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多胺與心腦血管疾病研究進(jìn)展

2017-01-11 13:03:42謝艷霞徐昕鄭黎強(qiáng)審校
中國(guó)心血管病研究 2017年10期
關(guān)鍵詞:腐胺精胺心電

謝艷霞 徐昕 鄭黎強(qiáng)(審校)

多胺與心腦血管疾病研究進(jìn)展

謝艷霞 徐昕 鄭黎強(qiáng)(審校)

作者單位:110004 遼寧省沈陽(yáng)市,中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院臨床流行病學(xué)教研室

多胺; 心血管疾?。?抗氧化機(jī)制; 心肌保護(hù)

心腦血管疾?。╟ardio-cerebral vascular diseases,CVD)占據(jù)我國(guó)死因順位第一位。據(jù)2015年中國(guó)心血管病報(bào)告,CVD占居民疾病死亡構(gòu)成在農(nóng)村為44.60%,城市為42.51%,且每5例死亡中就有2例死于CVD[1],由此可見(jiàn),心腦血管疾病已成為嚴(yán)重影響國(guó)計(jì)民生的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。既往研究已證實(shí),高血壓、吸煙、血脂異常、超重/肥胖、糖尿病、不健康飲食、缺乏體育鍛煉、生活及工作壓力等是心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素[2,3],而對(duì)心腦血管疾病的預(yù)防和治療也主要針對(duì)這些傳統(tǒng)因素展開(kāi)。但是,目前這些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子均無(wú)法識(shí)別所有處于風(fēng)險(xiǎn)中的患者,不能完全預(yù)示疾病風(fēng)險(xiǎn),而且針對(duì)這些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素開(kāi)展的防治策略至今沒(méi)能完全遏制我國(guó)心腦血管疾病的高發(fā)態(tài)勢(shì)[4,5]。為此,近年來(lái)國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)逐漸開(kāi)始關(guān)注新興的心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子。如果能找到一種或一些更敏感或更特異能預(yù)示腦卒中發(fā)病的生物標(biāo)志,必將對(duì)心腦血管疾病的防治產(chǎn)生巨大的影響,也將為遏制我國(guó)心腦血管疾病高發(fā)態(tài)勢(shì),繼而減少心腦血管疾病的發(fā)生,降低心腦血管疾病的疾病負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)起到非常重要的作用。近期,Eisenberg等[6]的研究發(fā)現(xiàn),飲水補(bǔ)充亞精胺(多胺類型之一)對(duì)小鼠的健康和壽命有益處,而且這些影響是改善心血管功能的結(jié)果。他們的研究結(jié)果提示,未來(lái)在人群中補(bǔ)充外源性亞精胺,可能起到保護(hù)心血管功能、減緩衰老、減少心腦血管疾病發(fā)生的效果,這為心腦血管疾病的防治提供了全新思路。故本文就多胺與心腦血管疾病的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展作一綜述。

1 多胺的生物學(xué)作用及其代謝途徑

Leeuwenhoek于1678年首次在人類精液中發(fā)現(xiàn)了多胺[7]。多胺(ployamine,PA)是一類含有2個(gè)或2個(gè)以上氨基的低分子脂肪族化合物。它是生物體內(nèi)鳥(niǎo)氨酸脫羧后的代謝產(chǎn)物,是一種重要的代謝調(diào)控物質(zhì),參與體內(nèi)多種生理和病理過(guò)程,包括與陰離子大分子如DNA、RNA和蛋白質(zhì)相互作用并調(diào)節(jié)其功能[8]。最普遍且具有重要生理功能的多胺是腐胺(putrescine)、亞精胺(spermidine)、精胺(spermine)[9,10]。細(xì)胞多胺可以通過(guò)生物合成和分解代謝的循環(huán)相互轉(zhuǎn)化,并且其含量由哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的復(fù)雜機(jī)制調(diào)節(jié)[11]。哺乳動(dòng)物多胺的主要來(lái)源是細(xì)胞合成、食物攝取及腸道中微生物合成[12]。多胺的代謝途徑主要包括合成代謝生物和分解代謝途徑[13]。當(dāng)多胺代謝紊亂時(shí),會(huì)影響多種細(xì)胞過(guò)程,包括轉(zhuǎn)錄,翻譯,基因表達(dá)調(diào)節(jié)、自噬和應(yīng)激反應(yīng)[14]。

