任朝來

急性發(fā)熱病因的確定及鑒別

任朝來

急性發(fā)熱是臨床經(jīng)常遇到的癥狀，不是簡單退熱就結(jié)束，必須明確其病因以免延誤診治。本文探討病原體侵入途徑、癥狀及體征，發(fā)熱或體溫單的特點(diǎn)、病史，感染的生物標(biāo)志物、病原學(xué)檢查等。

1 感染性疾病

疾病的確診，需要足夠的證據(jù)，最好是金標(biāo)準(zhǔn)，感染性疾病也不例外，但有時(shí)需要綜合判斷，以下各種方法要辯證應(yīng)用。

1.1 急性發(fā)熱 感染性發(fā)熱是急性發(fā)熱最常見的原因，有報(bào)道占90.7%［1］，因此應(yīng)首先考慮。

1.2 病原體侵入途徑 從疾病的演變過程，尤其是從起病時(shí)的情況尋找病原體來源，可以從主訴、癥狀或體征的提示明確病原體的侵入途徑，如此途徑符合表現(xiàn)則考慮感染，如，皮膚癤腫或留置導(dǎo)管提示革蘭陽性菌感染如金黃色葡萄球菌；嘔吐誤吸提示口腔或腸內(nèi)菌感染；進(jìn)食羊肉或給羊接生史提示布氏桿菌病。

1.3 癥狀及體征 （1）局部病灶的癥狀及體征：因病原體侵及的器官組織不同而有相應(yīng)的臨床反應(yīng)［2］，如咳嗽、咳痰提示呼吸道感染；早期有草莓舌提示猩紅熱；陣發(fā)性痙攣性咳嗽伴高調(diào)雞鳴樣吼聲提示百日咳；惡心、嘔吐、腹痛提示腹部感染；右上腹痛、黃疸提示膽囊炎膽石癥；尿頻、尿急、尿痛、腰痛提示急性腎盂腎炎；劇烈的腓腸肌疼痛提示鉤端螺旋體病；頭痛、嘔吐、意識障礙以及腦膜刺激征提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。（2）多系統(tǒng)癥狀：涉及多系統(tǒng)的感染性疾病為細(xì)胞內(nèi)感染或血流感染，常見感染性心內(nèi)膜炎、結(jié)核、傳染性單核細(xì)胞增多癥、瘧疾、流行性出血熱、麻疹、傷寒及副傷寒、恙蟲病、膿毒癥、病毒感染等。懷疑系統(tǒng)性感染時(shí)可從以上列舉的疾病中找到提示。除外中毒，相對于感染，非感染性疾病表現(xiàn)的多系統(tǒng)損害常逐漸發(fā)生。（3）感染中毒癥狀：感染性疾病患者感染中毒癥狀較重、而非感染性疾病患者感染中毒癥狀較輕［3］。（4）特定感染的特殊性：微生物感染因有其獨(dú)特的臨床病理生理學(xué)表現(xiàn)，在鑒別診斷時(shí)十分重要，如發(fā)熱出現(xiàn)腰椎病變則提示結(jié)核或布氏桿菌?。话l(fā)熱伴有血壓下降，則多為革蘭陰性菌感染［4］，又如皮疹出現(xiàn)的時(shí)間及形態(tài)、真菌感染的X線胸片特異表現(xiàn)等。

1.4 發(fā)熱或體溫單的特點(diǎn)：大多感染患者有準(zhǔn)確的起病日期甚至?xí)r刻，而非感染性發(fā)熱起病較隱襲，無誘因時(shí)多無法詢問出準(zhǔn)確的起病日期［3］。解熱鎮(zhèn)痛藥有明顯退熱功能并可降至正常者為腫瘤，結(jié)締組織病可略退熱、但不能降至正常，對感染性發(fā)熱多無明顯效果［5］。糖皮質(zhì)激素退熱效果好提示成人斯蒂爾?。⊿TILL）。一般退熱藥和糖皮質(zhì)激素?zé)o效的發(fā)熱，需除外中樞性發(fā)熱，氯丙嗪退熱有一定效果。發(fā)熱持續(xù)時(shí)間越長，感染性疾病逐漸減少，而非感染性疾病如結(jié)締組織病及腫瘤性疾病等可能性相對增加［6］。夜間發(fā)熱提示結(jié)締組織病可能性大［7］。下午熱見于病情緩解中、非感染、輕的感染、腫瘤、藥物過敏、結(jié)核。體溫波動形成的體溫圖形在體溫單上表現(xiàn)為尖的提示為細(xì)菌感染，寬的為結(jié)核、傷寒、隱球菌等少數(shù)繁殖慢的病原體或不是感染。神經(jīng)源發(fā)熱在體溫單上通常回不到底部，痰塞者表現(xiàn)為“平地起高樓”。

