段智梅，肖 坤，王 寬，葉麗艷，常瑞萍，趙鐵梅*

(解放軍總醫(yī)院：1呼吸內(nèi)科；2微生物科；3放射診斷科，北京 100853)

肺奴卡菌病(pulmonary nocardiosis，PN)是由奴卡菌侵犯人體引起的少見但嚴(yán)重的化膿性或肉芽腫性疾病，通常發(fā)生于免疫功能低下患者，可呈急性、亞急性或慢性過程，以慢性多見[1]。此病既往罕見，近年隨著實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)發(fā)展、腫瘤發(fā)病率增高、器官移植地廣泛開展、艾滋病患者增多以及應(yīng)用激素和(或)免疫抑制劑，發(fā)病率開始增高[2]。肺奴卡菌病臨床診斷難，易誤診為肺結(jié)核、肺真菌病、肺惡性腫瘤等。因此，本文回顧性分析了解放軍總醫(yī)院收治的13例肺奴卡菌患者臨床資料，同時(shí)結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析和總結(jié)，旨在提高對(duì)奴卡菌病的認(rèn)識(shí)及診治水平。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2009年8月至2016年6月我院確診的肺奴卡菌病患者13例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)和臨床標(biāo)本培養(yǎng)奴卡菌陽性。

1.2 方法

收集13例患者的臨床資料，包括病史、基礎(chǔ)疾病、發(fā)病前是否應(yīng)用激素和(或)免疫抑制劑、臨床癥狀及體征、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查資料、培養(yǎng)標(biāo)本類型、播散情況、發(fā)病到確診時(shí)間、誤診情況、治療、隨訪及轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

13例患者中，男性8例(61.5%)、女性5例(38.5%)，男女比：1.6∶1；年齡41～75(55±9.43)歲。既往體健者1例，該患者來自我國(guó)熱帶地區(qū)，農(nóng)民，有飲酒史。有基礎(chǔ)疾病者12例，包括陳舊性肺結(jié)核和支氣管擴(kuò)張4例，腎病綜合征2例，其中1例曾有腎結(jié)核、左腎切除術(shù)史，支氣管擴(kuò)張癥4例，結(jié)節(jié)病1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并糖尿病、未分化結(jié)締組織病、肺間質(zhì)纖維化合并糖尿病、結(jié)節(jié)病合并血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織病、尋常型天皰瘡、垂體腺瘤各1例。發(fā)病時(shí)單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素2例，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑5例。

2.2 臨床癥狀及體征、實(shí)驗(yàn)室檢查

13例患者臨床癥狀、血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)等檢測(cè)結(jié)果見表1。13例患者中11例患者行體液免疫檢測(cè)，2例患者體液免疫功能下降，IgG水平分別下降至480,520 mg/dl(正常值700～1600 mg/dl)。該2例患者均有激素和免疫抑制劑應(yīng)用史，6例患者行細(xì)胞免疫檢測(cè)，5例出現(xiàn)細(xì)胞免疫功能下降，其中1例患者單純應(yīng)用激素，1例患者應(yīng)用激素和免疫抑制劑，3例患者基礎(chǔ)疾病為陳舊性肺結(jié)核和支氣管擴(kuò)張。無基礎(chǔ)疾病患者細(xì)胞免疫及體液免疫檢測(cè)均正常。體征：呼吸音增粗8例(61.5%)，可聞及濕性啰音7例(53.8%)，下肢水腫6例(46.2%)。

表1 13例肺奴卡菌患者臨床特點(diǎn)

PN: pulmonary nocardiosis; ESR: erythrocyte sedimentation rate; CRP: C-reactive protein; PCT: procalcitonin

2.3 影像表現(xiàn)

