李明嫻 白曉月 刑利平

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慢性阻塞性肺疾病與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征-重疊綜合征

李明嫻 白曉月 刑利平

肺疾病,慢性阻塞性； 低通氣綜合征，睡眠呼吸暫停，阻塞性； 重疊綜合征； 低氧血癥； 無創(chuàng)正壓通氣

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea, OSA)的臨床發(fā)病率逐年升高，而兩者共存則被稱為重疊綜合征，普通成年人中發(fā)病率約為1%[1-2]。重疊綜合征患者與單純COPD患者或是單純OSA患者相比通常會有更明顯的夜間低氧血癥及高碳酸血癥，他們繼發(fā)肺動脈高壓的可能性更高，更易繼發(fā)心血管疾病。近來有證據(jù)表明重疊綜合征的發(fā)病率要高于我們所預(yù)測的發(fā)病率。睡眠本身對COPD患者具有負面影響。慢波睡眠及快速動眼睡眠的減少可使睡眠質(zhì)量變差，而這會導(dǎo)致日間的疲勞、嗜睡。睡眠期間正常生理調(diào)節(jié)可導(dǎo)致輕微的肺換氣不足，與普通人相比,COPD患者表現(xiàn)更為明顯，而這在臨床上表現(xiàn)為比較明顯的低氧血癥。COPD患者的睡眠管理應(yīng)同時解決睡眠質(zhì)量及無序的氣體交換。無創(chuàng)正壓通氣(noninvasive positive pressure ventilation, NPPV)對于急性加重或是呼吸衰竭的患者是非常有幫助的，特別是對重疊綜合征的患者。

一、慢性阻塞性肺疾病

COPD是一種常見的、可預(yù)防的和可治療的疾病，其特點是持續(xù)呼吸道癥狀和氣道及肺泡異常所致的氣流受限，通常是由暴露于有毒顆?；驓怏w引起的。其診斷主要依靠肺功能的測定。世界健康組織估計COPD將在2030年成為排名第三位的致死疾病，并且由于全球老齡化的加重COPD引起的經(jīng)濟負擔也將持續(xù)增加[1]。遺傳因素及環(huán)境破壞會加快該病的發(fā)展，其主要危險因素為煙草、煙霧，其他危險因素包括年齡，支氣管哮喘病史，易感體質(zhì)，和童年時期頻繁的下呼吸道感染。也有一些研究表明該病的誘發(fā)因素發(fā)生了顯著的改變，澳大利亞的一項研究指出27%的患者從未接觸過煙草[2]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核也是其危險因素之一[3]。

COPD包含3個病理改變：肺氣腫、細支氣管炎、支氣管炎：①肺氣腫，是肺實質(zhì)組織，包括肺泡氣體交換單位正在逐步被摧毀，導(dǎo)致氣體交換面積減少，限制氧氣的吸收和CO2的釋放。COPD患者肺泡微觀彈性纖維丟失，脆弱的小氣道塌陷，肺泡導(dǎo)致過度充氣，特別是運動時(動態(tài)過度充氣)[4]。肺氣腫本身是異質(zhì)性的，臨床表現(xiàn)多樣，這可能與基因調(diào)節(jié)有關(guān)[5];②細支氣管炎：小氣道炎癥及纖維化限制了氣流的通過。最近一項研究表明小氣道的破壞發(fā)生于COPD自然病程的超早期，遠在肺功能FEV1發(fā)生改變之前[6];③COPD常伴氣管炎，產(chǎn)生過多黏液，尤其在疾病加重期。而這是由于以下2個機制，含有軟骨的較大氣管中黏膜腺體的增生及非分泌性上皮細胞向分泌性黏液細胞轉(zhuǎn)化。黏液腺體的生長分子調(diào)控上皮前體細胞的發(fā)育及上皮細胞的轉(zhuǎn)化則是這一領(lǐng)域的重要進展[7]。最近的遺傳研究也指出COPD中有調(diào)控高分泌的遺傳控制，具體機制尚不清楚[8]。

COPD可導(dǎo)致呼吸困難、高血壓、心臟疾病、骨質(zhì)疏松、代謝綜合征，甚至會增加癌癥的發(fā)生率。有證據(jù)表明COPD患者中代謝綜合征的發(fā)病率越來越高，約為30%[9]。而高齡與更長的吸煙史則會進一步增加肺癌的風險，對于COPD患者來說，最好的辦法就是戒煙[10]。在近期的一項大型調(diào)查中指出COPD中8.8%的患者合并有外周血管疾病，如末梢動脈硬化或血栓形成等[11]，而且明顯高于正常人群，同時這可能也解釋了COPD患者中心臟疾病的高發(fā)生率[12]。

