王濤， 王人顥

綜述與講座

表皮生長(zhǎng)因子受體與肝癌發(fā)病機(jī)制及靶向治療的研究進(jìn)展

王濤， 王人顥

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是指跨膜酪氨酸激酶受體,包括ErbB1/HER1，ErbB2 /HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面受體，表皮生長(zhǎng)因子激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括PI3K/AKT、RAS/RK和JAK/STAT通路，從而抑制細(xì)胞死亡。EGFR的高表達(dá)在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中起到重要的作用，并加劇了肝癌的侵襲性，靶向抑制EGFR可降低癌細(xì)胞的侵襲性，治療肝癌。作者闡述了EGFR與肝癌的發(fā)生發(fā)展、靶向治療相關(guān)的研究與進(jìn)展。

受體，表皮生長(zhǎng)因子； 肝腫瘤； 分子靶向治療； 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)； 發(fā)病機(jī)制

肝癌是世界上發(fā)病率較高的腫瘤之一，在癌癥死亡率中位居第二，每年大約有75萬(wàn)人死于肝癌，其中一半來(lái)自中國(guó)[1]。同時(shí)肝癌也是我國(guó)男性癌癥死亡的第二大原因，女性癌癥死亡的第五大原因[2]。目前手術(shù)切除和肝移植是治療肝癌最好的方法，但即使肝癌獲得根治性切除術(shù)，5年內(nèi)仍有60%～70%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[3-4]。常規(guī)化療治療肝癌的效果也不理想[5]。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是治療肝癌面臨的難題。

1 表皮生長(zhǎng)因子受體促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是指跨膜酪氨酸激酶受體，包括ErbB1/HER1，ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4[6-7]。其受體的配體包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-α)、雙調(diào)蛋白(AR)、表皮調(diào)節(jié)素(EREG)、β細(xì)胞素(BTC)、肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)[8]。配體和受體結(jié)合后，便形成同質(zhì)異構(gòu)二聚體[9]。通過(guò)C-末端結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)磷酸作用，使蛋白激酶結(jié)構(gòu)域激活[10]。這個(gè)過(guò)程會(huì)招募更多蛋白，激活幾個(gè)信號(hào)通路，通過(guò)ras-raf-mek-erk通路和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)，從而控制細(xì)胞的增殖和分化；并通過(guò)PI3K-Akt-mTOR通路，控制細(xì)胞的生存與死亡[11]。在上皮、間充質(zhì)和神經(jīng)元起源的各種組織中，都有EGFR的存在。這些受體酪氨酸激酶在細(xì)胞增殖、分化和器官發(fā)育和修復(fù)過(guò)程中起著重要作用，并參與了血管生成、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲，從而在惡性腫瘤中起著關(guān)鍵作用[12]。