1.5 病史 （1）宿主的基礎(chǔ)疾?。喝缣悄虿∫壮霈F(xiàn)金黃色葡萄球菌、結(jié)核桿菌、肺炎克雷伯桿菌、毛霉菌感染；骨髓瘤患者易出現(xiàn)肺炎鏈球菌感染。（2）用藥史：如激素使用者易出現(xiàn)奴卡菌、肺孢子菌、沙門菌、金黃色葡萄球菌、結(jié)核、李斯特菌、隱球菌感染。（3）傳染病史：如發(fā)熱1～2周內(nèi)有周邊的人發(fā)熱、有接觸死亡生物、或有疫區(qū)旅游史則高度懷疑傳染病。（4）既往史：如有干預(yù)動作后出現(xiàn)感染時(shí)，要優(yōu)先考慮與此干預(yù)有關(guān)，即使表面無證據(jù)，如腹腔手術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)熱時(shí)要考慮腹腔感染。

1.6 感染的生物標(biāo)志物 （1）白細(xì)胞計(jì)數(shù)：總數(shù)升高且分類中以中性粒細(xì)胞為主、伴中性粒細(xì)胞核象左移、內(nèi)見中毒顆粒通常提示為細(xì)菌性感染。白細(xì)胞低多見于細(xì)胞內(nèi)感染如結(jié)核、傷寒、副傷寒、病毒、瘧疾等，也見于嚴(yán)重細(xì)菌感染、血液病、化療等。（2）降鈣素原（PCT）：在感染后1 h即可從血清中檢出，6～8 h迅速上升，12 h達(dá)到高峰。在病毒感染中，降鈣素原的變化較小，不會出現(xiàn)明顯的波動［8］。PCT鑒別細(xì)菌感染的敏感度和特異度分別為77% 和79%［9］。常見PCT升高的原因：①神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、甲狀腺髓樣癌、小細(xì)胞肺癌、類癌綜合征；②非感染性的全身性炎癥：吸入性肺炎、胰腺炎、腸系膜血管栓塞；③嚴(yán)重感染如細(xì)菌性、全身病毒性、寄生蟲；④膿毒癥；⑤創(chuàng)傷。（3）C反應(yīng)蛋白（CRP）：是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，于炎癥或急性組織損傷時(shí)，可在4～6h內(nèi)迅速增加，36～50h達(dá)高峰，峰值可達(dá)正常的＞100倍。對感染性疾病診斷缺乏特異性，有較好的陽性診斷符合率，陰性診斷符合率卻偏低［10］。SLE時(shí)CRP＞10mg/L時(shí)考慮合并有感染［11］。如超敏CRP水平持續(xù)升高，多提示存在自身免疫性疾病或慢性炎癥［12］。（4）細(xì)菌內(nèi)毒素：為革蘭陰性菌細(xì)胞壁層上的特有結(jié)構(gòu)，因而提示陰性菌感染。以血培養(yǎng)為標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)毒素檢測的敏感度為90.48%，特異度為94.94%，陽性預(yù)測值為54.29%，陰性預(yù)測值為99.34%［13］。（5）血清可溶性CD14（sCD14）：是一種存在于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的糖蛋白，診斷感染時(shí)比其他生物標(biāo)記如 CRP、PCT、IL-6 等具有更好的敏感性和特異性［14］。（6）CD64：是IgG的Fc 段受體，在診斷早產(chǎn)兒感染的敏感度為76.7%特異度為88%、陽性預(yù)測值為88.4%、陰性預(yù)測值為75.48%［15］。（7）白介素 6（IL-6）：多種感染可以導(dǎo)致 IL-6 水平升高，且IL-6水平與患者預(yù)后密切相關(guān)［16］。IL-6可作為外科腫瘤術(shù)后預(yù)測膿毒癥的早期指標(biāo)［17］。

