李冰潔 吳升華 陳筱青

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·綜述·

促炎癥消退介質(zhì)與肺部炎性疾病的研究進(jìn)展

李冰潔 吳升華 陳筱青

肺部炎癥； 消退素； 保護(hù)素； Maresins； 脂氧素

肺炎、急性肺損傷(acute lung injury, ALI)、哮喘、肺纖維化、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD), 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)等是常見(jiàn)的肺部炎性疾病，其發(fā)病率高、治療效果差，嚴(yán)重影響患者生存率及生存質(zhì)量，針對(duì)其發(fā)病機(jī)制探索有效的治療方案是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。炎癥是機(jī)體抵抗病原體入侵，恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要防御反應(yīng)[1]，急性炎癥的消退是一個(gè)主動(dòng)、自限性的程序性過(guò)程[2]。由內(nèi)源性脂質(zhì)調(diào)控介質(zhì)控制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥及時(shí)消退是防止炎癥反應(yīng)過(guò)度的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。過(guò)度失控性炎癥反應(yīng)可造成自身組織細(xì)胞的非特異性殺傷，成為眾多炎性疾病發(fā)生發(fā)展的病理學(xué)基礎(chǔ)。炎癥是否會(huì)對(duì)機(jī)體造成傷害并非由炎癥發(fā)生的頻率和時(shí)間決定，而是取決于炎癥是否可以有效、快速地消退[3]。研究促炎癥消退機(jī)制將為治療過(guò)度的炎癥反應(yīng)或慢性炎癥提供新的方向。特異性促炎癥消退介(specialized proresolving lipid mediators, SPMs)是當(dāng)今的研究熱點(diǎn)，它包括由ω-3多不飽和脂肪酸合成的消退素(resolvin)，保護(hù)素(protectin)，maresins和由ω-6多不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化而來(lái)的脂氧素(lipoxins, LXs)[4]。SPMs通過(guò)與特定受體結(jié)合，抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，調(diào)控細(xì)胞因子及趨化因子的生成，促進(jìn)巨噬細(xì)胞清除凋亡的中性粒細(xì)胞，從而促進(jìn)炎癥的消退，使機(jī)體恢復(fù)穩(wěn)態(tài)[5]。此外，SPMs還有緩解炎性疼痛、保護(hù)器官功能及改善組織重構(gòu)等作用[3]。

一、內(nèi)源性促消退介質(zhì)

ω-3脂肪酸為長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(long-chain poly unsaturated fatty acids, LCPUFAs)，成分主要為二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)。這種必需脂肪酸基本不能由人體自身合成，需從食物中獲得，或亞油酸部分合成。在炎癥、缺血、缺氧等作用下，EPA和DHA通過(guò)跨細(xì)胞的一系列酶促反應(yīng)，可最終轉(zhuǎn)化為E類消退素(resolvin E, RvE)、D類消退素(resolvin D, RvD)、保護(hù)素(protectin 1, PD1)和maresins。ω-6脂肪酸的花生四烯酸(arachidonic acid, AA)是脂氧素(lipoxins, LXs)合成的前體物質(zhì)，具有強(qiáng)大的致炎作用。在損傷、感染、炎癥等刺激引起的多細(xì)胞宿主反應(yīng)中，AA在多種脂肪氧合酶(lipoxygenase, LOX)作用下，通過(guò)跨細(xì)胞作用產(chǎn)生花生四烯酸類物質(zhì)，即LXs[6]。

