薦反對(duì)使用潑尼松+硫唑嘌呤+NAC治療IPF。

3 內(nèi)皮素受體拮抗劑

有研究發(fā)現(xiàn)[9]，IPF患者的內(nèi)皮素受體A(endothelin receptor A，ET-A)及ET-B1水平明顯升高，可通過(guò)內(nèi)皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonists，ERAs)來(lái)控制ET-A及ET-B1的水平，從而延緩IPF的病程進(jìn)展。

3.1 選擇性ET-A拮抗劑

安倍生坦用于治療肺動(dòng)脈高壓，是選擇性ET-A拮抗劑的代表藥物。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[10]將492例 IPF患者隨機(jī)分配到治療組與對(duì)照組，中期結(jié)果分析時(shí)，兩組患者的FVC、DLCO、6 min步行距離(6 minutes walk distance，6MWD)和疾病進(jìn)展并沒(méi)有顯著差異。2011年指南未對(duì)選擇性ERAs做出推薦，2015年更新指南強(qiáng)烈推薦不使用選擇性ERAs治療IPF。

3.2 雙重ERAs

波生坦和馬西替坦均為雙重ERAs，同時(shí)作用于ET-A和ET-B。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(BUILD-1)[11]將158例IPF患者隨機(jī)分配到波生坦組與對(duì)照組，12個(gè)月后結(jié)果分析示，雖然治療組的治療效果(如生活質(zhì)量或疾病進(jìn)展)存在獲益，但6MWD、死亡率與對(duì)照組無(wú)明顯差異。隨后開(kāi)展的BUILD-3研究結(jié)果表明[12]，波生坦組與對(duì)照組在治療效果、死亡率和6MWD上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2011年指南強(qiáng)烈推薦不使用雙重ERAs治療IPF。2013年發(fā)表的關(guān)于IPF患者使用馬西替坦的治療效果研究表明[13]，治療組與對(duì)照組在疾病進(jìn)展、死亡率和FVC改變程度上無(wú)明顯差異。2015年補(bǔ)充指南綜合了已有的臨床研究數(shù)據(jù)[11-13]，條件推薦不使用ERAs治療IPF。補(bǔ)充指南認(rèn)為雖然雙重ERAs對(duì)IPF患者死亡率無(wú)明顯獲益，但對(duì)IPF疾病進(jìn)展和生活治療可能存在獲益，且對(duì)合并有肺動(dòng)脈高壓的IPF患者可能存在更大獲益，雖然并未提出更有力的臨床依據(jù)。

4 抗凝劑

有研究發(fā)現(xiàn)[14]，IPF患者肺泡灌洗液中可激活內(nèi)外源凝血途徑的組織因子異常升高，提示可通過(guò)抗凝來(lái)進(jìn)行抗纖維化治療。一項(xiàng)開(kāi)放性研究[15]將56名IPF患者隨機(jī)分配為口服華法林+潑尼松治療組與單純口服潑尼松治療組，結(jié)果顯示華法林組IPF患者的死亡率和住院率明顯下降，但該研究缺乏安慰劑對(duì)照組，因而不能明確治療效果是華法林單獨(dú)作用還是華法林潑尼松聯(lián)合作用結(jié)果。2011年IPF診療指南條件推薦不使用抗凝劑治療IPF。為了進(jìn)一步證實(shí)抗凝對(duì)IPF的治療效果，2012年的ACE-IPF研究[16]將145名IPF患者隨機(jī)分配到口服華法林組[國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)2.0～3.0]與對(duì)照組，在中期數(shù)據(jù)分析時(shí)，華法林組無(wú)明顯獲益，其FVC改變程度與對(duì)照組無(wú)明顯差異，且華法林組的死亡人數(shù)明顯高于對(duì)照組，因此該研究在28周時(shí)被終止。2015年補(bǔ)充指南強(qiáng)烈推薦不使用抗凝劑治療IPF，但前提是口服華法林INR在2.0～3.0之間，且除外其他疾病使用抗凝劑。如患者存在靜脈栓塞、房顫等需要抗凝治療的疾病，應(yīng)按相應(yīng)疾病(栓塞、房顫)指南治療，暫不考慮IPF。