1.7 病原學(xué)檢查 微生物學(xué)檢查對于感染的診斷相當(dāng)于“金標(biāo)準(zhǔn)”，但需要適當(dāng)?shù)姆椒敖Y(jié)合其它證據(jù)以辯證分析。局部感染可以直接從病灶取檢測標(biāo)本；血流感染需要血培養(yǎng)及血抗原測定，生物標(biāo)志物可提示血流感染的存在，分子生物學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)在發(fā)展中；細(xì)胞內(nèi)感染需要看血液涂片及血抗原測定，如分支桿菌，阿米巴、隱球菌、瘧疾。病原學(xué)證據(jù)有［18］：抗原檢測（軍團(tuán)菌和肺炎鏈球菌尿抗原、血或腦脊液隱球菌莢膜抗原、血半乳甘露聚糖和β一葡聚糖）、細(xì)菌和真菌形態(tài)學(xué)檢查（肺組織涂片，甚至肺泡灌洗液、痰涂片染色后顯微鏡檢）、組織或無菌體液細(xì)菌和真菌培養(yǎng)（血、骨髓、胸腔積液、腹水等）。（1）形態(tài)學(xué)檢查：直接涂片、染色鏡檢；適用于具有特征性形態(tài)和染色性的病原菌及真菌，如葡萄球菌、腦膜炎奈瑟菌、結(jié)核分枝桿菌等。①血液涂片［19］：白細(xì)胞以中毒性改變?yōu)橹魈崾炯?xì)菌感染；異型淋巴細(xì)胞提示病毒性感染、血液?。徽婢⒃x檢測。②活組織檢查：可能成為確診的證據(jù)，尤其對于結(jié)核、真菌、腫瘤等。檢測標(biāo)本多種多樣，可以是皮膚組織、淋巴結(jié)、骨髓等。（2）血清學(xué)檢查：如抗鏈球菌溶血素O、Widal反應(yīng)、PPD試驗(yàn)、T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測、艾滋病毒抗體、CMV IgM抗體、嗜異性抗體、Q熱抗體、肝炎病毒抗體等。（3）其它：分離培養(yǎng)；PCR技術(shù)；病原體成分檢測如檢查抗原、核酸。

1.8 血、尿、大便常規(guī) （1）血常規(guī)：中性粒細(xì)胞升高提示感染及應(yīng)激反應(yīng)；中性粒細(xì)胞減少則見于粒細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血、脾功能亢進(jìn)、化療等；淋巴細(xì)胞增多常見于結(jié)核、病毒感染、傳染性單核細(xì)胞增多癥；淋巴細(xì)胞減少要考慮艾滋病毒感染；嗜酸粒細(xì)胞增多常見于過敏、腫瘤、寄生蟲、嗜酸粒細(xì)胞增多性肺浸潤、淋巴瘤，白血病、變應(yīng)性肉芽腫等；嗜酸粒細(xì)胞減少或消失見于傷寒或副傷寒；單核細(xì)胞增多常見于結(jié)核、布魯桿菌病、亞急性感染性心內(nèi)膜炎、寄生蟲等［20］；全血細(xì)胞減少見于急性再生障礙性貧血、急性白細(xì)胞不增多性白血病等；紅細(xì)胞增多見于出血熱，紅細(xì)胞減少見于B19病毒感染；血小板減少見于出血熱、膿毒癥等。（2）尿常規(guī)：紅細(xì)胞增多提示腎小球腎炎等；白細(xì)胞增多提示腎盂腎炎；蛋白增多提示腎病綜合癥；紅細(xì)胞、白細(xì)胞及蛋白均增多提示結(jié)核病、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡。（3）大便常規(guī)：白細(xì)胞增加提示感染性腹瀉，白細(xì)胞減少提示阿米巴；紅細(xì)胞增多提示細(xì)菌性痢疾；還要注意肉眼觀察有無膿血、吞噬細(xì)胞、阿米巴、蟲卵等。