二、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

OSA是以睡眠中上呼吸道部分或完全阻塞為特征的疾病，伴有打鼾及睡眠中憋醒等癥狀。據(jù)美國國立衛(wèi)生院報道，睡眠障礙，包括OSA影響了世界15%的人口。眾所周知，OSAS發(fā)病機制是一個多機制、多因素的過程，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍，氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙、代謝異常，以及炎性氣道選擇性激活[13]。近期，對OSA的最新研究提示了該病的異質(zhì)性，不同的發(fā)病機制及不同的危險因素在不同患者身上起到了不同的作用[14]。上氣道解剖學缺陷(如濕陷氣道及解剖性狹窄)、及咽擴張肌的活動被認為是OSA的發(fā)病關(guān)鍵，而這些均被認為與遺傳有關(guān)[15]。其他非解剖性的因素如氣道發(fā)生狹窄時的覺醒傾向(低覺醒閾值)及呼吸控制系統(tǒng)的穩(wěn)定性在OSA發(fā)病過程中也起到了一定作用，但其所產(chǎn)生的作用大小隨著患者的不同和疾病嚴重程度的不同而變化[16]。OSA會引起的低氧血癥、CO2潴留，呼吸自主節(jié)律的改變及血流動力學變化。此外，OSA所導(dǎo)致的低氧血癥通過曾加外周化學感受器的敏感性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，其在使通氣及循環(huán)適應(yīng)間歇性低氧中起關(guān)鍵作用[17]，而交感神經(jīng)活性的增高、氧化應(yīng)激、炎癥過程導(dǎo)致了心血管、神經(jīng)、代謝等系統(tǒng)的改變[18]。OSA導(dǎo)致的后果包括高血壓,心血管疾病及其發(fā)生率的增加，如心肌梗死、房顫等，增加癌癥發(fā)病率[19]及死亡率[20],神經(jīng)退行性病變?nèi)缯J知障礙和阿爾茨海默病[21]，以及胰島素抵抗[22]。近期，OSA被證實可增加圍手術(shù)期并發(fā)癥[23]。據(jù)了解，隨著肥胖越來越普遍，OSA的發(fā)病率逐漸增多，在男性中約占20%～30%，女性中約為15%，其中有13%的成年男性及5%的成年女性患有中到重度的OSA而沒有得到確診[24]。

三、 重疊綜合征

1. 重疊綜合征的流行病學： 30年前，F(xiàn)lenley[25]首次將COPD和OSA兩者共存稱為重疊綜合征。有報道稱重疊綜合征在40歲以上人群的發(fā)病率約為1%[26]。近年來發(fā)現(xiàn)，COPD患者中OSA的發(fā)病率逐漸升高，Greenberg-Dotan等[27]曾進行過1 490人的流行病學調(diào)查表明COPD患者OSA的發(fā)病率較正常人升高2～10倍，在女性患者中更為明顯，約為4.3%。據(jù)調(diào)查，60%的COPD患者均有睡眠癥狀或經(jīng)歷過失眠[28]，實際上，OSA在輕度COPD中的發(fā)病率未見明顯升高，而Soler等[29]曾指出66%的OSA發(fā)生于中到重度的COPD患者中。Krachman等[30]在最近的一項COPD基因研究中也指出了重度COPD患者中OSA的高發(fā)生率。

2. 發(fā)病機制的重疊： 既往研究顯示OSA在COPD組及非COPD組的發(fā)病率無明顯差異，認為OSA與COPD的并存為一種巧合而不是相互影響的病理生理機制。而最近研究表明，COPD與OSA患者誘導(dǎo)痰中中性粒細胞升高，提示氣道炎癥參與了兩種疾病的發(fā)生[31]。氣道炎癥不僅是COPD的發(fā)病的重要機制，也是OSA重要的誘發(fā)因素。OSA會導(dǎo)致間歇性低氧及睡眠片段化，而間歇性低氧可加速全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，并引起氣道炎癥[32]。近期有研究表明，慢性間歇性缺氧可導(dǎo)致氣道上皮細胞產(chǎn)生白介素-8(Interleukin, IL-8)，促進中性粒細胞的聚集[33],全身性炎癥反應(yīng)的增加，包括促炎細胞因子水平升高(如IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α)與COPD患者疾病的嚴重程度有關(guān)[34],而COPD患者全身炎癥反應(yīng)的程度，包括中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的數(shù)量及IL-6和IL-8的水平，直接與患者生活質(zhì)量、氣流受限、運動耐力及COPD并發(fā)癥有關(guān)[35]。