13例患者均行胸部高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)檢查，表現(xiàn)有單個(gè)或多發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊影11例患者(84.6%)，實(shí)變影9例(69.2%)，伴有空洞8例(61.5%)，胸腔積液6例(46.2%)，縱隔淋巴結(jié)腫大3例，合并心包積液2例，腹腔積液1例，氣胸1例。顱內(nèi)受累易形成單發(fā)或多發(fā)膿腫，CT平掃表現(xiàn)為環(huán)形低密度區(qū)，增強(qiáng)掃描可見環(huán)形強(qiáng)化。頭顱核磁表現(xiàn)為T1W1低信號(hào)，T2W1高信號(hào)的環(huán)形影，彌散序列呈高信號(hào)。13例患者中8例患者行頭顱CT或核磁掃描。其中2例患者頭顱核磁表現(xiàn)為典型的多發(fā)膿腫征象。典型的肺奴卡菌病胸部高分辨率CT及頭顱MRI見圖1和圖2。

圖1 1例肺奴卡菌患者CT影像Figure 1 CT image of one patient with pulmonary nocardiosis

A: a lump with small cavity in the left upper lobe, and a solid nodule in the right lower lobe(2015-12-30); B: after voriconazole therapy for 10 days,the lesions become enlarging and a small cavity also appeares in nodule of right lobe(2016-01-10); C: after sulfanilamide and ceftriaxone therapy for 12 days, the lump of left upper lobe becomes a thin wall cavity and nodule size of the right lower lobe is decreased(2016-01-22)

2.4 誤診

13例患者從出現(xiàn)癥狀到診斷明確的時(shí)間為7～750 d，從出現(xiàn)癥狀到診斷明確時(shí)間>30 d的患者10例，最長(zhǎng)達(dá)750 d。11例患者首診時(shí)出現(xiàn)誤診，誤診為細(xì)菌性肺炎3例， 真菌性肺炎1例， 細(xì)菌性肺炎聯(lián)合真菌性肺炎2例，肺結(jié)核3例，肺膿腫1例，肺部腫瘤1例。

圖2 1例播散性肺奴卡菌病患者CT及頭顱MRI影像Figure 2 Chest CT and head MRI images of a patient with disseminated nocardiosis

CT: computer tomography;MRI:magnetic resonance imaging. A: chest CT shows a consolidation with a cavity and pleural effusion in the left upper lobe (2011-07-11), and after therapy, the lung lesions are gradually absorbed (2013-05-13); B: head MRI shows a nodule on right frontal cortex revealing slightly long T2 abnormal signal and uniform circular enhancement after enhanced scan(2011-07-12)

2.5 培養(yǎng)標(biāo)本類型

病原學(xué)培養(yǎng)提示奴卡菌陽性的標(biāo)本包括單純多次痰培養(yǎng)3例，痰+氣管吸物培養(yǎng)2例，痰+胸水培養(yǎng)、痰+皮膚膿液培養(yǎng)、痰+血液+皮膚膿液培養(yǎng)、痰+肺穿刺組織培養(yǎng)、支氣管鏡活檢組織、胸水、皮膚膿液、血液+關(guān)節(jié)液培養(yǎng)各1例。13例中鑒定分型星形奴卡菌1株，皮疽奴卡菌1株，未分型奴卡菌11株。奴卡菌病原學(xué)檢查見圖3。

2.6 播散情況

5例患者為單純肺奴卡菌病，8例患者為多器官播散性肺奴卡菌病。7例曾接受激素和(或)免疫抑制劑治療，其中肺和胸膜腔感染1例，肺和腦感染1例，肺、胸膜腔和心包腔感染1例，肺、胸膜腔和皮膚軟組織感染2例，肺、胸膜腔、皮膚軟組織和血流感染1例，肺、血流、關(guān)節(jié)腔和腦感染1例，肺、胸膜腔、腹腔、心包腔和皮膚軟組織感染1例。

2.7 治療、隨訪和轉(zhuǎn)歸

13例患者中應(yīng)用單藥復(fù)方新諾明治療4例，復(fù)方新諾明聯(lián)合米諾環(huán)素和頭孢曲松治療5例，復(fù)方新諾明聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉和利奈唑胺治療4例。療程3～24個(gè)月。10例病情好轉(zhuǎn)或治愈，2例院內(nèi)死亡，1例隨訪9個(gè)月后死亡。3例死亡患者均為多器官播散性肺奴卡菌病。