5 磷酸二酯酶抑制劑

一氧化氮(NO)有舒張血管的作用，有研究發(fā)現(xiàn)IPF患者NO水平下降。西地那非為磷酸二酯酶-5抑制劑，可通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷的降解調(diào)節(jié)NO水平[17]。STEP-IPF研究[18]將180例DLCO<35%預(yù)測(cè)值的IPF患者隨機(jī)分配到西地那非組和對(duì)照組，結(jié)果顯示在隨訪的12周中，西地那非組與對(duì)照組的6MWD改善情況無(wú)明顯差異；12周結(jié)束時(shí)，西地那非組在改善DLCO、動(dòng)脈血氧飽和度和生活質(zhì)量等方面獲益很小，兩組在急性不良事件發(fā)生率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2011年指南并未對(duì)西地那非做出推薦。2013年的一個(gè)關(guān)于西地那非對(duì)存在右心功能障礙和右心室肥大的IPF患者是否存在益處的研究表明[19]，西地那非對(duì)右心功能障礙合并IPF患者的6MWD明顯改善。綜合已有臨床證據(jù)，西地那非對(duì)IPF患者的死亡率和急性加重沒(méi)有明顯獲益，但能輕微改善患者生活質(zhì)量。2015年補(bǔ)充指南條件推薦不使用西地那非治療IPF，但該推薦應(yīng)除外右心功能障礙和肺動(dòng)脈高壓患者。

6 酪氨酸激酶抑制劑

血小板源性的生長(zhǎng)因子受體(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)等均屬于受體型酪氨酸蛋白激酶，磷酸化后可促發(fā)一系列生物效應(yīng)，如細(xì)胞增殖分裂分化，異常表達(dá)時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞癌變及纖維化。酪氨酸激酶抑制劑可作用于受體型酪氨酸激酶，阻斷纖維細(xì)胞增殖的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，延緩纖維化的進(jìn)程。

6.1 伊馬替尼

伊馬替尼是僅有1個(gè)靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)作用于PDGFR和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體，抑制肺成纖維細(xì)胞分化增殖為肌成纖維細(xì)胞。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[20]將119例IPF患者分配到伊馬替尼組與對(duì)照組，隨訪96周后，兩組的死亡率沒(méi)有顯著差異，治療組在疾病進(jìn)展比率上沒(méi)有明顯獲益，且治療組發(fā)生不良事件的比率明顯增加。2011年指南并未對(duì)伊馬替尼提出治療推薦，2015年補(bǔ)充指南綜合已有研究結(jié)果，強(qiáng)烈推薦不使用伊馬替尼治療IPF。

6.2 尼達(dá)尼布

尼達(dá)尼布是3個(gè)靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，它能同時(shí)作用于VEGFR、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)和PDGFR，阻止肺纖維化病程進(jìn)展。Ⅱ期臨床試驗(yàn)是對(duì)不同劑量尼達(dá)尼布的安全性及有效性的研究，結(jié)果表明[21]，各劑量尼達(dá)尼布組與對(duì)照組的死亡率沒(méi)有明顯差異，各劑量尼達(dá)尼布組在IPF急性加重發(fā)生率上明顯減低，最高劑量尼達(dá)尼布組的FVC下降>10%者明顯減少。對(duì)高劑量尼達(dá)尼布安全性和有效性進(jìn)行研究的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(INPULSIS-1和INPULSIS-2)結(jié)果表明[22]，兩項(xiàng)試驗(yàn)中尼達(dá)尼布組與對(duì)照組的死亡率和急性加重的發(fā)生率沒(méi)有明顯差異，尼達(dá)尼布組患者的FVC下降>10%者較對(duì)照組明顯減少，但與對(duì)照組相比，尼達(dá)尼布組腹瀉與惡心發(fā)生率明顯增加。2011年指南未對(duì)尼達(dá)尼布提出治療推薦。綜合Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA 于2014年10月15日批準(zhǔn)尼達(dá)尼布用于IPF治療。歐盟也于2015年1月15日批準(zhǔn)了尼達(dá)尼布上市。2015年補(bǔ)充指南條件推薦使用尼達(dá)尼布治療IPF。