1. 消退素(resolving, Rv)：E類消退素的生物合成途徑分為阿司匹林依賴和非依賴的方式。在阿司匹林存在時(shí)，ASA-COX-II可催化EPA生成18R-羥-過(guò)氧化-二十碳五烯酸(18R-H(p)EPE)，此中間產(chǎn)物接著作為白細(xì)胞內(nèi)5-LOX的底物轉(zhuǎn)變?yōu)?S-羥過(guò)氧-18R-羥-EPE ；隨后經(jīng)5-LOX催化進(jìn)一步形成5(S)6-環(huán)氧化物中間體并最終轉(zhuǎn)化為RvE1；5(S)6-環(huán)氧化物也可通過(guò)水解生成RvE2。此外，18R-H(p)EPE在12/15-LOX催化下可生成RvE3。在微生物中，RvE的生物合成也可通過(guò)微生物的細(xì)胞色素P450單氧化酶以阿司匹林非依賴的方式開(kāi)始[5]。和RvE一樣，RvD的合成也可通過(guò)阿司匹林依賴和非依賴的方式進(jìn)行。在阿司匹林依賴的方式中，DHA被血管內(nèi)皮中ASA-COX-II催化生成17R-羥過(guò)氧-DHA后，在白細(xì)胞中被迅速轉(zhuǎn)化為兩種環(huán)氧化物中間體，再經(jīng)5-LOX脂氧化后，可水解形成有生物學(xué)活性的17R-D類消退素，即AT-RvD1～4。阿司匹林非依賴途徑則以15-LOX催化DHA生成17S-羥過(guò)氧-DHA開(kāi)始,經(jīng)過(guò)類似的環(huán)氧化、脂氧化和水解過(guò)程，最終可形成4個(gè)含17-S-OH的消退素RvD1～4[5]。

2. PD1：DHA經(jīng)LOX作用可生成17S-羥-過(guò)氧化-二十二碳六烯酸(17S-H(p)DHA),它可環(huán)氧化形成16(17)s-環(huán)氧-DHA，該環(huán)氧化物在酶的作用下水解可形成保護(hù)素[7]。產(chǎn)生于神經(jīng)組織的PD1稱為神經(jīng)保護(hù)素D1(neuroprotectin D1, NPD1)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與PD1相同。

3. Maresins：DHA通過(guò)活化的巨噬細(xì)胞中12-LOX氧化后產(chǎn)生14-過(guò)氧化氫基二十二碳六烯酸，生成13S,14S-環(huán)氧化物中間體，它在15-LOX氧化下可轉(zhuǎn)化成maresin1，若在可溶性環(huán)氧化物水解酶作用下則生成maresin2。maresin的結(jié)構(gòu)類似物maresin-like(L)也是由內(nèi)源性DHA在炎癥消退階段產(chǎn)生，主要由人血單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板等通過(guò)12-LOX和細(xì)胞色素P450酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化而來(lái)[7]。

4. LXs：LXs是AA的代謝產(chǎn)物，合成過(guò)程中有三種關(guān)鍵的脂氧酶，即5-LOX，15-LOX和12-LOX。目前認(rèn)為體內(nèi)LXs的合成主要有3種途徑：第一種途徑為AA在白細(xì)胞內(nèi)通過(guò)5-LOX途徑合成白三烯A4(1eukotriene A4, LTA4)，隨后血小板通過(guò)其表面的P選擇素與白細(xì)胞黏附，LTA4被轉(zhuǎn)入血小板內(nèi)，由12-LOX催化生成LXA4和LXB4。第二種途徑為AA在上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞內(nèi)被15-LOX催化生成中間產(chǎn)物，再由中性粒細(xì)胞中的5-LOX催化生成LXA4和LXB4。第三種途徑為阿司匹林誘發(fā)的ASA-COX-Ⅱ和5-LOX合成。當(dāng)上皮細(xì)胞中的COX-2被阿司匹林乙?；蠛铣?5-epi-LXA4和15-epi-LXB4，即阿司匹林誘導(dǎo)的脂氧素(aspirin triggered lipoxins, ATL)[6]。