1.9 影像檢查 CT檢查較X線胸片效果更好，正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像PET/CT檢查對于腫瘤診斷好，鎵掃描及放射性核素99mTc標(biāo)記的白細(xì)胞核素掃描檢查可顯示體內(nèi)感染及炎癥部位，超聲及核磁共振檢查各有特長。實(shí)變影多細(xì)菌或真菌感染、肺梗塞、肺不張；磨玻璃影可能為肺孢子菌肺炎、病毒性肺炎、肺水腫、間質(zhì)性肺炎、彌漫性肺泡出血。血行播散性念珠菌感染的肺表現(xiàn)為多發(fā)性、近胸膜下結(jié)節(jié)樣影；侵襲性肺曲霉菌感染肺表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、楔形實(shí)變影、空洞影［21］。

1.10 診斷性治療 有高度危險(xiǎn)而必須緊急治療的疾病，例如膿毒癥、感染性心內(nèi)膜炎、結(jié)核病、惡性瘧疾、阿米巴痢疾、血吸蟲病等，可應(yīng)用對該病原體有特效而對其他病原體無效且短期使用即可見效的藥物，治療有效則提示診斷。

2 非感染性發(fā)熱性疾病的概述

2.1 發(fā)病過程 非感染性疾病的發(fā)熱可能是早期表現(xiàn)，隨病情進(jìn)展與原發(fā)病相關(guān)的癥狀和體征會逐漸顯露［22］。

2.2 淋巴結(jié)腫大 非感染性疾病中淋巴結(jié)腫大的有［23］藥物熱、血清病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性淋巴瘤、白血病、惡性組織細(xì)胞病、STILL。疾病不同，淋巴結(jié)腫大的分布及特征不同。

2.3 皮疹 起疹時(shí)間、分布、形態(tài)等各具特色，非感染性疾病中有藥疹、SLE、淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞病。

2.4 肺部體征 多見于感染，如流感病毒、細(xì)菌、不典型病原體、真菌、寄生蟲等；但要鑒別過敏性肺炎、風(fēng)濕性肺炎、SLE、結(jié)節(jié)性多動脈炎、放射性肺炎、肺水腫等。肺間質(zhì)性病變常為不典型病原體感染或非感染性疾病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE等肺外表現(xiàn)較重，后才有肺表現(xiàn)。

3 結(jié)締組織病

此為最常見的非感染性發(fā)熱，約占15%～18%，常見的有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE、STILL、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、系統(tǒng)性血管炎、干燥綜合征等。

3.1 一般特征［24］（1）臨床表現(xiàn)：關(guān)節(jié)腫痛、肌肉疼痛、口腔潰瘍、脫發(fā)、皮疹等。（2）發(fā)病過程：自身免疫性風(fēng)濕病的病程多呈靜止、活動交替，自發(fā)緩解、反復(fù)加重交替的慢性經(jīng)過。（3）體格檢查：皮疹、皮膚紅斑、皮下結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)紅腫、肝脾增大、胸腔或腹腔積液等。（4）實(shí)驗(yàn)室檢查：貧血、白細(xì)胞和血小板減少、尿蛋白或鏡下血尿、血漿免疫球蛋白含量、蛋白電泳、血沉。臨床應(yīng)進(jìn)行針對性檢查：如疑為SLE者應(yīng)查ANA、抗dsDNA抗體、CH50、C3、C4等；混合性結(jié)締組織病應(yīng)查抗RNP抗體；類濕性關(guān)節(jié)炎應(yīng)查RF；風(fēng)濕熱應(yīng)查ESR、ASO等。（5）年齡：免疫、結(jié)締組織病多年輕人。