3 討 論

奴卡菌屬放線菌目，為革蘭陽性分枝棒狀需氧菌，具有不穩(wěn)定的抗酸性。廣泛分布在淡水、海水、土壤、空氣、粉塵、腐敗的植物中[3]。目前可鑒別的奴卡菌有50余種，最常見的為星形奴卡菌、巴西奴卡菌、豚鼠奴卡菌等[4]。星形奴卡菌目前命名為復(fù)雜星形奴卡菌，是人類奴卡菌感染的主要致病菌[5]。

奴卡菌可經(jīng)呼吸道、皮膚傷口、消化道侵入人體，引起局限性或播散性化膿性疾病。肺是主要受累器官。肺奴卡菌病多發(fā)生于免疫缺陷患者，如艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome， AIDS)、惡性血液病、造血干細(xì)胞移植、實(shí)體器官移植、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、腫瘤放療和化療、長(zhǎng)期應(yīng)用激素和(或)免疫抑制劑等以及慢性肉芽腫性疾病、慢性酒精中毒、糖尿病、肝硬化患者等[4-7]。該病亦常見于患有慢性基礎(chǔ)性肺疾病的患者，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、結(jié)節(jié)病、支氣管擴(kuò)張、肺泡蛋白沉積癥等患者，可能與該類患者長(zhǎng)期應(yīng)用高劑量激素治療相關(guān)[4-7]。研究表明，從事農(nóng)業(yè)勞動(dòng)亦是肺奴卡菌病的危險(xiǎn)因素，與奴卡菌環(huán)境暴露相關(guān)[8,9]。值得注意的是，肺奴卡菌病也可發(fā)生于免疫功能正常的宿主，研究表明肺奴卡菌病在免疫功能正常宿主中的發(fā)病率高達(dá)33.3%[1,4，10，11]。本研究中12例(92.3%)患者患有基礎(chǔ)疾病，如肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張癥、皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、腎病綜合征等，其中7例(53.8%)患者接受激素和(或)免疫抑制劑治療，僅1例既往體健，而該患者為我國(guó)熱帶地區(qū)農(nóng)民,可能與奴卡菌的環(huán)境暴露有一定相關(guān)性。

圖3 奴卡菌病原學(xué)檢查Figure 3 Examination of pathogenic Nocardia A: Gram staining positive, branding filamentous bacteria under microscope (×1000); B: modified acid-fast staining is weakly positive (×1000); C: rugose colonies of Nocardia on blood agar plate

肺奴卡菌病的臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查均缺乏特異性。咳嗽是最常見的臨床癥狀，其他臨床癥狀還包括發(fā)熱、咳膿痰、咯血、胸悶、氣促、胸痛、盜汗、體質(zhì)量減輕、疲乏感等[4-10]。本研究臨床有咳嗽者11例，占84.6%。

肺奴卡菌病的影像學(xué)表現(xiàn)多樣。相比傳統(tǒng)CT，HRCT可發(fā)現(xiàn)更多的肺部異常表現(xiàn)[12]。胸部影像學(xué)主要表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)大小不一的結(jié)節(jié)/腫塊影、肺葉或肺段的實(shí)變影、空洞、胸腔積液等。Feigin 等[13]報(bào)道了21例肺奴卡菌病患者的胸部影像學(xué)，主要表現(xiàn)為實(shí)變、結(jié)節(jié)、空洞以及胸腔積液。而Blackmon等[14]在53例肺奴卡菌病報(bào)道中，胸部影像學(xué)主要表現(xiàn)為實(shí)變(64.2%)、結(jié)節(jié)(56.6%)、空洞(39.6%)及腫塊(20.8%)等。Buckley等[15]報(bào)道的24例(5例AIDS，17例其他原因造成的免疫缺陷，2例免疫功能正常)肺奴卡菌病患者中結(jié)節(jié)占83%，空洞占33%, 實(shí)變占33%。 Mehrian等[16]分析了25例免疫缺陷及免疫功能正常的肺奴卡菌病患者的胸部影像學(xué)表現(xiàn)，為多發(fā)結(jié)節(jié)(96%)、實(shí)變 (76%)及空洞(52%)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者影像學(xué)主要表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)腦膿腫。本研究肺內(nèi)單個(gè)或多發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊影11例(84.6%)，實(shí)變影9例(69.2%)，空洞影8例(61.5%)，與文獻(xiàn)報(bào)道類似。2例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者均表現(xiàn)為多發(fā)腦膿腫，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