二、SPMs與相關(guān)肺部炎性疾病

1. 肺炎：雖然肺炎是一種典型的自限性炎癥，但部分重癥肺炎會(huì)發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，引發(fā)致死性低氧血癥和呼吸衰竭。LXA4既可通過(guò)拮抗白三烯(leukotrienes, LTs)、抑制白細(xì)胞游走、抑制黏附分子及趨化因子受體表達(dá),阻止炎癥反應(yīng)惡化，又可促進(jìn)肺組織中巨噬細(xì)胞吞噬凋亡的中性粒細(xì)胞,促進(jìn)炎癥消退。值得一提的是，LXA4發(fā)揮上述效應(yīng)時(shí)并不干擾機(jī)體的生理活動(dòng)，故LXs成為促炎癥消退、治療炎癥性疾病的代表性藥物。目前已有人工合成穩(wěn)定的LXA4類似物問(wèn)世。對(duì)于大腸桿菌肺炎，LXA4可通過(guò)對(duì)BCL-2相關(guān)死亡促進(jìn)因子(BAD)的磷酸化作用和抑制抗細(xì)胞凋亡蛋白即骨髓細(xì)胞白血病序列1(myeloid cell leukaemia sequence 1, MCL1)的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的凋亡[8]。注射RvE1預(yù)處理的大腸桿菌肺炎小鼠存活率有所增加[8]。研究表明，RvE1可以抑制促炎因子如(IL-1β和IL-6)表達(dá)；RvE1可以通過(guò)與LTB4受體(BLT1)結(jié)合抑制炎癥部位多形核中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear, PMN)的遷移和浸潤(rùn)；可以激活凋亡蛋白酶從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞的凋亡，亦可與特異性表達(dá)于巨噬細(xì)胞的G蛋白耦聯(lián)受體ChemR23相互作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞清除凋亡PMN及病原體殘骸[9]。

2. 急性肺損傷(acute lung injury, ALI)/ARDS：ALI及ARDS是臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)急危重癥,死亡率高,SPMs扮演的促進(jìn)炎癥作用消退是治療ALI/ARDS的重要環(huán)節(jié)。ALI發(fā)生時(shí)，大量中性粒細(xì)胞滲入肺臟，在諸如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、組織缺氧等作用下，這些中性粒細(xì)胞壽命延長(zhǎng)，增加了促炎介質(zhì)的表達(dá)，倘若不能及時(shí)得到清除，將會(huì)導(dǎo)致組織損傷、肺水腫和氣體交換障礙[10-11]。LXA4可有效抑制LPS誘導(dǎo)ALI的IL-6、TNF-α表達(dá)，抑制炎癥部位中性粒細(xì)胞的聚集；促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的趨化及其對(duì)凋亡PMN的清除；調(diào)節(jié)促炎/抗炎因子的平衡，誘導(dǎo)人血紅素氧合酶1(heme oxygenase-1, HO-1)的表達(dá)，減少NO和氧自由基的生成，減輕炎癥損傷等[12]。LXA4可以通過(guò)上調(diào)大鼠肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞水通道蛋白5(aquaporin 5, AQP5)和鈉離子通道α和γ亞單位蛋白的表達(dá)促進(jìn)Na+進(jìn)入II型肺泡細(xì)胞表面，顯著增加肺泡液體清除率(alveolar fluid clearance, AFC)，清除肺泡水腫液[13]，其中LXA4對(duì)γ亞單位蛋白的作用是通過(guò)miR-21/PTEN/Akt信號(hào)途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)[11，14]。研究發(fā)現(xiàn)，LPS可以通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路抑制分布于Ⅰ型和Ⅱ型肺泡表面的氯離子通道，即囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)的表達(dá)?，F(xiàn)已證實(shí)，LXA4可增強(qiáng)Na+-K+-ATP酶的活性，并終止Ⅱ型肺上皮細(xì)胞中LPS引起的Akt的磷酸化作用，增加CFTR蛋白的表達(dá)，清除肺液,提高AFC[10]。

RvD1可抑制LPS誘導(dǎo)ALI的中性粒細(xì)胞和單核白細(xì)胞的募集，減少支氣管肺泡灌洗液中TNF-α和IL-6的生成，降低ALI小鼠死亡率，改善肺部病變[5]。RvD1也可以通過(guò)ALX/Camp/PI3K信號(hào)通路增加肺泡內(nèi)皮ENaC的表達(dá)及激活Na+-K+-ATP酶，實(shí)現(xiàn)對(duì)肺泡內(nèi)水腫液的清除，增加AFC[15]。AT-RvD1可改善上皮和內(nèi)皮屏障的完整性，增加支氣管肺泡灌洗液中腎上腺素水平從而降低氣道阻力；下調(diào)P選擇素及其配體CD24的表達(dá)進(jìn)而抑制中性粒細(xì)胞和血小板的交互作用；減少支氣管肺泡灌洗液中IL-1β、IL-6、TNF-α等的生成；抑制NF-κB磷酸化p65核轉(zhuǎn)位[5，16]。同樣RvE1也可以減少中性粒細(xì)胞的肺部遷移，減少促炎因子的生成[13]。