2 多胺與心腦血管疾病的人群流行病學(xué)研究

1996年,李明欣等[15]以高效液相色譜法測(cè)定102例腦梗死患者和43名健康人的多胺水平,結(jié)果顯示,病程1周內(nèi)患者的腐胺水平明顯升高,精胺、亞精胺水平降低,損傷容積與腐胺水平呈顯著正相關(guān),與精胺、亞精胺水平呈中度負(fù)相關(guān)。三種多胺中,腐胺似是反映缺血性神經(jīng)細(xì)胞壞死最好的生化指標(biāo)。劉紅霞等[16]選擇16例腦梗死患者與26名健康人測(cè)定他們血清中腐胺、精胺、亞精胺的水平,結(jié)果提示,多胺代謝紊亂參與了腦梗死的病理生理過(guò)程,腐胺、精胺、亞精胺是反映急性腦梗死及其嚴(yán)重程度的較好的生化指標(biāo)。2001年,Els等[17]對(duì)16例局灶性腦缺血患者及8名健康對(duì)照者分別在剛?cè)朐簳r(shí)、發(fā)病之后28 d的固定時(shí)間點(diǎn)采集血樣測(cè)定多胺水平,結(jié)果在每一個(gè)固定檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)上的血樣測(cè)定都顯示,所有局灶性腦缺血患者與對(duì)照組相比,外周血亞精胺水平顯著增加,并且與臨床結(jié)果及梗死體積密切相關(guān),提示亞精胺可作為局灶性腦缺血患者預(yù)后的新指標(biāo)。Tomitori等[18]測(cè)定62例腦卒中病例和35名對(duì)照者血漿中的多胺代謝產(chǎn)物之一丙烯醛,以及精胺代謝通路上的精胺氧化酶和乙酰多氨氧化酶,結(jié)果發(fā)現(xiàn),腦卒中患者的水平顯著高于對(duì)照組,間接證實(shí)了腦卒中患者外周血中精胺和亞精胺水平升高,是腦卒中發(fā)生的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。Cheng等[19]利用LC-MS進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)心衰患者亞精胺水平明顯高于對(duì)照組[(0.37±0.17)μmol/L 比(0.25±0.03)μmol/L,P<0.01],亞精胺聯(lián)合甲基精氨酸/精氨酸比值及必需氨基酸總數(shù),相比傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物腦鈉肽對(duì)心衰具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3 多胺與心腦血管疾病的機(jī)制研究

3.1 腦缺血機(jī)制研究 在腦缺血疾病的研究中,國(guó)外有學(xué)者通過(guò)建立三種不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷模型(自發(fā)性高血壓大鼠-短暫性局灶性腦缺血、sprague-Dawley rats-創(chuàng)傷性腦損傷、沙鼠-前腦缺血)來(lái)觀察多胺水平變化情況[20]。研究結(jié)果顯示,三種模型中腐胺含量顯著增加;精胺和亞精胺含量在腦缺血和腦外傷模型中均保持不變;短暫性局灶性腦缺血模型中,傷側(cè)大腦與對(duì)側(cè)相比消耗精胺和亞精胺較多。研究者指出,精胺的損失,尤其可能會(huì)導(dǎo)致缺血性損傷的幾個(gè)后果,包括線粒體Ca2+的緩沖能力下降、染色質(zhì)不穩(wěn)定及增加氧化應(yīng)激的易感性;并且認(rèn)為精胺通過(guò)抗氧化機(jī)制起到一定的神經(jīng)保護(hù)作用[20,21]。Shin等[22]通過(guò)在大鼠腦模型和暴露于氧-葡萄糖剝奪(OGD)的神經(jīng)元SH-SY5Y細(xì)胞中處理缺血性卒中的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(hBM-MSC)來(lái)研究多胺水平的變化。研究發(fā)現(xiàn),在體內(nèi)(暫時(shí)性大腦中動(dòng)脈閉塞)MCAo缺血模型中,MCAo和MCAo+hBM-MSCs組腦樣本中一些多胺水平與對(duì)照組有顯著性差異。特別是與MCAo組相比,MCAo+hBM-MSCs組腦組織中腐胺、尸胺和亞精胺明顯減少。其研究結(jié)果提示,hBM-MSC移植后多胺代謝變化的現(xiàn)象可以指導(dǎo)未來(lái)發(fā)展干細(xì)胞治療的有效措施或治療策略,以防止腦缺血或減少缺血性損傷。這一研究結(jié)果同時(shí)也肯定了多胺的神經(jīng)保護(hù)作用。然而,也有一些學(xué)者提出不同的觀點(diǎn),認(rèn)為多胺作為一種重要的體內(nèi)代謝調(diào)控物質(zhì),對(duì)缺血性神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有一定的神經(jīng)毒性作用[23],其可能的機(jī)制是多胺及其代謝產(chǎn)物破壞了細(xì)胞內(nèi)鈣離子的穩(wěn)態(tài),反而增強(qiáng)了興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性,并且使血腦屏障的完整性受到破壞,促使血管源性水腫的發(fā)生,過(guò)分增加細(xì)胞內(nèi)對(duì)NMDA(N-methyl-D-aspartic acid receptor)受體介導(dǎo)信號(hào)的反應(yīng)[24]。迄今為止,對(duì)多胺代謝在腦缺血中的影響尚未形成一致的觀點(diǎn),不論是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用還是神經(jīng)毒性作用,都需要我們進(jìn)一步探討。

