李霞 吳小程

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肺癌耐藥性研究進展

李霞 吳小程

肺； 支氣管肺癌； 腫瘤干細胞； 耐藥性

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，發(fā)生率和病死率極高，嚴重危害人類生命健康[1-3]。全國腫瘤登記中心發(fā)布的數據顯示，2015年預計有429.16萬個新發(fā)癌癥病例和281.42萬個癌癥死亡病例。其中，肺癌新發(fā)病數為73.33萬，居惡性腫瘤發(fā)病首位，占全部新發(fā)病例的17.09%。同期，我國肺癌死亡人數為61.02萬，占惡性腫瘤死因的21.68%[4]。盡管近年來在肺癌的基因組學和肺癌發(fā)生的分子機制研究方面取得了很大進展，但5年總生存率仍然低至16%(美國)，在過去30年幾乎沒有改善[5]。

肺癌主要分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。超過80%的肺癌病例為NSCLC。NSCLC包括腺癌(adenocarcinoma, ADC)占50%，鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)占40%，大細胞癌[6-7]。肺癌藥物耐藥性產生是腫瘤化療失敗的主要原因之一，也是腫瘤化療亟待解決的難題，其形成機制復雜，腫瘤細胞可通過不同途徑導致耐藥性的產生?，F對腫瘤細胞的遺傳異質性、腫瘤干細胞、腫瘤免疫檢查點、miRNA和long noncoding RNA等導致肺癌耐藥性發(fā)生的研究進展做如下綜述。

一、遺傳異質性

盡管大多數自發(fā)性腫瘤源于單細胞，但研究者在大量腫瘤的組織內部觀察到了增殖能力的差異、細胞凋亡的失衡、腫瘤形態(tài)學的不同及基因組不穩(wěn)定性等現象，提示腫瘤演變過程中存在瘤內異質性。由于細胞內異質性的存在，在殺死敏感的腫瘤細胞后，不敏感的亞群保留并產生了耐藥性，小分子抑制劑通過殺死敏感癌細胞可間接篩選出靶基因具有二次突變的癌細胞[8-10]。例如，在EGFR突變型NSCLC中， 抗EGFR藥物篩選出攜帶EGFR(例如，T790M)突變的細胞[11]。第三代EGFR-TKI藥物Osimertinib(AZD9291，TAGRISSO)于2015年被FDA批準用于轉移性EGFR T790M突變陽性NSCLC[12]。在ALK TKI克唑替尼治療肺癌臨床分析中發(fā)現，約四分之一的患者出現了遍布ALK TK結構域的多種多樣的二次突變，包括位于ATP結合口袋區(qū)域中的新的抗性突變，以及ALK融合基因的擴增[13]。其次，突變基因激活被抑制的下游靶點或互補信號傳導途徑。例如，在肺癌的EGFR靶向治療中，可導致攜帶MET擴增的腫瘤細胞亞群形成耐藥性[11, 14]，在突變的黑色素瘤采用BRAF特異性抑制劑治療中，導致具有BRAF擴增或MEK1突變的亞群產生抗性[15-16]。帶有BRCA1或BRCA2突變的腫瘤患者對鉑類和聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)的抑制劑顯示出極高的敏感性，因為BRCA1或BRCA2突變的腫瘤細胞不能修復藥物導致的DNA損傷[17]。

綜合分析NSCLC基因組發(fā)現了ADC和SCC基因組中腫瘤驅動基因的突變，這將有助于患者的靶向治療。62%的ADC中帶有腫瘤驅動基因突變，包括MYC(基因擴增)，KRAS，EGFR，KEAP1，ALK(主要與EML4融合)，HER2，BRAF，MET(基因擴增)，MEK1，AKT1，PIK3CA，而SCC中的主要驅動基因突變包括TP53，CDKN2A，PIK3CA，MLL2，NFE2L2，KEAP1，PTEN，NOTCH1，RB1，SOX2[18-19]。盡管基因靶向治療在肺癌化療中已取得突破性進展，但由于腫瘤細胞內異質性的存在，形勢仍不容樂觀，肺癌靶向治療在短時間內已出現耐藥性，且均在應用激酶抑制劑后1年內發(fā)生[20-23]。個體細胞的基因差異，是對癌癥的進展或對治療反應的關鍵性因素，因此，在許多腫瘤中，僅有某些細胞才會驅使腫瘤的生長或變得對化療有抵抗力，將這些細胞作為標靶是癌癥治療的一個關鍵性的目標，是未來在腫瘤耐藥性研究方面需要更加關注的問題。