Maresin1 也可抑制ALI時(shí)中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)及黏附，減少白細(xì)胞的聚集，下調(diào)炎性介質(zhì)(如TNF-α、IL-1β 和IL6)的生成，并改善肺水腫和微血管通透性及減輕病變[17]。

3. 哮喘及變態(tài)反應(yīng)性疾?。合且环N氣道慢性炎癥性疾病，現(xiàn)已知LXs有拮抗LTs引起的氣管收縮作用、抗炎作用及促進(jìn)慢性炎癥消散的作用[18]。重癥哮喘患者氧化應(yīng)激增強(qiáng)，在可溶性環(huán)氧化物酶作用下，14,15-環(huán)氧二十碳三烯酸合成減少，抑制了氣道LXs的合成，進(jìn)而抑制了肺部炎癥的消退過(guò)程[8]。Planaguma等[19]發(fā)現(xiàn)重癥哮喘患者肺泡灌洗液中LXs及其受體表達(dá)均降低，而LTs表達(dá)升高，提示其體內(nèi)LXs信號(hào)通路可能存在缺失。LXA4可以促進(jìn)哮喘氣道內(nèi)皮細(xì)胞的修補(bǔ)，上調(diào)緊密連接蛋白、閉鎖蛋白(occludin)及chudin-1的表達(dá)，維持跨上皮電阻率，保持氣道內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[20]，也可拮抗LTs引起的氣管收縮，降低氣道高反應(yīng)性，減少黏液上皮化生，抑制肺部炎癥及促進(jìn)其消散[8]。外周血中LXA4的含量及其與半胱氨酰白三烯含量的比值與肺功能指標(biāo)一秒用力呼氣容積(FEV1)預(yù)計(jì)值密切相關(guān)[1]。

RvE1是氣道炎癥的反向調(diào)節(jié)信號(hào)。在鼠哮喘模型中，腹腔注射RvE1可減少氣道嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞募集、抑制黏液上皮化生，降低IL-5，IL-13和卵清蛋白特異性IgE的合成，降低氣道高反應(yīng)性[21]。此外，RvE1與其受體CMKLR1結(jié)合可促進(jìn)NK細(xì)胞遷移并發(fā)揮細(xì)胞毒作用，清除嗜酸性粒細(xì)胞及凋亡PMN，促進(jìn)炎癥消散[21]。在過(guò)敏性炎癥消散過(guò)程中，RvE1迅速抑制肺組織IL-6, IL-17，IL-23合成，增加LXA4和γ干擾素(interferonγ, IFNγ)的表達(dá)，限制炎癥的進(jìn)展。LXA4也可以抑制IL-17的合成，但并不能減少IL-23和IFNγ的表達(dá)，這提示IL-17是RvE1和LXA4獨(dú)立促炎癥消退信號(hào)通路的作用靶點(diǎn)[1]。鼠哮喘模型中，RvD1可減少IL-5表達(dá)，抑制氣道嗜酸性粒細(xì)胞聚集、減少黏液生成，亦可促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞清除氣道中凋亡的炎性細(xì)胞和過(guò)敏原，促進(jìn)炎癥的消散[5,21]。

PD1與RvE1一樣，可增加凋亡PMN表面趨化因子受體5(CCR5)的表達(dá)，清除趨化因子[22]。在鼠哮喘模型中，在用氣源性過(guò)敏原激發(fā)前靜脈給予PD1，氣道嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和氣道黏液減少，IL-13、LTs和前列腺素D2等促炎介質(zhì)的水平降低，氣道高反應(yīng)性下降[1]。若致敏后給予PD1，也可促進(jìn)肺部炎癥的消散。值得注意的是，PD1抑制了IL-5和IL-13的生成，但I(xiàn)L-4的表達(dá)量并未減少，這提示PD1作用的主要靶細(xì)胞為Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞(typeⅡ innate lymphoid cells, ILC2s)，而并非是Th2細(xì)胞[8]。最近研究表明，maresin1以轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β依賴方式與2型淋巴細(xì)胞相互作用，并顯著抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減輕肺部炎癥。這提示以maresin1為代表的新型促炎癥消退介質(zhì)可望用于治療哮喘等慢性肺部炎性疾病[7，23]。