7 吡非尼酮

吡非尼酮具有抗炎、抗氧化、抗纖維化的作用，其通過(guò)調(diào)控促轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和PDGF的表達(dá)[23]，抑制成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成，從而達(dá)到抗纖維化作用。Azuma等[24]發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于吡非尼酮的隨機(jī)對(duì)照研究，該研究因?qū)φ战M急性加重率明顯高于治療組而提前停止，但治療組IPF患者的肺活量及6MWD存在明顯獲益。隨后進(jìn)行了兩項(xiàng)關(guān)于吡非尼酮安全性及有效性的臨床試驗(yàn)研究(CAPACITY)[25]：第1項(xiàng)研究(PIPF-004)將435例IPF患者隨機(jī)分配到吡非尼酮高劑量組、吡非尼酮低劑量組和對(duì)照組，治療72周時(shí)，吡非尼酮組平均 FVC下降幅度顯著小于對(duì)照組；第2項(xiàng)研究(PIPF-006)將344例IPF患者隨機(jī)分配到吡非尼酮高劑量組與對(duì)照組，治療72周時(shí)，吡非尼酮組在FVC改善程度上并沒(méi)有明顯獲益，且大劑量吡非尼酮組的副作用(惡心、消化不良、嘔吐、厭食、光敏性和皮疹等)明顯增加。2011年指南條件推薦不使用吡非尼酮治療IPF。2014年發(fā)表的ASCEND試驗(yàn)[26]收納了555例IPF患者(1s用力呼吸容積/FVC<0.8)，隨機(jī)分配為高劑量吡非尼酮組和對(duì)照組，52周時(shí)，吡非尼酮組FVC下降>10%者的比率、6MWD和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間明顯獲益，且吡非尼酮組與對(duì)照組出現(xiàn)了類似的不良反應(yīng)。綜合以上試驗(yàn)結(jié)果[23-26]，考慮吡非尼酮對(duì)患者最重要的結(jié)局存在獲益(減少死亡率和FVC下降比率)，因此，2015年補(bǔ)充指南條件推薦使用吡非尼酮治療IPF。

8 結(jié) 語(yǔ)

關(guān)于肺動(dòng)脈高壓、抗生素、抗酸、單肺或雙肺移植等治療推薦將于下一版指南中更新。現(xiàn)今為止，IPF的發(fā)病機(jī)制仍未明確[27]，這也為IPF的治療帶來(lái)了一定的困難，雖然吡非尼酮和尼達(dá)尼布為抗纖維化治療帶來(lái)了一定的福音，但是還不能從根本上阻止和逆轉(zhuǎn)肺纖維化的進(jìn)程。隨著對(duì)IPF發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，我們相信在未來(lái)一定會(huì)出現(xiàn)治療IPF的有效藥物。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y,etal. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192(2): e3-e19. DOI: 10.1164/rccm.201506-1063ST.

[2] Raghu G, Collard HR, Egan JJ,etal. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guidelines for diagnosis and management[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183(6): 788-824. DOI: 10.1164/rccm.2009-040GL.

[3] Meltzer EB, Noble PW. Idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Orphanet J Rare Dis, 2008, 3: 8. DOI: 10.1186/1750-1172-3-8.

[4] Bando M, Hosono T, Mato N,etal. Long-term efficacy of inhaled N-acetylcysteine in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Intern Med, 2010, 49(21): 2289-2296. DOI: 10.2169/internalmedicine.49.4011.

[5] Homma S, Azuma A, Taniguchi H,etal. Efficacy of inhaled N-acetylcysteine monotherapy in patients with early stage idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respirology, 2012, 17(3): 467-477. DOI: 10.1111/j.1440-1843.2012.02132.x.

[6] Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Martinez FJ, de Andrade JA,etal. Randomized trial of acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2014, 370(22): 2093-2101. DOI: 10.1056/NEJMoa1401739.

[7] Demedts M, Behr J, Buhl R,etal. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2005, 353(21): 2229-2242. DOI: 10.1056/NEJMoa042976.

[8] Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, Anstrom KJ,etal. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2012, 366(21): 1968-1977. DOI: 10.1056/NEJMoa1113354.