肺奴卡菌病常誤診為其他細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核、非典型分支桿菌感染、肺真菌感染(特別是曲霉菌、毛霉菌等)、肺部腫瘤等[4]。本研究13例患者中首次就診時(shí)11例(84.6%)被誤診為其他疾病，如細(xì)菌性肺炎、真菌性肺炎、肺結(jié)核、肺膿腫、肺部腫瘤等。

肺奴卡菌病的診斷主要依據(jù)奴卡菌的分離鑒定。痰培養(yǎng)最常見，陽性率可達(dá)90%左右。肺泡灌洗液和(或)經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢(transbronchil lung biopsy，TBLB)可使陽性率達(dá)100%[17]。本研究9例(69.2%)患者痰奴卡菌培養(yǎng)陽性。奴卡菌生長(zhǎng)緩慢，需氧培養(yǎng)2～7 d，有時(shí)甚至需4～6周。臨床如懷疑患者奴卡菌感染時(shí)應(yīng)告知檢驗(yàn)人員，以提高陽性率[4]。由于奴卡菌不是人體定植菌且很少有實(shí)驗(yàn)室污染，因此一旦分離出奴卡菌，即使沒有呼吸道感染癥狀，也應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待，尤其是患者合并慢性基礎(chǔ)性肺疾病如支氣管擴(kuò)張癥、慢性阻塞性肺疾病[18]。

磺胺類藥物仍是肺奴卡菌病經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物。該藥物具有良好的組織滲透性，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，即使口服都有較高的血清濃度。由于目前磺胺藥物耐藥率增高，對(duì)于沒有行菌種鑒定和藥敏的患者，特別是嚴(yán)重感染者，建議采用以復(fù)方新諾明為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。目前聯(lián)合治療的藥物包括阿米卡星、碳青霉烯類、頭孢曲松、利奈唑胺、米諾環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星等[3,5,7]。本研究13例患者均接受了復(fù)方新諾明治療，其中9例患者分別給予米諾環(huán)素、頭孢曲松、亞胺培南西司他丁鈉和利奈唑胺等的聯(lián)合治療。肺奴卡菌感染治療的療程長(zhǎng)，對(duì)于免疫功能正?；颊?，療程至少3～6個(gè)月，而對(duì)于免疫功能低下、存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或播散性感染患者應(yīng)酌情延長(zhǎng)療程至6～12個(gè)月。本研究13例患者中存活的10例患者療程為3～24個(gè)月。

奴卡菌病的死亡率為14%～40%，通過血液播散至顱內(nèi)后死亡率可高達(dá)40%～87%[5,7,8]。總體預(yù)后與患者的基礎(chǔ)情況、治療是否及時(shí)、感染是否播散和耐藥程度有關(guān)。本研究中肺奴卡菌病死亡率23.1%(3/13)。3例死亡患者均患有致免疫功能低下的基礎(chǔ)疾病及用藥史，均為播散性奴卡菌病。

綜上所述，肺奴卡菌病為少見病，常感染免疫功能低下人群，且易經(jīng)血液播散引起腦、皮膚等部位化膿性病變。但該病臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性，易造成診斷延誤及漏診。有易感因素患者常規(guī)治療效果不佳時(shí)，需考慮本病的可能。

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