4. 肺部纖維化疾病

(1)肺纖維化：肺纖維化屬于間質(zhì)性肺炎的一種類型，炎癥進(jìn)展將促進(jìn)肺纖維化過(guò)程，引起肺實(shí)質(zhì)的損傷。臨床上缺乏延緩或終止肺纖維化進(jìn)程的特異性療法。在博來(lái)霉素引起的肺部纖維化動(dòng)物模型中，用LXA4或15-epi-LXA4治療，可減少促纖維化因子(如TGF-β等)的生成，增強(qiáng)M2巨噬細(xì)胞作用，減少纖維化基質(zhì)生成，改善肺功能[8]。LXs可以抑制結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor, CTGF)的促纖維化作用，下調(diào)CTGF刺激下的細(xì)胞周期蛋白D1、肌醇磷脂3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3-K)、蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)、信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-3(signal transduction and transcriptional activation factor-3, STAT3)的表達(dá)，可增加細(xì)胞周期相關(guān)分子P27kip1的表達(dá)水平，延緩肺部纖維化進(jìn)程[24]。LXs可對(duì)抗LTs或生長(zhǎng)因子引起的成纖維細(xì)胞增殖及其趨化性增加、促進(jìn)膠原生成等作用，并發(fā)揮抗炎、促炎癥消散功能。故LXs可能是研究肺纖維化治療的新型藥物。

(2) 囊性纖維化：囊性纖維化是一種由基因突變引起的多器官功能不全的遺傳性疾病。該病患者呼吸道黏液分泌增加，氣道反復(fù)感染，免疫反應(yīng)過(guò)強(qiáng)，這將最終引起肺功能退化。基因分析發(fā)現(xiàn)囊性纖維化患者若攜帶編碼環(huán)加氧酶(prostaglandin-endoperoxidesynthase 2, PTGS2)的基因多態(tài)性，體內(nèi)促炎因子分泌將會(huì)減少，有助于改善臨床狀況。研究證實(shí)LXs能抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，清除致病菌，有效改善小鼠的囊性纖維化；囊性纖維化患者肺泡灌洗液中LXA4水平明顯減低，其體內(nèi)RvE1表達(dá)降低或不表達(dá)將引起肺功能的惡化[9，25]。

5. 支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)：BPD是一種早產(chǎn)兒多見(jiàn)的慢性肺病，死亡率較高，幸存者往往伴有認(rèn)知與行為障礙等后遺癥。BPD發(fā)病機(jī)制不明，治療棘手。LCPUFAs可促進(jìn)胎兒在母體子宮中發(fā)育及嬰兒期和幼年早期成長(zhǎng)過(guò)程中器官發(fā)育成熟，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)：DHA和AA可通過(guò)抑制NF-κB激活，激發(fā)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體C(PPARc)和(或)直接合成RvD1和LXA4終止炎癥反應(yīng)，減輕高氧暴露引起的肺損傷，延緩BPD病情發(fā)展[26]。雖然RvD1可促進(jìn)肺部炎癥消散，但單用時(shí)并不能影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或TGF-β家族其他生長(zhǎng)因子的生成，也不能影響高氧暴露下BMP/Smad信號(hào)蛋白的表達(dá)，不能改善肺平均內(nèi)襯間隔、肺泡數(shù)量。而補(bǔ)充LXA4可促進(jìn)肺泡的生成，即降低肺泡平均內(nèi)襯間隔，增加肺泡數(shù)量，其機(jī)制可能是LXA4增加了TGF-β2及Smad3蛋白的表達(dá)，促進(jìn)肺泡恢復(fù)至正常形態(tài)。此外，在高氧暴露的新生小鼠體內(nèi)TGF-β1呈雙相變化趨勢(shì)，即在疾病起始階段表達(dá)降低，隨病情發(fā)展其表達(dá)增加。LXs通過(guò)調(diào)控TGF-β1信號(hào)通路既可以抑制NIH/3T3成纖維細(xì)胞增殖，也可以下調(diào)肺纖維化相關(guān)因子如I型膠原(collagen I)、彈性蛋白(elastin)、賴氨酰氧化酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶-2、9、組織金屬蛋白抑制劑-1等因子實(shí)現(xiàn)對(duì)新生小鼠高氧誘導(dǎo)所致BPD的保護(hù)作用。