[9] Park SH, Saleh D, Giaid A,etal. Increased endothelin-1 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis and the effect of an endothelin receptor antagonist[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1997, 156(2 Pt 1): 600-608. DOI: 10.1164/ajrccm.156.2.9607123.

[10] Raghu G, Behr J, Brown KK,etal. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2013, 158(9): 641-649. DOI: 10.7326/0003-4819-158-9-201305070-00003.

[11] King TE Jr, Behr J, Brown KK,etal. BUILD-1: a randomized placebo-controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 177(1): 75-81. DOI: 10.1164/rccm.200705-732OC.

[12] King TE Jr, Brown KK, Raghu G,etal. BUILD-3: a rando-mized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(1): 92-99. DOI: 10.1164/rccm.201011-1874OC.

[13] Raghu G, Million-Rousseau R, Morganti A,etal. Macitentan for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: the randomised controlled MUSIC trial[J]. Eur Respir J, 2013, 42(6): 1622-1632. DOI: 10.1183/09031936.00104612.

[14] Günther A, Mosavi P, Ruppert C,etal. Enhanced tissue factor pathway activity and fibrin turnover in the alveolar compartment of patients with interstitial lung disease[J]. Thromb Haemost, 2000, 83(6): 853-860.

[15] Kubo H, Nakayama K, Yanai M,etal. Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Chest, 2005, 128(3): 1475-1482. DOI: 10.1378/chest.128.3.1475.

[16] Noth I, Anstrom KJ, Calvert SB,etal. A placebo-controlled randomized trial of warfarin in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186(1): 88-95. DOI: 10.1164/rccm.201202-0314OC.

[17] 朱榮申, 楊素封. 噻奈普汀合并西地那非治療抑郁伴性功能障礙[J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2006, 25(2): 119-122. DOI: 10.3969/j.issn.1007-7669.2006.02.011.

Zhu RS,Yang SF. Tianeptine in combination with sildenafil for treatment of depression accompanied with sexual dysfunction[J]. Chin J New Drugs Clin Rem, 2006, 25(2): 119-122. DOI: 10.3969/j.issn.1007-7669.2006.02.011.

[18] Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Zisman DA, Schwarz M,etal. A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2010, 363(7): 620-628. DOI: 10.1056/NEJMoa1002110.

[19] Han MK, Bach DS, Hagan PG,etal. Sildenafil preserves exercise capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and right-sided ventricular dysfunction[J]. Chest, 2013, 143(6): 1699-1708. DOI: 10.1378/chest.12-1594.

[20] Daniels CE, Lasky JA, Limper AH,etal. Imatinib treatment for idiopathic pulmonary fibrosis: randomized placebo-controlled trial results[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 181(6): 604-610. DOI: 10.1164/rccm.200906-0964OC.

[21] Richeldi L, Costabel U, Selman M,etal. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2011, 365(12): 1079-1087. DOI: 10.1056/NEJMoa1103690.

[22] Richeldi L, du Bois RM, Raqhu G,etal. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2014, 370(22): 2071-2082. DOI: 10.1056/NEJMoa1402584.

[23] Nakazato H, Oku H, Yamane S,etal. A novel anti-fibrotic agent pirfenidone suppresses tumor necrosis factor-α at the translational level[J]. Eur J Pharmacol, 2002, 446(1-3): 177-185. DOI: Eur J Pharmacol, 2002, 446(1-3): 177-185.

[24] Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E,etal. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171(9): 1040-1047. DOI: 10.1164/rccm.200404-571OC.

[25] Noble PW, Albera C, Bradford WZ,etal. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials[J]. Lancet, 2011, 377(9779): 1760-1769. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4.

[26] King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S,etal. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2014, 370(22): 2083-2092. DOI: 10.1056/NEJMoa1402582.

[27] 李 璐, 吳曉梅. 肺纖維化合并肺氣腫的臨床研究進(jìn)展[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2016, 15(1): 77-80. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2016.01.019.

Li L, Wu XM. Advances in the clinical reseach of combined pulmonary fibrosis and emphysema[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2016, 15(1): 77-80. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2016.01.019.