許多研究表明， IL-1β和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)參與了OSA的全身炎癥反應(yīng)[13]。Aihara等[36]研究表明痰中IL-6、IL-8、TNF-α及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平與呼吸紊亂指數(shù)、氧減指數(shù)(oxygen desaturation index, ODI)以及中性粒細胞的聚集顯著相關(guān)。重疊綜合征患者肺泡灌洗液中中性粒細胞和細胞因子TNF-α和IL-8水平較COPD患者顯著增加，且研究表明TNF-α與夜間最低血氧飽和度及血氧飽和度小于90%的時間有關(guān)[37]。同時，氣道的炎癥會加重氣道的阻塞，導(dǎo)致COPD與OSA的惡性循環(huán)。

3. 重疊綜合征的臨床特征

(1) 臨床癥狀: 重疊子綜合征的臨床特征主要表現(xiàn)在睡眠質(zhì)量下降，夜間及白天低氧血癥、晨起頭痛等。睡眠質(zhì)量下降主要表現(xiàn)為總睡眠時間縮短、睡眠效率下降、微覺醒指數(shù)增加、打鼾、夜間憋醒。研究表明超過60%的COPD患者有嗜睡癥狀或是呼吸困難及夜間咳嗽的煩擾[28]，而這些均未引起臨床醫(yī)師的注意。每個人訴說的癥狀不同，基本是非特異性的，包括失眠、非恢復(fù)性睡眠、夜間咳嗽等，此外其他睡眠障礙在慢性阻塞性肺病患者中很常見。例如，三分之一的COPD患者估計有不寧腿綜合征，這可能會進一步產(chǎn)生負面影響睡眠質(zhì)量[13]。若COPD患者清醒時出現(xiàn)低氧血癥或高碳酸血癥，并伴有肺動脈高壓、右心衰竭、紅細胞增多或夜間氧療后頭痛均應(yīng)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，COPD患者若出現(xiàn)持續(xù)性打鼾、呼吸暫停、窒息發(fā)作及白天過度嗜睡也應(yīng)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測[38]。

(2) 實驗室檢查: 目前研究中重疊綜合征患者FEV1/FVC值、FEV1占預(yù)計值百分比及夜間最低血氧飽和度明顯低于單純OSA或COPD。與單純COPD或單純OSA相比，重疊綜合征引起更嚴重的低氧血癥[39]，尤其在快速動眼睡眠期間[31]。結(jié)合既往相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，重疊綜合征患者體重、BMI、頸圍、腰圍、臀圍的值越大，患者的夜間血氧飽和度越低，而近期有研究指出國人中OSA多發(fā)于低體重指數(shù)的COPD患者中[40]。Lacedonia等[31]提出與重疊綜合征患者相比單純OSA或COPD患者日間動脈血氧飽和度更低，T90(血氧飽和度小于90%所持續(xù)的時間)更高，且研究顯示，重疊綜合征患者日間動脈血氧飽和度多與年齡、FEV1水平及T90有關(guān)，而在OSA組則主要與BMI及年齡、FEV1有關(guān)，這一結(jié)論近期再次被證實[41]。Sharma 等[42]的研究表明重疊綜合征患者右心室較單純COPD患者增大，此外，使用新的心臟磁共振成像方法，發(fā)現(xiàn)COPD患者心肌纖維化程度加重與低氧血癥有關(guān)[43]，而這些發(fā)現(xiàn)或許可以解釋重疊綜合征患者心血管事件的高發(fā)生率。同時，最近發(fā)現(xiàn)重疊綜合征患者微量白蛋白尿增加，提示可能存在腎臟損傷的風險[44]。

(3)重疊綜合征的危險因素及后果: 年齡、吸煙、肥胖、周圍性水腫、顱頜畸形和口服糖皮質(zhì)激素等因素均可增加COPD患者OSA的患病率。其中，BMI及煙齡被證實與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI)相關(guān)，且為COPD患者合并OSA的預(yù)測因子[45]。高齡及高BMI在重疊綜合征患者中較為多見[41]。吸煙不僅可加重COPD患者的病情，同時也導(dǎo)致上氣道炎癥及水腫從而加重上氣道阻塞并誘發(fā)OSA。COPD的治療與吸入皮質(zhì)激素可能會引起局部咽肌肌病和OSA的惡化。