二、腫瘤干細胞(tumor stem cell, TSCs)

Makino 等在1959 年首次提出腫瘤干細胞( tumor stem cells, TSCs) 假說，指出腫瘤可能由TSCs產生。隨后，越來越多的研究證據表明TSCs是腫瘤形成、轉移和耐藥性產生的主要原因。TSCs是獨特的腫瘤細胞亞群，其不同于腫瘤細胞的主體，因為它們使惡性細胞群的生長永久化，這可以解釋許多常規(guī)療法無效和腫瘤復發(fā)的原因[24]。TSCs具有高表達多重耐藥基因的特殊性質，包括休眠、較高的DNA修復能力和表達多種藥物抗性膜轉運蛋白如ABC轉運蛋白家族[25-30]。TSCs通常處于休眠或靜止狀態(tài)，免受化療放療影響，但使用特異性試劑(如As2O3)強制TSCs重新進入細胞周期可以恢復化學和放射敏感性，這種方法可與抗增殖治療聯(lián)合使用[31]。TSCs具有較高的DNA修復能力，在人類膠質母細胞瘤的研究中發(fā)現，CD133+細胞比沒有這種TSCs標記的細胞能更好地存活于放射治療中，這種生存差異可歸因于TSCs的自我DNA修復機制，例如Chk1和Chk2檢查點激酶的作用，這些激酶可暫停細胞周期以允許DNA修復發(fā)生[32]。ABC 轉運家族是一類跨膜蛋白，是介導腫瘤細胞多重耐藥最重要的方式。依賴ABC轉運蛋白家族成員介導的藥物外排和逃脫靶向治療，是導致腫瘤復發(fā)和惡化的關鍵。ABCG2在NSCLC癌組織中呈高度表達，可能是導致腫瘤復發(fā)和治療抵抗的重要因素之一。

通常用于分離和研究TSCs的常見標記物有CD133，ALDH，ABCG2和Nanog，這些標記提供了評估不同治療如何有效消除TSCs的方法[25]。目前存在的一些療法是有效的，因為它們能夠去除體積大的腫瘤；然而，未能消除TSCs的治療往往無效，并導致癌癥復發(fā),這種情況可以在晚期NSCLC基于鉑的聯(lián)合化療的一線治療中看到[26-27]。這種類型的治療通過抑制癌細胞中的DNA修復和DNA合成來起作用。值得注意的是，多數患者面臨鉑類聯(lián)合化療后腫瘤復發(fā)的問題[28]。最近的一項研究發(fā)現，基于鉑的一線治療的順鉑治療提高了表達TSCs標記CD133和Nanog的細胞的比例，表明常規(guī)治療后這些抗藥性細胞被富集[27-32]。

三、腫瘤免疫檢查點

腫瘤免疫治療主要分為兩種：細胞免疫治療和免疫檢查點抑制劑治療。 細胞免疫療法：把患者體內免疫細胞拿到體外進行改造，讓這些細胞具備對癌細胞更有效、更精準的免疫能力，改造后的免疫細胞回輸到患者體內后，它們會定向消滅癌細胞。 免疫檢查點抑制劑：免疫細胞會產生抑制自身的蛋白小分子。腫瘤細胞利用這種機制，抑制免疫細胞，從人體免疫系統(tǒng)中逃脫存活下來，免疫檢查點抑制劑類藥物，可解除這種抑制作用，讓免疫細胞重新激活工作，消滅癌細胞。

過去幾年，腫瘤細胞與微環(huán)境的相互作用的重要性得到了廣泛的研究，發(fā)現了癌細胞逃避免疫監(jiān)視的分子機制。抑制這些免疫逃逸機制的靶向治療(免疫治療)具有非常好的效果，特別是對于晚期NSCLC患者[33]。