3.2 動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制研究 艾旭光等[25]采用雄性日本鵪鶉喂飼高膽固醇膳食造成動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型,動(dòng)態(tài)觀察主動(dòng)脈壁中內(nèi)膜的多胺變化情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,模型組動(dòng)物在沒(méi)有發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化(病理標(biāo)準(zhǔn))前,動(dòng)脈壁中腐胺、精胺、亞精胺均顯著升高,提示多胺含量升高先于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。Larocca等[26]的研究表明,亞精胺通過(guò)增加一氧化氮生物利用度,減少氧化應(yīng)激,增強(qiáng)自噬,對(duì)動(dòng)脈產(chǎn)生有效的抗衰老作用。亞精胺是一種潛在的治療動(dòng)脈老化以及和年齡相關(guān)的心血管疾病的臨床藥物。2016年,McCully[27]在《多胺、氧化代謝與癡呆及動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系》一文中寫(xiě)道:致病微生物通過(guò)增加氨基丙基從腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移到腐胺來(lái)導(dǎo)致宿主細(xì)胞中多胺的合成,隨即宿主細(xì)胞中腺苷甲硫氨酸的濃度下降。腺苷甲硫氨酸的消耗導(dǎo)致甲硫氨酸代謝紊亂,高同型半胱氨酸血癥,硫柳諾胺和硫唑硫酮的生物合成減少,氧化磷酸化減少,一氧化氮和過(guò)氧亞硝酸鹽的產(chǎn)生減少,宿主對(duì)感染性微生物的反應(yīng)受損,從而有助于減輕癡呆和動(dòng)脈粥樣硬化的程度。

3.3 心力衰竭機(jī)制研究 國(guó)外有研究表明,鳥(niǎo)氨酸脫羧酶活性與左心房大小呈正相關(guān),左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)和心率與亞精胺呈正相關(guān)。LVEF異?;颊弑憩F(xiàn)為ODC活性和亞精胺水平降低,充血性心力衰竭患者的精胺水平也有下降趨勢(shì)[28]。此研究結(jié)果表明,人體內(nèi)多胺代謝平衡可能與心臟功能及重塑功能相關(guān)。

3.4 多胺的心肌保護(hù)機(jī)制研究 在國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究多胺與各種心腦血管疾病的同時(shí),有研究者將目光投向了多胺是否具有心肌保護(hù)作用。趙雅君等[29]的研究發(fā)現(xiàn),缺血預(yù)適應(yīng)能明顯升高大鼠心肌ODC多胺系統(tǒng)活性,減輕缺血再灌注心肌損傷,多胺合成抑制劑抵消了預(yù)適應(yīng)介導(dǎo)的心功能改善、縮小心肌梗死面積及減輕心肌細(xì)胞的作用,提示ODC/多胺系統(tǒng)參與了缺血預(yù)適應(yīng)介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用。任婷等[30]通過(guò)建立SD大鼠心肌IRI模型,設(shè)對(duì)照組、假手術(shù)組、缺血再灌注損傷(IRI)組、加味丹參飲(JWDSY)+IRI組共 4組,研究結(jié)果顯示,中藥加味丹參飲可能通過(guò)調(diào)節(jié)ODC活性,調(diào)控多胺代謝途徑,減少 IRI后腐胺生成,增加多胺池總量,從而發(fā)揮對(duì)缺血再灌注損傷后心肌的保護(hù)作用。Duan等[31]通過(guò)將新生Sprague-Dawley大鼠心肌細(xì)胞在缺血培養(yǎng)基中培養(yǎng)并在正常培養(yǎng)基中再培養(yǎng),建立模擬缺血/再灌注損傷細(xì)胞模型來(lái)研究精胺預(yù)處理對(duì)心肌缺血/再灌注損傷(IRI)的作用,結(jié)果顯示,精胺預(yù)處理顯著降低了未成熟心肌細(xì)胞的凋亡并增加了它的活力。其可能的機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)自噬或線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔和相關(guān)途徑抑制缺氧/缺血誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[32]。2016年,Eisenberg等[6]的一項(xiàng)最新研究表明,把亞精胺作為小鼠膳食補(bǔ)充劑,可以保護(hù)小鼠心肌細(xì)胞從而降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn),這主要是因?yàn)閬喚房梢员Wo(hù)線粒體功能及其誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬增加。研究結(jié)果提示,亞精胺對(duì)心臟的保護(hù)作用主要依賴于自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子ATG5。亞精胺的這些屬性為舒張功能不全的治療與預(yù)防以及與年齡有關(guān)的心臟衰竭的治療開(kāi)辟了新途徑。

