向東 張方琪 楊學(xué)敏 李志奎

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循環(huán)MicroRNAs在NSCLC診治中的研究進(jìn)展

向東 張方琪 楊學(xué)敏 李志奎

非小細(xì)胞肺癌； 微小RNAs； 循環(huán)微小RNAs

肺癌是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的腫瘤，也是我國癌癥死亡的首要原因[1-3]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常見的組織學(xué)類型，占85%左右[4]。肺癌患者在確診時往往已處于晚期，失去手術(shù)機(jī)會，雖然少數(shù)患者可使用靶向藥物提高生存，改善生活質(zhì)量，但大多數(shù)患者只能采取化療，總生存率依然非常低，許多肺癌患者在癌癥確診后數(shù)月去世。所以，肺癌早期診斷勢在必行。研究發(fā)現(xiàn)miRNAs與肺癌的類型、進(jìn)展、患者生存率及預(yù)后評估等有密切聯(lián)系[5]。miRNAs可作為致癌因子，也可作為腫瘤抑制因子，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲及血管生成等。循環(huán)miRNAs作為一種新型的生物標(biāo)志物，在肺癌的診治，尤其是對NSCLC的早期診治中將起到重大作用。

一、循環(huán)miRNAs的來源及特性

miRNAs是一類廣泛存在于動植物及病毒中的，無開放閱讀框架的一系列與基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)的小分子非編碼單鏈RNA[6]。目前發(fā)現(xiàn)在人類細(xì)胞中約有1 000多種miRNAs，只占蛋白編碼基因的1%左右，但30%的基因表達(dá)卻受其調(diào)控[7-8]。miRNA源于細(xì)胞核，大多數(shù)miRNA編碼基因位于mRNA的內(nèi)含子區(qū)域，少數(shù)位于DNA區(qū)域或mRNA編碼基因的3′UTR。miRNA長度約為19～25nt，在3′端可以有1～2個堿基的長度變化。大部分miRNAs通過與靶基因miRNAs的3′端非轉(zhuǎn)錄區(qū)堿基配對的方式來執(zhí)行對靶基因的切割或者翻譯的抑制功能。其在人體從細(xì)胞到個體，從各個水平上影響人體的生長發(fā)育，參與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病進(jìn)程[9-10]。miRNA在正常組織和腫瘤組織中表達(dá)有顯著差異，而且在不同腫瘤中有著特異的表達(dá)方式，以上這些特點(diǎn)為miRNA在腫瘤，尤其是在NSCLC中的診斷提供了一條新的途徑，且已經(jīng)證實了miRNA在包括NSCLC在內(nèi)的惡性腫瘤中的作用[11]。

體液中的miRNAs已證實是一種新的生物標(biāo)志物，可以反應(yīng)機(jī)體生理條件的改變。研究發(fā)現(xiàn)miRNAs在許多組織中都有非常好的穩(wěn)定性，這些小分子可在循環(huán)系統(tǒng)及其它體液中檢測及測量。Lawrie等[12]首次提出循環(huán)miRNAs有作為非侵入性的生物標(biāo)志物應(yīng)用于診斷彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的潛能。他們首次強(qiáng)調(diào)了miRNAs可在血清中確切檢測，并證實了高水平的miR-21、miR-210及miR-155可用來區(qū)分彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者與健康個體。血漿miRNAs有顯著的穩(wěn)定性，內(nèi)源性的活性核糖核酸酶不會被破壞[13]。這些研究證實了外周血血漿或血清中的腫瘤衍生miRNAs是診斷人類癌癥的一種重要指標(biāo)。進(jìn)一步研究證實，在其他體液，如尿液、唾液、腦脊液、羊水中均存在miRNAs，而且可以測量[14]。miRNAs通過兩種途徑被釋放入循環(huán)系統(tǒng)：①不耗能被動釋放、在不同刺激下選擇性分泌釋放。它發(fā)生在組織破壞，細(xì)胞凋亡，轉(zhuǎn)移或者炎癥等病理條件下，但這不是循環(huán)miRNAs的主要釋放方式[15]；②miRNAs主動分泌，與被動釋放不同，它依賴ATP及適當(dāng)溫度，就像荷爾蒙和細(xì)胞因子釋放，有或沒有細(xì)胞刺激均可發(fā)生。