6. COPD： COPD是一種氣流受限呈不完全可逆和進(jìn)行性發(fā)展?fàn)顟B(tài)的氣道阻塞性肺部疾病，包括慢性支氣管炎、小氣道組織重建和肺氣腫。機(jī)制不明。目前認(rèn)為慢性氣道炎癥、氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激是COPD發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。慢性炎癥可引起氣道阻塞，肺實(shí)質(zhì)破壞，激活蛋白酶，引起氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激，刺激凋亡，改變巨噬細(xì)胞的功能并使之產(chǎn)生超氧化物、氮氧化物等促炎物質(zhì)，導(dǎo)致肺內(nèi)持續(xù)慢性炎癥[27]。

現(xiàn)階段臨床的治療方法只能暫時(shí)緩解癥狀，探索新型治療方案迫在眉睫。研究證實(shí)，增加食物中ω-3必需脂肪酸的攝取量可以降低發(fā)生COPD的風(fēng)險(xiǎn)并緩解病情。RvE1可促進(jìn)巨噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞，減少香煙煙霧引起的NOX2和氧化物的生成，下調(diào)NADPH氧化酶亞基p47Phox及HO-1表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激引起的損傷，促進(jìn)炎癥反應(yīng)消退[28]。在COPD患者的痰液、血清及呼出氣中，LXA4和RvD1水平均下降，其共同受體ALX/FPR2水平升高。糖皮質(zhì)激素抵抗型COPD患者在急性發(fā)作期血清淀粉樣蛋白A水平顯著升高，競(jìng)爭(zhēng)性與ALX/FPR2受體結(jié)合，促進(jìn)炎癥的發(fā)生，抑制LXA4表達(dá)[5]。而足夠濃度的脂氧素可以阻止該競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合過(guò)程，促進(jìn)炎癥的消散[6]。

除與ALX/FPR2結(jié)合發(fā)揮促炎癥消散作用外，RvD1既可以通過(guò)抑制NF-κB和ERK信號(hào)通路減少肺上皮細(xì)胞釋放促炎因子(如IL-8等)，也可以直接抑制中性粒細(xì)胞的趨化性。雖然RvD1本身不是抗氧化劑，但它可以通過(guò)減少炎性細(xì)胞數(shù)量減弱氧化應(yīng)激引起的損傷。此外，在小鼠模型中，RvD1可通過(guò)上調(diào)Bcl-2家族抗凋亡蛋白(Bcl-2，Bcl-XL)的表達(dá)，直接抑制香煙煙霧引起的巨噬細(xì)胞死亡。AT-RvD1也可對(duì)抗SSA和ALX/FPR2結(jié)合后產(chǎn)生的促炎作用，減少炎性細(xì)胞數(shù)量及降低促炎因子、COX-2、ICAM-1的表達(dá)，增加IL-10水平，減輕氧化應(yīng)激引起的損傷及細(xì)胞死亡。故SPMs對(duì)于COPD患者的治療具有良好的前景。

近年來(lái)通過(guò)對(duì)SPMs的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥消退是一個(gè)有復(fù)雜調(diào)節(jié)機(jī)制的程序化過(guò)程。炎癥消退障礙、炎癥自限性被打破、炎癥消退延遲是炎癥失控的根本原因。消退素、保護(hù)素、maresins及脂氧素作為SPMs家族成員可增強(qiáng)病理性的炎癥消退，盡快恢復(fù)機(jī)體生理狀態(tài)，這將為設(shè)計(jì)控制過(guò)度炎癥反應(yīng)的靶向治療開(kāi)辟新途徑，為臨床上常見(jiàn)肺部疾病(肺炎、ALI/ARDS、過(guò)敏性炎癥或哮喘、肺纖維化、BPD、COPD等)治療帶來(lái)新的方向。

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(本文編輯：張大春)

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81300521)

210036 南京，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科

陳筱青，Email: xqchen1975@yahoo.com.cn

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2016-05-20)