2 表皮生長(zhǎng)因子受體促進(jìn)肝癌的形成

肝癌的形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，多基因改變破壞正常肝細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞增殖、凋亡、基因組完整性維護(hù)，導(dǎo)致炎癥、壞死和再生，最終肝細(xì)胞惡變，發(fā)展為肝癌[13]。EGFR在肝臟的正常生長(zhǎng)中，可促進(jìn)肝組織再生。Natarajan 等[14]通過(guò)敲除小鼠肝細(xì)胞中EGFR，發(fā)現(xiàn)小鼠的肝臟生長(zhǎng)明顯減慢，EGFR高表達(dá)的肝癌患者腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞組織中微血管密度增高，在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中，EGFR的表達(dá)與腫瘤相關(guān)的β-細(xì)胞素平行增加，提示旁分泌可能影響腫瘤的發(fā)展[15]。然而，目前對(duì)正常肝臟內(nèi)皮細(xì)胞EGFR的表達(dá)情況尚不清楚。肝癌患者中超過(guò)50%同時(shí)伴有乙肝病毒(HBV)感染。有研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒蛋白(HBX)通過(guò)上調(diào)微小RNA-7的復(fù)制，間接下調(diào)了EGFR在肝癌中的表達(dá)，從而降低了這些細(xì)胞的生長(zhǎng)速率；當(dāng)EGFR表達(dá)恢復(fù)正常，細(xì)胞生長(zhǎng)速度也恢復(fù)正常[16]。在HBV相關(guān)肝癌組織中，ErbB3高表達(dá)的細(xì)胞侵襲、遷移能力增強(qiáng)，提示ErbB3蛋白與HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[17]。除了肝癌組織，在肝硬化組織中也發(fā)現(xiàn)EGFR過(guò)表達(dá)，EGFR高表達(dá)加速了細(xì)胞的癌變，并顯著影響患者預(yù)后[18-20]。Neo 等[21]利用臨床標(biāo)本采用微陣列基因分析了肝癌及癌旁組織中多種分子的基因水平，發(fā)現(xiàn)ErbB3在肝癌組織中的水平明顯升高；同時(shí)，ErbB1或EebB2卻伴隨ErbB3持續(xù)升高。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒X蛋白(HBx)與神經(jīng)調(diào)節(jié)受體降解蛋白1(Nrdp1)結(jié)合，致使Nrdp1穩(wěn)定性減弱，表達(dá)量降低，減少了Nrdp1對(duì)ErbB3的泛素化，使ErbB3的表達(dá)增加[22]。除了乙肝病毒，丙肝病毒感染者同樣伴隨EGFR的高表達(dá)。有研究證實(shí)，在50%的丙肝患者中發(fā)現(xiàn)EGFR高表達(dá)[23]。HCV感染可導(dǎo)致肝細(xì)胞中雙調(diào)蛋白(Amphiregulin，AR)表達(dá)增加，AR通過(guò)激活MAPK-ERK途徑抑制HCV感染細(xì)胞的死亡，并促進(jìn)肝硬化與肝癌發(fā)展[24]。另外，膽汁酸可通過(guò)激活EGFR和ERK通路促進(jìn)HCV的復(fù)制；同時(shí)，抑制EGFR的表達(dá)就可抑制HCV的復(fù)制[25]。這些說(shuō)明了EGFR與肝炎病毒可能以共生的關(guān)系存在。在肝炎病毒感染后，EGFR表達(dá)上調(diào)以保護(hù)細(xì)胞，抑制其死亡，進(jìn)而加速了細(xì)胞的癌變。既往的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR有助于肝癌細(xì)胞的DNA合成、細(xì)胞再生、腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展[26]。同時(shí)，EGFR可活化白細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子，改變腫瘤內(nèi)環(huán)境，并通過(guò)單核細(xì)胞激活STAT途徑促進(jìn)腫瘤形成[27-28]。EGFR促進(jìn)了腫瘤炎癥環(huán)境的形成，同時(shí)在癌細(xì)胞從低侵襲性向高侵襲性的發(fā)展中起著重要作用；相對(duì)于侵襲性高的癌細(xì)胞，侵襲性低的細(xì)胞對(duì)EGFR的刺激更敏感[29]。很明顯，在腫瘤早期通過(guò)抑制RGFR的表達(dá)可減緩肝癌的發(fā)展。因此,建議EGFR靶向抑制劑治療肝癌的同時(shí)，應(yīng)同時(shí)控制病毒的復(fù)制，抑制炎癥發(fā)展。