4 展望

多胺廣泛存在于生物組織和體液中,雖然其在體內(nèi)的含量很低,但它參與多種病理生理過(guò)程,并在細(xì)胞的生命活動(dòng)中起著直接或間接的生物學(xué)作用。越來(lái)越多的研究表明,多胺物質(zhì)的代謝及轉(zhuǎn)化與心腦血管疾病有某些關(guān)聯(lián)。但現(xiàn)階段的研究只局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及小樣本的人群研究,至今尚缺乏包括亞精胺在內(nèi)的多胺與心血管疾病關(guān)聯(lián)的人群流行病學(xué)的前瞻性數(shù)據(jù)支持。如果能通過(guò)大規(guī)模的人群隊(duì)列研究數(shù)據(jù)證實(shí)包括亞精胺在內(nèi)的多胺與心腦血管疾病的關(guān)聯(lián),那么將為未來(lái)開(kāi)展嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)提供足夠的前期數(shù)據(jù)支持,推進(jìn)確定多胺能否作為心腦血管疾病的早期診斷、療效觀察及預(yù)后評(píng)定的觀察指標(biāo),從而為心腦血管疾病的診治提供全新途徑。

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2017年全國(guó)區(qū)域化心電信息建設(shè)與應(yīng)用暨第三屆全國(guó)心電網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)建設(shè)與應(yīng)用研討會(huì)通知

2017年全國(guó)區(qū)域化心電信息建設(shè)與應(yīng)用暨第三屆全國(guó)心電網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)建設(shè)與應(yīng)用研討會(huì)將于11月3~5日在北京安貞醫(yī)院召開(kāi)。屆時(shí)國(guó)內(nèi)心血管內(nèi)科、心電生理學(xué)和心電信息工程學(xué)方面的眾多專家、學(xué)者和管理者匯聚一堂,總結(jié)和交流近年來(lái)我國(guó)在心電網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)建設(shè)等相關(guān)領(lǐng)域的成就和問(wèn)題,同時(shí)特邀心電學(xué)領(lǐng)域頗有建樹(shù)的知名教授蒞臨講學(xué)。歡迎從事相關(guān)專業(yè)的醫(yī)護(hù)工作者、學(xué)者及科研人員參加。與會(huì)者將授予國(guó)家醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育Ⅰ類學(xué)分6分。

本次大會(huì)主要研討內(nèi)容有:①全國(guó)心電網(wǎng)絡(luò)診斷系統(tǒng)建設(shè)的調(diào)研報(bào)告;②互聯(lián)網(wǎng)與云心電新進(jìn)展;③網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)心電圖平臺(tái)建設(shè)與應(yīng)用;④社區(qū)遠(yuǎn)程心臟監(jiān)測(cè)技術(shù)和服務(wù)模式;⑤云心電網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)構(gòu)架與大數(shù)據(jù)的應(yīng)用;⑥心電網(wǎng)絡(luò)診斷在分級(jí)診療中的應(yīng)用;⑦區(qū)域化心電信息平臺(tái)建設(shè)與應(yīng)用;⑧心電網(wǎng)絡(luò)診斷報(bào)告的質(zhì)量評(píng)估;⑨心電網(wǎng)絡(luò)診斷在胸痛中心-綠色通道中的應(yīng)用;⑩心電圖的人工智能分析。主要培訓(xùn)內(nèi)容有:①心電圖新進(jìn)展2017;②窄QRS心動(dòng)過(guò)速心電圖與電生理;③動(dòng)態(tài)心電圖分析思路;④心電散點(diǎn)圖在心律失常診斷中的應(yīng)用;⑤寬QRS心動(dòng)過(guò)速心電圖與電生理;⑥心電圖危急值報(bào)告;⑦運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)進(jìn)展;⑧心肌缺血的動(dòng)態(tài)心電圖特點(diǎn)與鑒別診斷;⑨起搏心電圖基本表現(xiàn);⑩起搏與感知不良的心電圖診斷?;?dòng)內(nèi)容:病例討論。

Research progress of polyamine and cardiovascular and cerebrovascular diseases

Ployamine; Cardiovascular disease; Antioxidant mechanism; Myocardium protection

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào):81302495);遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào):20170541048)

鄭黎強(qiáng),E-mail:zhenglq@sj-hospital.org

10.3969/j.issn.1672-5301.2017.10.001

R54

A

1672-5301(2017)10-0865-04

2017-04-26)

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