聶佳 徐靜 傅小云 王萬靈 沈梅

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黔東南州H7N9禽流感救治5例

聶佳1徐靜2傅小云3王萬靈4沈梅5

H7N9； 禽流感； 治療

隨著全球氣溫變暖，自2013年開始，我國每年均有禽流感疫情發(fā)生，病死率較高[1]。2016年底再次出現(xiàn)第5波禽流感在全國范圍內(nèi)蔓延，本次病例數(shù)增幅高于以往，影響地區(qū)較廣泛，涉及國內(nèi)17個省，已死亡100多例[2]。我院今年3月連續(xù)接診5例，第1例搶救無效死亡，后經(jīng)總結(jié)經(jīng)驗教訓，連續(xù)成功救治4例。這4例患者，入院病情較重，影像學肺部病灶范圍較大，經(jīng)積極救治后，臨床癥狀緩解，連續(xù)二次病毒核酸檢測均轉(zhuǎn)陰，并已康復出院?，F(xiàn)將4例患者的救治經(jīng)過報告如下。

臨床資料

患者1：男性吳某，39歲，發(fā)病4 d入院，病前與活禽有接觸。臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、喘息。血型為O型RhD陽性，入院查體 ：T38.4 ℃，P122次/min，R46次/min，BP 140/97 mmHg，氧合指數(shù)PaO2/FiO2=40/29，急性病容，呼吸急促，口唇發(fā)紺，雙肺可聞及干濕性羅音。心率122次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)：(-)。 輔查 血常規(guī)白細胞1.57×109/L，淋巴細胞0.17×109/L，生化：CRP 178 mg/L、CK 472 IU/L、LDH 933 IU/L、ALB 30.7 g/L、ALT 76 IU/L、AST 230 IU/L、PCT 1.01 ng/ml。胸片提示雙肺肺炎并右側(cè)胸腔積液。 診斷：①甲型H7N9禽流感感染；②重癥肺炎。治療給予氧療、奧司他韋150 mg q 12 h，烏司他丁抑制炎癥反應(yīng)，美羅培南、萬古霉素廣覆蓋，胸腺法新、免疫球蛋白增強機體免疫力，患者病情仍進行性加重，氧合下降，給予插管、機械通氣，患者病情仍重，出現(xiàn)循環(huán)衰竭，乳酸升高，之后出現(xiàn)腎臟等多臟器功能衰竭，聯(lián)合腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)治療2 d后患者死亡。

患者2：男性歐某，40歲，務(wù)農(nóng)，有宰殺家禽史，因“咳嗽、咳痰10 d，胸悶伴發(fā)熱8 d”入院。血型為B型RhD陽性，最高體溫39.8 ℃，入院前當?shù)蒯t(yī)院CT檢查提示肺炎，3+ d時間迅速進展成雙肺。入院前曾給予左氧氟沙星0.3 qd，頭孢派酮舒巴坦3.0 q 8 h，奧司他韋0.15 q 12 h po，咳嗽、咳痰、呼吸困難情況均加重，出現(xiàn)咯血情況，病毒核酸檢測回示H7N9禽流感病毒陽性，收入我院隔離病房治療。入院查體：T 36.7 ℃，P 110次/min，R41次/min，BP 141/82 mmHg，氧合指數(shù)PaO2/FiO2=73/37，急性病容，呼吸急促，口唇發(fā)紺，雙肺可聞及干濕性羅音。心率110次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)：(-)。 輔查白細胞3.53×109/L，淋巴細胞1.37×109/L，生化： CK 1 009 IU/L、LDH 997 IU/L、ALB 35.6 g/L、ALT 49 IU/L、AST 127 IU/L、胸部CT提示雙肺肺炎。 診斷：①甲型H7N9禽流感感染；②重癥肺炎。治療上給予氧療、奧司他韋150 mg q 12 h po，入院當天即給予血液凈化治療，抗感染及增強免疫治療同患者1，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，治療第5 d，患者病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰，26 d后患者康復出院。

患者3：男性楊某，43歲，因“咳嗽、咳痰、發(fā)熱6 d”入院。血型為B型RhD陽性，最高體溫39.6 ℃，無明顯禽類接觸史。查體 ：T 38.1 ℃，P116次/min，R28次/min，BP 117/71 mmHg，急性病容，呼吸急促，口唇發(fā)紺，左肺可聞及濕性羅音。心率116次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)：(-)。 輔查白細胞5.07×109/L，淋巴細胞0.39×109/L，生化： CK 210 IU/L、LDH 379 IU/L、ALB 29.72 g/L、ALT 25 IU/L、AST 39 IU/L、胸部CT提示左下肺大葉性肺炎， 4 d后進展成雙肺肺炎，治療上給予氧療、奧司他韋口服，劑量同患者2，并及時予血液凈化治療，采用連續(xù)性血液透析濾過聯(lián)合灌流，抗感染及增強免疫治療同患者1，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，治療第10天查病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰，20 d后患者康復出院。