3.2 常見疾病特點(diǎn) （1）STILL?。洪L期反復(fù)高熱，高熱時(shí)伴關(guān)節(jié)痛、一過性皮疹，但全身狀況良好，實(shí)驗(yàn)室檢查除白細(xì)胞升高、血沉增快外，無其他異常。糖皮質(zhì)激素退熱效果好。（2）SLE：多15～40歲女性，95%患者有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，臟器的損害常為多個(gè)（腎臟、肝臟、中樞、心臟、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)），皮疹有特點(diǎn)［25］：面部蝶形水腫性紅斑、日曬加重，四肢可出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)、多形紅斑、紫癜、壞死結(jié)痂等血管炎皮損及網(wǎng)狀青斑、雷諾氏現(xiàn)象。

4 血液病

4.1 一般特征 多有貧血、出血、肝脾淋巴結(jié)腫大、骨關(guān)節(jié)疼痛、黃疸等伴隨癥狀。懷疑血液病時(shí)應(yīng)測鐵蛋白和乳酸脫氫酶LDH，扶他林有效提示：腫瘤、淋巴瘤。應(yīng)及時(shí)進(jìn)行淋巴結(jié)活檢及骨髓穿刺檢查以明確診斷。

4.2 常見疾病特點(diǎn) （1）白血?。褐饕憩F(xiàn)為發(fā)熱，肝、脾腫大，貧血、出血，淋巴結(jié)腫大分布較廣泛、無壓痛、無互相粘連［23］。（2）惡性組織細(xì)胞?。毫馨徒Y(jié)、肝脾多進(jìn)行性腫大，熱型不規(guī)則，血象三系明顯減少，出血傾向較明顯。（3）淋巴瘤：表現(xiàn)多樣，多為慢性發(fā)熱，淋巴結(jié)腫大發(fā)展較快，早期質(zhì)較軟、活動、無壓痛，增大迅速時(shí)則質(zhì)較堅(jiān)硬伴有壓痛。

5 腫瘤熱

腫瘤一般不發(fā)熱，化療緩解后也不會發(fā)熱，炎性指標(biāo)低，癥狀輕或不覺發(fā)熱。發(fā)熱的實(shí)體瘤有腎癌、肝癌、大腸癌、肺癌。阿司匹林對腫瘤的發(fā)熱效果異常明顯。CT檢查是篩檢實(shí)體瘤的重要手段。腫瘤標(biāo)志物檢測有一定意義，如癌胚抗原（CEA）的增高（＞20ng/ml）見于消化道腫瘤，甲胎蛋白（AFP）的持續(xù)性升高（＞500ng/ml）見于原發(fā)性肝癌，前列腺特異性抗原（PSA）的顯著增高（＞10～20ng/ml）見于男性前列腺癌［26］。

6 藥物熱

有明確的用藥史，有一定潛伏期，為弛張熱、稽留熱或微熱等，停藥后發(fā)熱一般在48h消退。缺乏明顯的感染灶且中毒現(xiàn)象不明顯，可伴周身不適、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、肝脾淋巴結(jié)腫痛及皮疹等，可有肝損害、白細(xì)胞總數(shù)及嗜酸性粒細(xì)胞增多。藥疹不會是第一次用藥時(shí)出現(xiàn)，為再次用藥數(shù)小時(shí)或數(shù)天發(fā)病。發(fā)熱同時(shí)出現(xiàn)皮疹時(shí)應(yīng)首先想到藥疹，此皮疹驟然發(fā)生，除固定性藥疹外多呈全身對稱分布，形態(tài)多種多樣，顏色鮮紅，劇烈瘙癢。全身性皮疹中急性或亞急性多為藥疹，慢性多免疫性疾病。

7 功能性發(fā)熱及其它非感染性發(fā)熱

器質(zhì)性發(fā)熱存在病理因素，伴有相應(yīng)的組織器官病變的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常；功能性發(fā)熱常為低熱，多在38℃以下波動，常伴自主神經(jīng)功能失調(diào)的其他表現(xiàn)，多數(shù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果正常［27］。其他非感染性發(fā)熱中常見原因有甲亢、中暑等，均有相應(yīng)病史及特點(diǎn)。

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