二、循環(huán)miRNAs與NSCLC

1. 循環(huán)miRNAs與NSCLC發(fā)病機(jī)制：目前關(guān)于循環(huán)miRNAs在NSCLC中的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。綜合國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，與NSCLC相關(guān)的miRNAs通過表達(dá)上調(diào)或下調(diào)，對細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡及血管生成等起到調(diào)控作用，從而影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。miRNA-143在NSCLC中低表達(dá)，而miRNA-143能抑制NSCLC細(xì)胞增殖及遷移，其機(jī)制可能與靶向調(diào)節(jié)IGF1R基因并抑制其蛋白的表達(dá)有關(guān)。Chen等[16]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期素E2可以增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞的增殖、侵襲力及轉(zhuǎn)移能力，而miR-30d-5p直接以細(xì)胞周期素E2的3′-UTR為靶目標(biāo)，促進(jìn)細(xì)胞周期素E2下調(diào)，從而抑制NSCLC細(xì)胞的增殖、細(xì)胞周期及其活動性。Huang等[17]研究發(fā)現(xiàn)miR-181在NSCLC中表達(dá)下調(diào)，而miR-181是NSCLC、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、垂體瘤、淋巴細(xì)胞白血病等的重要抑癌基因，miR-181通過直接調(diào)控Bcl-2的mRNA水平和蛋白水平，來實現(xiàn)抑癌作用。Zhao等[18]研究發(fā)現(xiàn)miR-24上調(diào)與NSCLC有關(guān)，且miR-24可通過調(diào)節(jié)核誘導(dǎo)凋亡因子1 (nuclear apoptosis-inducing factor 1，NAIF1)來發(fā)揮作用。Yang等[19]研究發(fā)現(xiàn)miR-15a在NSCLC中表達(dá)下調(diào)，而miR-15a可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，且miR-15a可通過調(diào)節(jié)BCL2L2水平發(fā)揮作用。

2. 循環(huán)miRNAs與NSCLC篩查：研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)miRNAs在NSCLC與健康人群中的表達(dá)水平有顯著差異，通過篩查特定組合循環(huán)miRNAs可以對NSCLC與健康人群進(jìn)行區(qū)分，也可以與其它良性疾病進(jìn)行鑒別?；谘獫{可以進(jìn)行24種miRNAs分類的研究正在進(jìn)行，其今后可用于肺癌預(yù)測、診斷、預(yù)后評估，并且可以減少低劑量CT的假陽性率。因此，肺癌篩查的效率將會大大提高[20-21]。

研究發(fā)現(xiàn)miR-155、miR-197及miR-182在非NSCLC患者血漿中顯著升高，這些miRNAs作為肺癌早期診斷的生物標(biāo)志物具有81.33%的敏感性及86.76%的特異性。miR-146b、miR-221、let-7a、miR-155、miR-17-5p、miR-27a及miR-106a在非小細(xì)胞肺癌患者血清中表達(dá)顯著減少，而miR-29c表達(dá)顯著增多[22-23]。在吸煙人群中，miR-361-3p及miR-625-3p水平對于非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展具有保護(hù)因素，定量血清中的這些miRNAs對非小細(xì)胞肺癌的診斷具有很大幫助[24]。Bianchi等[25]發(fā)現(xiàn)某些血清循環(huán)miRNAs對鑒定具有高風(fēng)險早期無臨床癥狀的肺癌患者具有重要意義。

與健康自愿者或被確診的良性肺部疾病患者(包括肺結(jié)核、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺炎等)相比較，miR-205-5p、miR-205-3p及miR-21-3p在非小細(xì)胞肺癌患者血清中表達(dá)顯著增高，且從非小細(xì)胞肺癌患者全血中提取的RNA中發(fā)現(xiàn)miR-22、miR-24、miR-34a有明顯上調(diào)[26-27]。Sourvinou等[28]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用內(nèi)源性miR-21、miR-16及外源性cel-miR-39可彌補(bǔ)miRNAs復(fù)原中的差異，及cDNA合成中的差異。用這種標(biāo)準(zhǔn)化程序，miR-21作為生物標(biāo)志物，它能清楚分辨健康人與非小細(xì)胞肺癌患者。

3. 循環(huán)miRNAs與NSCLC分型、分期：循環(huán)miRNAs還可用于NSCLC的分型及分期，通過檢測特定的循環(huán)miRNAs可以區(qū)分腺癌、鱗癌等。此外一些循環(huán)miRNAs還與腫瘤的分期有顯著關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)miR-15a/16、miR-34a及miR-126 在NSCLC中明顯下調(diào)，而miR-210卻明顯上調(diào)。miR-126下調(diào)與肺腺癌有顯著關(guān)系，且miR-16、miR-34a、 miR-126及 miR-210 表達(dá)水平與Ⅰ/Ⅱ期NSCLC有顯著關(guān)系，而miR-34a和miR-210與Ⅲ期NSCLC有顯著關(guān)系[29]。

此外，Yang等[30]發(fā)現(xiàn)miR-148a、 miR-148b及miR-152在NSCLC中表達(dá)明顯下調(diào)，而miR-21則表達(dá)上調(diào)，且miR-148b下調(diào)、miR-21上調(diào)與Ⅲ/Ⅳ期NSCLC有顯著關(guān)系。miR-21、miR-126、miR-210及miR-486-5p在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者具有73.33%的敏感性及96.55%的特異性。miR-21、miR-126、miR-210及miR-486-5p診斷腺癌具有91.67%的敏感性，而在鱗癌中只有82.35%的敏感性[31]。Zhou等[32]研究發(fā)現(xiàn)miR-652、miR-660在腺癌及鱗癌患者組織中表達(dá)明顯上調(diào)，且在聯(lián)合檢測miR-652、miR-660及細(xì)胞角蛋白21-1能提高NSCLC診斷效率，尤其是腺癌。Xu等[33]研究發(fā)現(xiàn)miR-1280在NSCLC中表達(dá)上調(diào)，且在肺腺癌中更為常見。相對于肺腺癌而言，miR-205-5p、miR-205-3p、miR-197在肺鱗癌中表達(dá)顯著增多[34-35]。

