孫長(zhǎng)策， 許潔， 王尚乾， 郭云飛

腎癌專題

兒童及青少年腎細(xì)胞癌的治療和預(yù)后

孫長(zhǎng)策， 許潔， 王尚乾， 郭云飛

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是兒童及青少年人群中不常見的惡性腫瘤，因而在此話題上進(jìn)行過(guò)的調(diào)查和證據(jù)相對(duì)較少。近幾年關(guān)于兒童及青少年RCC的研究主體已取得一些進(jìn)展，其與更為普遍的成人型RCC的重要不同日益明顯。為了解青少年兒童RCC治療及預(yù)后與成人RCC相比的不同之處，以及盡可能的對(duì)基于此的評(píng)估和處理提出建議，作者使用PubMed進(jìn)行對(duì)青少年兒童RCC的治療及預(yù)后相關(guān)文章的徹底搜索、列表及探討。發(fā)現(xiàn)大多數(shù)青少年兒童RCC案例顯示出腫瘤移位癥狀，這有可能最終解釋先前許多關(guān)于青少年兒童RCC的不同點(diǎn)的觀察數(shù)據(jù)。然而，移位病狀與臨床處理的關(guān)聯(lián)性尚有不明之處，因而大多數(shù)情況下繼續(xù)以對(duì)待常規(guī)腫瘤亞型患者的方法來(lái)治療，因此需要更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)行探索，找到針對(duì)兒童及青少年RCC的個(gè)體化治療方案。

腎細(xì)胞癌； 兒童； 青少年； 治療； 預(yù)后

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)在青少年兒童中很罕見。因此，關(guān)于此話題的研究大多是回顧性的，并且因同類患者少而受限制，經(jīng)常是從長(zhǎng)期時(shí)間段整合出來(lái)的。隨著描述這類稀少人群的文獻(xiàn)成熟，許多作者開始區(qū)別成人和兒童RCC的治療與預(yù)后的不同之處。本文對(duì)當(dāng)前有關(guān)青少年兒童RCC的治療及預(yù)后為主體的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 兒童及青少年RCC的治療方案

1.1 根治性切除 由于腎細(xì)胞癌對(duì)全身治療和放療的抗性，手術(shù)切除是治療手段的中堅(jiān)。相較于不完全切除后低達(dá)10%的存活率，手術(shù)切除的完整性已被證明是一個(gè)重要的預(yù)后因素[1]。根治性切除術(shù)是最常用的術(shù)式，然而，Cook等[2]總結(jié)了他們25年的臨床經(jīng)驗(yàn)，評(píng)估了兒童及青少年RCC腎部分切除術(shù)的療效，共5例行腎部分切除術(shù)(15例確診為腎細(xì)胞癌)。選擇接受腎部分切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤直徑≤4 cm，位置適合進(jìn)行局部切除，羅布森分期1或2期病變，結(jié)果5年無(wú)病生存率和總生存率均為100%。后續(xù)觀察平均61個(gè)月(12～127個(gè)月)，顯示腎部分切除術(shù)對(duì)那些與較高等級(jí)的疾病間有關(guān)系疾病的作用仍不清楚，但可能對(duì)低級(jí)別的患者是安全的[2]。腎腫瘤結(jié)節(jié)性硬化或VHL綜合征可考慮行腎部分切除術(shù)，因?yàn)檫@些特殊病例可能因復(fù)發(fā)而需要多次手術(shù)，但易造成患者術(shù)后腎功能不全。

1.2 腹腔鏡手術(shù) 臨床上很多醫(yī)師已實(shí)施兒童腹腔鏡腎手術(shù)，包括對(duì)于良性疾病、腎胚細(xì)胞瘤行腎全切或部分切除術(shù)，不過(guò)此類的報(bào)道文獻(xiàn)甚少。已有的針對(duì)腎胚細(xì)胞瘤兒童施以根治性腎切除手術(shù)的報(bào)道[3-4]僅有4例，與之后報(bào)道的開放性腎細(xì)胞癌根治術(shù)進(jìn)行對(duì)比，雖然腹腔鏡手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，但腹腔鏡可縮短住院時(shí)間且減少藥物和鼻飼管的使用，且腫瘤破裂和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)并不增加。Cost等[5]對(duì)1例14歲腎占位性病變轉(zhuǎn)化成腎細(xì)胞腫瘤的女性患者采用機(jī)器人輔助腹腔鏡腎部分切除術(shù)，除進(jìn)行了微創(chuàng)腎部分切除術(shù)，還完成了淋巴結(jié)清除術(shù)。患者配合良好，2天后即出院。