患者4：男性張某，53歲，因“反復畏寒、發(fā)熱2+周”入院。血型為B型RhD陽性，最高體溫40 ℃，養(yǎng)鳥。入院查體：T40 ℃，P131次/min，R29次/min，BP 174/107 mmHg，急性病容，呼吸急促，口唇發(fā)紺，右肺可聞及少許濕性羅音。心率131次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)：(-)。 輔查白細胞3.1×109/L，淋巴細胞1.05×109/L，生化： CK 459 IU/L、LDH 328 IU/L、ALB 40 g/L、ALT 29 IU/L、AST 56 IU/L、胸部影像學病變由右上肺迅速進展成雙肺。治療同患者2，經(jīng)治療患者體溫恢復正常，病情逐漸好轉(zhuǎn)，查病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰，20 d后患者康復出院。

患者5：男性歐玉某，61歲， 因“咳嗽、咳痰半月，加重伴發(fā)熱、胸悶6 d”入院。血型為B型RhD陽性，居住在禽類養(yǎng)殖廠。入院查體 ：T36.9 ℃，P84次/min，R20次/min，BP 150/89 mmHg，急性病容，呼吸均勻，右肺可聞及濕性羅音。心率84次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)：(-)。 輔查白細胞3.7×109/L，淋巴細胞1.1×109/L，生化： CK 213 IU/L、LDH 358 IU/L、ALB 33 g/L、ALT 33 IU/L、AST 88 IU/L、C反應(yīng)蛋白150 mg/L，PCT 0.31 ng/ml。胸部影像學提示右中、下肺感染。治療同患者2，經(jīng)治療患者體溫正常，癥狀緩解，病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰，20 d后康復出院。

5例患者均為男性，年齡40～61歲。救治成功的4例血型均為B型RhD陽性，臨床表現(xiàn)都有咳嗽、胸悶、發(fā)熱，最高體溫39～40 ℃，氧合2.13～3。治療上基于禽流感診療方案，總結(jié)之前死亡病例的經(jīng)驗。對高度懷疑的H7N9感染，在核酸檢測結(jié)果出來之前即給予奧司他韋150 mg q 12 h口服，并聯(lián)合CRRT嚴格管理體液平衡、清除患者體內(nèi)炎癥因子，烏司他丁抑制炎癥反應(yīng)，抗生素控制感染，胸腺法新、免疫球蛋白增強機體免疫力，患者體溫在3～10 d恢復正常，7～14 h臨床癥狀緩解，影像學無繼續(xù)加重，逐漸吸收，生化指標穩(wěn)定，病毒核酸檢測4～10 d轉(zhuǎn)陰。1個月內(nèi)均康復出院。

討 論

H7N9禽流感病毒為甲型流感病毒屬，為單股負鏈RNA病毒，對低溫抵抗力強，在4攝氏度水中可保持活力1年以上，該病毒除感染禽外，還可感染人、豬等哺乳動物。其在禽類中傳播性強但致病力較弱，因而難以發(fā)現(xiàn)，增加了人類感染的機會。潛伏期可長至10 d，可經(jīng)呼吸道傳播或接觸病毒污染的環(huán)境而感染。高危人群多為接觸過禽類或到過活禽市場者。其感染人類的發(fā)病機制目前已研究清楚，人類上呼吸道組織和氣管主要分布有唾液酸α-2,6型受體(人流感病毒受體)；人類肺組織分布有唾液酸α-2,3型受體(禽流感病毒受體)和唾液酸α-2,6型受體。H7N9禽流感病毒可以同時結(jié)合唾液酸α-2,3型受體和唾液酸α-2,6型受體，但H7血凝素與唾液酸α-2,3型受體親合力更高，較季節(jié)性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮細胞，病毒甚至可持續(xù)復制，有檢測發(fā)現(xiàn)重癥患者病毒核酸陽性可持續(xù)3周以上。H7N9禽流感病毒感染人體后，誘發(fā)細胞因子風暴[3-6]，如干擾素誘導蛋白10、單核細胞趨化蛋白-1、白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6), 白細胞介素-8(interleukin-8, IL-8)等，導致全身炎癥反應(yīng)，可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、休克及多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrame, MODS)。病理檢查顯示肺急性滲出性炎癥改變，肺出血、彌漫性肺泡損傷和透明膜形成等[7]。