目前，抑制性檢查點分子是免疫治療靶標研究的熱點，包括細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)，程序性死亡1(programmed death -1, PD-1)和程序性死亡配體1(programmed death-ligand1, PD-L1)。 CTLA-4在T細胞中表達，在啟動期間起作用，CTLA-4在結合到樹突狀細胞上的CD80或CD86上時抑制活化的T細胞。PD-1也在T細胞上表達，在效應期間起作用; PD-1在與表達PD-L1或PD-L2的免疫細胞結合后使T細胞失活[34]。

NSCLC細胞經常表達 PD-L1 和/或 PD-L2，以利用這種機制從T細胞中逃逸[35]。針對CTLA-4，PD-1和PD-L1的抗體靶向治療在許多惡性腫瘤中表現出顯著的療效，并且已經在晚期NSCLC和其他腫瘤治療中起重要作用[35]。針對PD-1受體(nivolumab, pembrolizumab)或其配體PD-L1(atezolizumab, durvalumab, avelumab)的幾種單克隆抗體正在臨床開發(fā)中，并且nivolumab 和pembrolizumab已經被FDA和EMA批準用于先前已經接受化療的晚期NSCLC患者[36]。在免疫檢查點抑制劑的時代，抗PD1抗體與EGFR TKIs的聯(lián)合治療是延遲抗性和提高生存期的潛在方案。事實上，Akbay等[37]表明激活EGFR信號通路可增加PD-L1表達，在具有EGFR驅動的腫瘤小鼠中PD-L1的表達明顯升高。此外，在EGFR突變小鼠模型中，PD-1阻斷會誘導腫瘤減小和顯著提高總體生存率。因此，PD-1阻斷和EGFR TKI的聯(lián)合療法值得進一步研究，其或許可作為延緩耐藥性的策略。評估EGFR TKIs與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合療法的臨床試驗正在評估中。Ⅰ期臨床研究正在評估在EGFR突變NSCLC患者中先行EGFR TKI(NCT02364609)治療后的進展，再聯(lián)合阿法替尼與pembrolizumab治療。Ⅲ期臨床試驗正在評估PD-L1抑制劑MEDI4736與AZD9291的組合與單獨的AZD9291治療方案在先前EGFR TKI(NCT02454933)治療之后產生耐藥的T790M陽性NSCLC患者中的療效[38]。

四、miRNA

microRNA(miRNA)是一種由22個核苷酸組成的，非編碼的，內源的，調節(jié)基因表達的單鏈RNA。成熟的miRNA和Argonaute(Ago)蛋白形成RNA誘導的沉默復合物(RNA-induced silencing complex, RISC)，其介導轉錄后基因沉默，通過誘導mRNA降解或翻譯起作用[39]。

在NSCLC中經常發(fā)現PI3K/AKT/mTOR通路的激活與不良預后相關[40]。作為致癌miRNA，miR-21促進細胞增殖并抑制實體瘤如舌鱗狀細胞癌，胰腺癌，乳腺癌和肺癌中癌細胞的凋亡[41]。在NSCLC中，miR-21可通過激活ALK和ERK并抑制PTEN產生吉非替尼抗性。 MiR-34a可以通過抑制MET磷酸化逆轉吉非替尼的抗性，這有助于PI3K/AKT的激活。約30%的EGFR突變的NSCLC患者顯示出對EGFR-TKIs治療的抗性。最近的研究表明Met激活可能參與這種現象。miR-30b和miR-30c通過EGFR和MET增加，抑制BIM促進吉非替尼耐藥。類似于miR-30b和miR-30c，miR-221和miR-222也通過EGFR和MET增加，抑制APAF-1促進吉非替尼抗性[42]。另一方面，miR-200a通過失活EGFR和c-MET，逆轉吉非替尼抗性[43]。 在體外NSCLC中，miR-7和miR-138-5p可逆轉吉非替尼抗性，而該機制需要進一步研究[44]。