3 表皮生長(zhǎng)因子受體與肝癌靶向治療

目前在臨床上，多激酶抑制劑索拉菲尼是治療晚期肝癌患者的唯一推薦藥物，即使通過(guò)藥物治療，晚期肝癌患者中位生存期僅能延長(zhǎng)3～6個(gè)月[30-31]。因此需要開(kāi)發(fā)新的分子靶向藥物，以提高肝癌的療效。由于EGFR在癌癥中發(fā)生了改變，所以通過(guò)靶向治療來(lái)抑制EGFR的激活，從而治療肝癌患者。目前已有兩種不同作用機(jī)制的藥物用于肝癌的治療，一是通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)從而抑制EGFR表達(dá)的酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼和拉帕替尼等；其次是EGFR靶向抗體，通過(guò)與受體結(jié)合形成二聚化，抑制配體受體結(jié)合，最終誘導(dǎo)受體下調(diào)，如西妥昔單抗等[32-34]。EGFR酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼對(duì)治療肝癌有較好效果[35]。對(duì)大鼠的研究也表明，在N-二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)的肝損傷模型中，吉非替尼能抑制肝硬化發(fā)展為肝癌[36]。然而通過(guò)療效的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)吉非替尼在臨床二期試驗(yàn)中效果較差[37]。拉帕替尼，ErbB1和ErbB2雙抑制劑，也沒(méi)有獲得較好的效果[38]。西妥昔單抗僅在聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑治療晚期肝癌初步研究中獲得一定療效[39]。

目前已在多種癌癥中檢測(cè)到ErbB3過(guò)表達(dá)，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等[40]。Sithanandam 等[40]發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物細(xì)胞系過(guò)量表達(dá)ErbB3，如中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞，具有癌細(xì)胞的特征，如增殖和轉(zhuǎn)移等，提示抑制ErbB3的過(guò)表達(dá)可能抑制癌細(xì)胞的增殖。在使用AVE1642抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)治療肝癌的過(guò)程中，ErbB3的表達(dá)反而會(huì)增強(qiáng)，從而限制AVE1642的作用，同時(shí)使用吉非替尼抑制ErbB3的表達(dá)后，抗腫瘤的效果明顯增強(qiáng)[41]；這樣看來(lái)，ErbB3更似以合作者的身份參與其中?？梢哉J(rèn)為,ErbB3過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增可能是腫瘤靶向治療的生物標(biāo)志物，但是目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)量ErbB3高表達(dá)的方法。ErbB3以前被認(rèn)為缺少內(nèi)在的酶激性，然而最近的研究表明，ErbB3可通過(guò)與其他的ErbB分子相互作用而激活[42]。相對(duì)于其他ErbB受體由配體單獨(dú)激活，ErbB3通過(guò)與其他二聚體形成一個(gè)相互物理作用而激活。ErbB3的高表達(dá)和異常激活，常出現(xiàn)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌和肺癌等中[22，43-44]。Chen等[45]研究發(fā)現(xiàn)，HBX可通過(guò)轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)ErbB3的表達(dá)進(jìn)而增加拉帕替尼對(duì)肝癌細(xì)胞的藥物敏感性，提示通過(guò)抑制ErbB3可達(dá)到靶向治療肝癌的目的。

4 總結(jié)與展望

目前治療肝癌的靶向抑制劑索拉菲尼仍有復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差等缺點(diǎn)。隨著吉非替尼、埃羅替尼和拉帕替尼3種針對(duì)ErbB3的酪氨酸激酶抑制劑在臨床上成功治療肺癌和乳腺癌，期待未來(lái)也能成功治療肝癌。預(yù)期肝癌靶向治療分子的研究將向兩個(gè)方面展開(kāi)：一方面，要建立標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法；另一方面，開(kāi)展前瞻性臨床研究，證實(shí)其臨床的指導(dǎo)意義和實(shí)用價(jià)值。另外，還要考慮藥物耐藥性問(wèn)題。未來(lái)的靶向治療有望在治療前預(yù)先采用特異度、敏感度高的預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行檢測(cè)，篩選出適合靶向治療的優(yōu)勢(shì)人群,制定最佳的治療方案，或聯(lián)合使用多種激酶抑制劑使患者獲益最大，同時(shí)降低醫(yī)療費(fèi)用，避免延誤治療時(shí)機(jī)和不必要的藥物毒副作用。

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221000 江蘇 徐州， 徐州醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系(王濤)； 221000 江蘇 徐州， 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科(王人顥)

王人顥，Email：wangrenhao@126.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.05.016

1674-4136(2017)05-0327-04

2017-08-23] [本文編輯：欽嫣]