本次成功的救治是基于：及時應(yīng)對了病毒感染引起的免疫損傷。H7N9高致病性禽流感以重癥病例多見[8]，這個過程往往會經(jīng)歷三個期：第一期，病毒引起的免疫損傷期：在這一期，病毒侵犯肺泡上皮，在細胞內(nèi)大量復制，引起“炎癥風暴”，損傷肺毛細血管，引起間質(zhì)乃至肺泡的大量滲出。如果患者的免疫系統(tǒng)被摧毀，就會進入第二期，繼發(fā)感染期：氣道黏膜受損，加上全身免疫系統(tǒng)受到抑制，氣道內(nèi)所有定植的病原微生物都有可能成為新的致病因素。第三期，肺纖維化期：該階段肺組織進行修復，形成機化性肺炎、瘢痕粘連。本次禽流感救治中的體會：①在重癥患者中要重視血液凈化治療，且時機和凈化方式選擇很重要，在病毒誘發(fā)了全身細胞因子風暴時，肺部滲出加重這個關(guān)鍵時期，床旁CRRT不但保證了有效藥物、營養(yǎng)物質(zhì)的輸注，又避免了增加心臟、腎臟負擔，同時可以清除部分炎癥介質(zhì)，穩(wěn)定自身內(nèi)環(huán)境，還能維持水電解質(zhì)及酸堿平衡；②抗病毒治療至關(guān)重要，診療方案中明確指出，對高度懷疑的禽流感病例，及早給予抗病毒治療，不需等待病毒檢測結(jié)果。早有研究提示越早進行抗病毒治療，患者獲益越大[9-14]。在本次救治過程中均使用高劑量的奧司他韋治療，這可以增加受侵犯臟器抗病毒藥物濃度，治療中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，4名患者療效滿意，病情得到了及時逆轉(zhuǎn)。這與近期的研究結(jié)果相一致[15]。

雖然個體之間存在差異，但控制病毒數(shù)量的劇增，在細胞因子風暴來臨的時候及時清除炎癥因子，可減少病毒感染對機體的損傷，扭轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展趨勢，可避免患者進一步發(fā)展為重癥病患。同時可避免由于病情加重而需要有創(chuàng)操作的機率，進而減少了插管引起的導管相關(guān)性感染、呼吸機相關(guān)性肺炎、發(fā)生多重耐藥菌感染的機會。

最后，在還沒有效的疫苗上市，疫情隨時可能發(fā)生的形勢下，對發(fā)生了疫情的地區(qū)，相關(guān)部門要及時采取措施，包括緊急關(guān)閉家禽市場，避免帶有病毒的禽類繼續(xù)流通。醫(yī)療部門要認真對待收治的每一個H7N9禽流感患者，加強人文關(guān)懷、進行心理疏導增加患者戰(zhàn)勝疾病的信心。具體治療上新版診療方案給了我們很好的引導，有禽類接觸；呼吸道癥狀進行性加重，伴發(fā)熱；實驗室檢查白細胞不高、淋巴細胞降低，CK、LDH、CRP增高；影像學短期肺部病變明顯加重，要高度警惕H7N9，及時做病毒核酸檢測，并盡早給予抗病毒治療[16]。本次救治在不違反原則，嚴密觀察患者的前提下，不斷優(yōu)化治療組合，為患者病情的扭轉(zhuǎn)多提供一條途徑。本次治療，擬在提高病毒侵犯的靶器官—肺泡上皮細胞的抗病毒藥物濃度。另外基于免疫治療的策略將是未來治療病毒或細菌引起全身炎癥反應(yīng)的一條重要途徑，除了一些免疫相關(guān)藥物的應(yīng)用，血液凈化在清除炎癥介質(zhì)上有著獨有的優(yōu)勢，其干預的時機和治療過程中嚴格的管理都有待進一步臨床研究數(shù)據(jù)。本次治療經(jīng)驗由于病例數(shù)量較少，還需進一步大樣本的探索和總結(jié)，僅期望能為同仁們在救治H7N9禽流感時提供參考。對于早期治療以避免發(fā)展到重癥階段的具體治療組合上，還有待進一步的探索。

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(本文編輯：黃紅稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.039

軍隊應(yīng)用基礎(chǔ)研究項目(BWS12J035)

556000 黔東南州人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科1、重癥醫(yī)學科3急診科4、院感科5

400037 重慶，第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院重癥醫(yī)學科2

徐靜，Email: physicianxj@qq.com

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2017-04-05)