雖然上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是與腫瘤轉移相關的機制，最近發(fā)現EMT不是轉移的必要條件，但有助于幾種腫瘤的耐藥性產生，如胰腺癌、肺癌。研究表明，轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)可以在體外和體內誘導EMT表型[45]。在NSCLC中，TGF-β1誘導的miR-134和miR-487b可抑制MAGI2，而MAGI2可促進PTEN的磷酸化進而導致PTEN不穩(wěn)定，最終TGF-β1誘導EMT發(fā)生。與其類似，TGF-β1可通過激活smad誘導miR-23a，miR-23a通過抑制E-鈣黏蛋白來促進EMT。此外，miR-134，miR-487b和miR-23a促進吉非替尼耐藥，而調節(jié)細胞侵襲和增殖的MiR-147可逆轉TGF-β1誘導的EMT和吉非替尼抗性[46]。

五、Long Noncoding RNA

LncRNA是一群特殊的轉錄組。通常，lncRNA長于200個核苷酸并且具有很少或不具有蛋白質編碼能力。更確切地說，它們可以被寬松地定義為執(zhí)行其RNA分子的功能但不屬于任何其他類別的RNA(例如miRNA， tRNA)轉錄物[47]。

HOTAIR(lncRNA)，以反義方向從染色體12q13上的人HOXC基因座轉錄，與多梭子阻遏復合體2(polycomb repressive complex 2, PRC2)締合，并重新編程染色質，并促進腫瘤進行性生長。HOTAIR在順鉑敏感的ADC組織中顯著下調，且其表達與p21 mRNA表達負相關。 HOTAIR的上調有助于ADC細胞的順鉑抗性，少部分通過調節(jié)p21表達。lncRNA CUDR(2.2 kb)具有增加癌細胞對藥物誘導凋亡的抗性作用。敲低lncRNA AK126698可以大大降低NKD2的表達，并對Wnt/beta-catenin信號通路起負調控作用，而且增加beta-catenin的積累和核易位，可顯著抑制A549細胞中順鉑誘導的細胞凋亡率[48]。

人母系表達基因(maternally expressed gene 3, MEG3)是位于14q32的編碼lncRNA的基因，并且MEG3表達的降低在多種腫瘤中起重要作用。MEG3在肺腺癌中顯著下調，并通過控制p53和Bcl-xl表達對調節(jié)肺腺癌細胞的順鉑耐藥性起作用。在多西他賽耐藥的肺腺癌細胞中，lncRNA 結腸癌相關轉錄子(colon cancer-associated transcript 1, CCAT1)被上調。CCAT1的下調降低了肺腺癌對多西他賽的耐藥性，抑制其增殖，可增強細胞凋亡和逆轉EMT表型。CCAT1在多西他賽耐藥性肺腺癌細胞中的作用取決于抑制let-7c進而促進Bcl-xl的表達，從而促進了多西紫杉醇在肺腺癌細胞中化療的抗性和EMT表型。?；撬嵴{節(jié)基因(Taurine upregulated gene 1, TUG1)作為7.1-kb的lncRNA，已被證明在多種癌癥中發(fā)揮致癌作用。TUG1可以通過與EZH2的增強子結合來調節(jié)LIMK2b(LIM-激酶2的剪接變體)的表達，然后促進SCLC的細胞生長和化療抗性[49]。

腫瘤的耐藥性是目前腫瘤化學治療中面臨的重要問題，在這里，我們闡述了導致腫瘤耐藥性產生的因素，包括藥物靶點的修改和遺傳異質性的細胞重新篩選，有助于更好地了解癌基因網絡和癌基因協(xié)同作用，通過基于腫瘤中遺傳損傷發(fā)掘最佳組合來改善治療策略。重要的是，腫瘤是高度異質的，這種異質性像一把“雙刃劍”，一方面導致腫瘤耐藥性的產生，另一方面可幫助我們篩選新的藥物治療靶標。對耐藥性機制的更深入了解無疑會提高腫瘤治療效果，并有望最終治愈腫瘤。因此，更深入地認識肺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉移、預后等過程，尋找肺癌新的診斷與預后標志物以及發(fā)病機制和新的治療靶點，并設計和開發(fā)肺癌早期診斷產品和治療藥物已成為近年來的研究熱點[50]。

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(本文編輯：黃紅稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.037

400037重慶，第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院急診科

吳小程， Email: tmmuwxc@hotmail.com

R734.2

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2017-04-25)