重疊綜合征同時存在上下呼吸道的阻塞，與單純的COPD和OSA患者相比，重疊綜合征患者增加了高碳酸血癥、 呼吸功能不全和肺動脈高壓、右心衰竭的風險，而在同等程度的COPD患者中則較為少見。而COPD合并OSA更易導(dǎo)致疾病的惡化及住院次數(shù)的增加，同時，重疊綜合征也增加了COPD患者疾病急性加重的機率及其死亡率[39]。另有研究表明，重疊綜合征患者心血管事件的發(fā)生率明顯增加[42]，并可導(dǎo)致肥胖低通氣綜合征，即肥胖(體重指數(shù)≥30 kg/m2)和日間高碳酸血癥(PaCO2≥45毫米汞柱)[46]，并導(dǎo)致內(nèi)分泌代謝紊亂，如糖尿病、骨質(zhì)流失，甚至可以加速神經(jīng)系統(tǒng)的退行性改變。

4. 重疊綜合征的治療: 對于吸煙患者，戒煙是一定要做的，它可以顯著延緩肺功能的下降速度[10]。而Soler 等[47]在肺康復(fù)研究中指出肺康復(fù)鍛煉可以改善COPD患者的睡眠狀態(tài)，對重疊綜合征的患者有一定的輔助意義，但具體機制尚不清楚。

大量的文獻，包括薈萃分析和隨機對照試驗，介紹了持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)在改善OSA患者癥狀和長期預(yù)后方面的優(yōu)點，例如可以提高患者生活質(zhì)量、降低患者的并發(fā)癥及死亡率等[48]。重疊綜合征患者進行CPAP通氣可以有效改善夜間低氧血癥[49]。一個大型觀察性研究顯示相比藥物治療，CPAP可以有效提高重疊綜合征患者的生存率[50]。近期另有研究結(jié)果指出每增加1 h CPAP的使用時間，患者的生存情況將得到改善，中、重度的重疊綜合征患者若每天使用CPAP 4 h，持續(xù)治療3個月，則其死亡率相比無任何治療措施的患者將降低16%[51]。

CPAP通過防止氣道塌陷及震動，消除了患者打鼾的癥狀，改善了睡眠質(zhì)量，并減少了患者夜間缺氧、憋醒等癥狀，同時對于合并有OSA的COPD患者，使用CPAP可以有效縮短住院時間[52]。亦有研究指出CPAP僅可以降低具有高碳酸血癥的重疊綜合征患者的死亡率，而對無高碳酸血癥的重疊綜合征患者死亡率無明顯影響[53]。另有研究認為重疊綜合征的患者應(yīng)行長期氧療，但近幾年發(fā)現(xiàn)其僅改善患者日間低氧血癥，但對于患者夜間低氧血癥的效果尚不明確。

因手術(shù)的風險及高復(fù)發(fā)率，重疊綜合征的治療多已不推薦手術(shù)治療，但在最近的一項薈萃分析中，鼻腔成形術(shù)被證實可以降低CPAP的壓力要求及緩解患者的不適感覺，從而提高患者對于無創(chuàng)正壓通氣的耐受程度[54]，有助于重疊綜合征的治療。

CPAP治療現(xiàn)為首選治療方法，但其每晚具體應(yīng)使用的時間及其副作用尚不清楚，CPAP在重疊綜合征患者COPD急性發(fā)作期的使用已得到認可，其可以有效降低患者的死亡率，但對于穩(wěn)定期COPD患者長期夜間的使用，其效果未得到確認，尚缺乏大量的實驗證據(jù)[55]。現(xiàn)有研究表明，重疊綜合征患者每晚使用CPAP 4 h，持續(xù)使用3個月可以明顯改善重疊綜合征患者的生活質(zhì)量及降低死亡率。Stanchina等[51]在所進行的1萬余人的大型研究中發(fā)現(xiàn)，治療時間為1～3個月的重疊綜合征患者，每天進行CPAP治療的時間大于4 h比小于4 h的患者，其死亡率及并發(fā)癥的發(fā)生率均有大幅度下降，但是否存在一定的不良反應(yīng)尚缺乏長期的隨訪。近期的一項研究表明經(jīng)口鼻CPAP可影響口腔上皮細胞的活性及誘導(dǎo)其遺傳損傷[56]，而這種損傷是否可逆尚不清楚。

COPD及OSA同屬氣道疾病，相互促進病情進展，它們具有共同的危險因素，病理機制均為氣道炎癥，低氧血癥是二者的共同特點。盡管COPD及OSA在人群中的發(fā)病率逐年升高，但到現(xiàn)在為止重疊綜合征的臨床特征還沒有得到很好的描述，重疊綜合征較COPD或OSA會導(dǎo)致更高的氣道阻力及更嚴重的低氧血癥，只有較少的文獻確認了這一點，更好地了解重疊綜合征的臨床特征及相關(guān)的危險因素將有助于臨床的診治以及對其預(yù)后的把握。

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(本文編輯：張大春)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.036

130000 長春，吉林大學第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科

李明嫻，Email：limingxian_118@163.com

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2017-03-01)