1.3 區(qū)域性淋巴結(jié)清掃 與成人RCC不同，病灶極小的原發(fā)腫瘤的兒童及青少年，都可能有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此無(wú)論分期對(duì)年輕患者都有必要進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。在一篇關(guān)于圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院(1962—2004年)患者的綜述[6]中，13例RCC中4例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這4例局部切除術(shù)后無(wú)輔助治療，均無(wú)復(fù)發(fā)。該文中包含了一個(gè)系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述，58例兒童被確定為N+M0，雖然隨訪時(shí)間等細(xì)節(jié)在綜述中沒有提及，但提到這些患者中的77.6%(45/58)在案例公布的時(shí)候尚生存，并且其中42例(72.4%)沒有證據(jù)表明疾病進(jìn)展。關(guān)于療效，在所有輔助治療組中沒有確定的有利于生存的因素，在發(fā)表時(shí)，患者存活比例：未接受輔助治療為15/16，接受免疫治療為5/6，接受放療為16/23，化療為11/17。說(shuō)明N+M0兒童RCC可能無(wú)法從輔助治療中獲益，僅局部切除即可能有效[6]。Indolfi等[7]回顧了意大利罕見兒童腫瘤(TREP)項(xiàng)目的16例淋巴結(jié)陽(yáng)性RCC，并與根據(jù)改良羅布森分期為3B期患者的療效進(jìn)行比較，所有患者均接受根治性腎切除術(shù)，4例接受新輔助化療，根據(jù)淋巴結(jié)清掃范圍評(píng)價(jià)差別。他們把接受正式的腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)患者(左側(cè)腫瘤為同側(cè)腎門、腹主動(dòng)脈周圍、髂總淋巴結(jié)；右側(cè)腫瘤為肝門部、腹主動(dòng)脈下腔靜脈間、肝后下腔靜脈旁、同側(cè)髂總淋巴結(jié))與接受有限淋巴結(jié)清除的患者比較，在9例接受了全面腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者中，僅1例死亡，而7例接受了限制性淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者中有5例死亡[7]。然而，在接受有限淋巴結(jié)清掃的7例中局部復(fù)發(fā)僅有1例。提示接受新輔助化療在本病的局部控制中可能會(huì)有病情延誤[8]。部分切除術(shù)的確切作用和淋巴結(jié)清掃術(shù)的理想范圍在兒童及青少年RCC的外科管理中作用尚未完全闡明。

1.4 系統(tǒng)療法 系統(tǒng)療法在治療兒童及青少年RCC的作用還不確定。德國(guó)兒童癌癥登記冊(cè)確定了22例接受了局部切除+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶切除的患者中，4例接受放療(30～40 Gy)，1例行全身熱療，4例接受免疫治療(白細(xì)胞介素-2，干擾素α-2a，或13順式維甲酸)，19例接受化療。14例接受新輔助化療的患者中11例腫瘤體積在術(shù)前無(wú)顯著減少[9]。其他研究顯示輔助和新輔助化療、放療和免疫治療的用途相似[10-11]。雖然系統(tǒng)治療特別是針對(duì)VEGF和mTOR通路的分子靶向治療已在成人RCC中成為指南中一線、二線治療方案，但是同樣的治療方法尚未在兒童及青少年RCC中得到認(rèn)可。已經(jīng)有病例報(bào)告證明抗血管生成藥物在患Xp11.2易位腫瘤的青少年[12]和成年人[13]中有顯著的應(yīng)答。此外，Malouf等[14]最近綜述了他們?cè)?1例腫瘤轉(zhuǎn)移Xp11.2易位患者(平均年齡34歲)中使用靶向療法的經(jīng)驗(yàn)。他們報(bào)告了1個(gè)類似透明細(xì)胞型RCC的應(yīng)答模型。雖然靶向藥物可能最終在治療兒童及青少年RCC和轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療中承擔(dān)重要作用，但在目前還沒有使用指導(dǎo)原則或正式的建議。

2 兒童及青少年RCC的預(yù)后

臨床上使用腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移系統(tǒng)(TNM)和改進(jìn)的羅布森分期系統(tǒng)[15]來(lái)描述兒童RCC的分期。已有使用羅布森分期系統(tǒng)的報(bào)告描述了61%～63%的總體5年生存率。特定階段的5年生存已報(bào)告為：1期(病變局限于腎包膜)92.4%～96.0%，2期(病變于腎包膜、腎筋膜之間)84.6%～86.0%，3期(有腎靜脈、下腔靜脈或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)72.7%～77.0%，4期(轉(zhuǎn)移性疾病)9.0%～13.9%[6， 16]。在美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)中的現(xiàn)代RCC的結(jié)果分析中，Akhavan等[16]注意到以下因素與死亡率增加有關(guān)：診斷為4期，政府保險(xiǎn)，不接受手術(shù)作為一線治療。提高生存率與嫌色細(xì)胞組織學(xué)相關(guān)。他們注意到當(dāng)控制了所有變量，兒童和青少年(21歲以下)的生存率與青年人(21～30歲)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然這項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)尚未被報(bào)道，但是結(jié)果將是重要的，因?yàn)樗鼈兇砹藘和扒嗌倌闞CC的第一個(gè)前瞻性數(shù)據(jù)[17]。

3 結(jié)語(yǔ)

有越來(lái)越多的證據(jù)表明，兒童及青少年腎細(xì)胞癌不同于成人腎細(xì)胞癌，這些差異具有重要臨床意義。由于兒童及青少年RCC患者較少，最佳的治療方案沒有太多可參考的依據(jù)，多數(shù)情況下還是繼續(xù)以對(duì)待成人腫瘤患者的方法治療兒童及青少年，因此需要臨床進(jìn)行更大規(guī)模的研究來(lái)探索找到針對(duì)兒童及青少年RCC的個(gè)體化治療方案。

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210029 江蘇 南京， 南京醫(yī)科大學(xué) 第四臨床醫(yī)學(xué)院(孫長(zhǎng)策，許潔)；第一臨床醫(yī)學(xué)院(王尚乾)； 210008 江蘇 南京，南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 泌尿外科(郭云飛)

郭云飛，Email:guozhaooso@163.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.05.003

1674-4136(2017)05-0284-03

2017-09-21] [本文編輯：李慶]