張濰等[36]研究發(fā)現(xiàn)NSCLC患者腫瘤組織中miRNA-141表達(dá)水平明顯升高、miRNA-145表達(dá)水平明顯下降，而且其表達(dá)與臨床分期、病理類型顯著相關(guān)，miRNA-141在鱗癌患者腫瘤組織表達(dá)高于腺癌，miRNA-145在腺癌患者腫瘤組織表達(dá)低于鱗癌。

4. 循環(huán)miRNAs與NSCLC治療療效及預(yù)后評估：循環(huán)miRNAs可以作為NSCLC預(yù)后影響因素。與未轉(zhuǎn)移的肺癌患者相比，已發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺癌患者血漿中miR-155、miR-197表達(dá)增高[37]。此外，Hu等[38]發(fā)現(xiàn)血清中miR-486、miR-30d、miR-1及 miR-499與總生存率有顯著關(guān)聯(lián)。非小細(xì)胞肺癌患者和健康對照者在血漿囊泡相關(guān)的miRNAs有明顯不同：在非小細(xì)胞肺癌患者血漿囊泡中，let-7f及miR-30e-3p下調(diào)，且這些miRNAs的表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)聯(lián)[39]。Yuxia等[40]研究發(fā)現(xiàn)，血清中的miR-125可能成為預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者總生存期的獨(dú)立生物標(biāo)志物。Bai等[41]研究發(fā)現(xiàn)miR-32下調(diào)與NSCLC有關(guān)，且miR-32下調(diào)多與進(jìn)展期腫瘤及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、低總生存期等有關(guān)。Ge等[42]研究發(fā)現(xiàn)miR-148b在NSCLC中下調(diào)，且miR-148b為NSCLC的抑癌基因，其表達(dá)水平越低，預(yù)后越差，總生存期越小。

循環(huán)miRNAs還可用于預(yù)測治療療效。miR-21在血漿和切除下來的腫瘤樣本中具有相似的表達(dá)，且在以鉑類為基礎(chǔ)的化療耐藥患者中顯著增加，miR-21表達(dá)增加與短無病生存期有關(guān)聯(lián)[43]。miR-21及miR-10b在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者血漿中顯著增高[44]。miR-21表達(dá)上調(diào)的患者總生存期較短，但是相對于miR-21低表達(dá)的患者來說，吉非替尼對他們具有更好的療效。此外，miR-10b在進(jìn)展期NSCLC中顯著高表達(dá)。Franchina等[45]研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者全血中miR-22的高表達(dá)與培美曲塞無響應(yīng)有關(guān)。Aushev等[46]研究發(fā)現(xiàn)血清中miR-205、miR-19a、miR-19b、miR-30b及miR-20a在手術(shù)切除鱗癌后表達(dá)下調(diào)。

三、循環(huán)miRNAs在NSCLC臨床應(yīng)用所面臨的挑戰(zhàn)

為成功使用循環(huán)miRNAs作為NSCLC生物標(biāo)志物還需克服許多挑戰(zhàn)。首先，從體液中獲取的RNA量非常少，常規(guī)檢測方法難以湊效；第二，必須避免細(xì)胞污染和溶血反應(yīng)；第三，體液中含有逆轉(zhuǎn)錄和聚合酶抑制劑。這些因素被認(rèn)為是循環(huán)miRNAs從血漿或血清中分離和定量檢測的障礙。

血液中穩(wěn)定的循環(huán)miRNAs不僅可以作為癌癥疾病的診斷篩查工具，同時也可以作為療效判定、預(yù)后評估等的一個極其重要的新型生物標(biāo)志物。由于循環(huán)miRNAs良好的特異性及敏感性，利用特定miRNAs組合，可以無創(chuàng)區(qū)分健康人群及癌癥患者，還可以對癌性疾病進(jìn)行分期、分型以及耐藥監(jiān)測等。盡管如此，從目前技術(shù)水平及可適用性來看，仍然有許多限制需要解決。需要更多研究來發(fā)現(xiàn)最好的miRNAs診治標(biāo)準(zhǔn)，并改進(jìn)檢測技術(shù)，并且為不同腫瘤亞型、不同分期、療效及預(yù)后等確立不同的miRNAs譜。這樣，miRNAs作為一種標(biāo)志物在癌癥的診治中才能發(fā)揮其真正的作用。

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(本文編輯：黃紅稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.035

國家自然科學(xué)基金資助項目(81070028)

710032 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸科

李志奎，Email: lizhikui@fmmu.edu.cn

R563，R734.2

A

2016-04-21)