寶鳳梅 馬偉利 張莉莉

藥物與臨床

不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性心肌梗死患者血漿致動(dòng)脈硬化指數(shù)及預(yù)后的影響

寶鳳梅 馬偉利 張莉莉

作者單位：122000 遼寧省朝陽(yáng)市，朝陽(yáng)市中心醫(yī)院心內(nèi)科

目的 探討不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性心肌梗死（AMI）患者血漿致動(dòng)脈硬化指數(shù)（AIP）及主要不良心血管事件（MACE）的影響。方法 選取2015年1月至2016年1月于我院心內(nèi)科住院主要診斷為AMI并完成隨訪的患者212例，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組（106例）和強(qiáng)化治療組（106例）。所有患者均予以AMI的常規(guī)治療。標(biāo)準(zhǔn)治療組患者同時(shí)予以阿托伐他汀20 mg/d口服，強(qiáng)化治療組同時(shí)予以阿托伐他汀40 mg/d口服。隨訪1年。比較兩組患者治療前后血脂、AIP、脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）等指標(biāo)的變化及MACE的發(fā)生。結(jié)果 AMI患者AIP與PWV呈顯著正相關(guān)（r=0.801，P＜0.05）。與治療前比較，兩組患者AIP指標(biāo)均降低（0.22±0.05 比 0.34±0.06，0.17±0.05 比 0.33±0.06），強(qiáng)化治療組患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度減少［（1.41±0.18）mm比（1.10±0.17）mm］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，強(qiáng)化治療組AIP指標(biāo)變化更為顯著（0.22±0.05比0.17±0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1年后兩組患者總的MACE發(fā)生比較（22.64%比11.32%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論阿托伐他汀強(qiáng)化治療AMI，不僅可進(jìn)一步降低患者血脂水平，還有更好的抗動(dòng)脈硬化作用，能降低AMI后MACE的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。

急性心肌梗死； 動(dòng)脈硬化； 血漿致動(dòng)脈硬化指數(shù)； 脈搏波傳導(dǎo)速度； 主要不良心血管事件

急性心肌梗死（AMI）是臨床上的急危重癥，其發(fā)病率正逐年上升，已成為威脅人類(lèi)健康的主要疾病之一，而動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是該病的病理基礎(chǔ)[1]。血漿致動(dòng)脈硬化指數(shù)（AIP）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新指標(biāo)，能夠在一定程度上反映人體AS的程度，與AMI等AS相關(guān)性疾病關(guān)系密切，被認(rèn)為是無(wú)創(chuàng)評(píng)估AS程度的指標(biāo)[2,3]。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物具有顯著的調(diào)脂甚至逆轉(zhuǎn)AS的作用，已成為治療AMI的常用藥物，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)他汀類(lèi)藥物的用量問(wèn)題觀點(diǎn)尚不一致[4]。本研究通過(guò)觀察不同劑量的阿托伐他汀對(duì)AMI患者AIP等AS相關(guān)指標(biāo)及主要不良心血管事件（MACE）的影響，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年1月于我院心內(nèi)科住院主要診斷為AMI并完成隨訪的患者212例，包括急性ST段抬高型心肌梗死患者168例，急性非ST段抬高型心肌梗死患者44例，其中男性120例、女性92例，平均年齡為（57.52±8.84）歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2012年的《非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南》及2015年的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》對(duì)AMI的診斷。排除2個(gè)月內(nèi)曾口服調(diào)脂藥物者，他汀類(lèi)藥物過(guò)敏者，合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者，外周血管性疾病者，急性感染及腫瘤患者，自身免疫性疾病患者。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 所有入選患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組和強(qiáng)化治療組，予以低分子肝素、阿司匹林及硫酸氫氯吡格雷抗血小板藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等常規(guī)治療，對(duì)病情適合且患者同意的行冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）。同時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)治療組予以阿托伐他汀20 mg/d口服（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，商品名為立普妥）；強(qiáng)化治療組予以阿托伐他汀40 mg/d口服。

1.3 隨訪 隨訪1年，通過(guò)電話及門(mén)診隨訪入選患者服藥情況、是否發(fā)生藥物不良反應(yīng)及MACE，監(jiān)測(cè)肝、腎功能等指標(biāo)。MACE包括因心絞痛再次住院、非致死性心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建及心源性猝死。

1.4 脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）檢測(cè) 所有入選者于入院后第2日及治療1年后應(yīng)用歐姆龍科林BP203RPE-Ⅱ（VP-1000）全自動(dòng)動(dòng)脈硬化檢測(cè)儀檢測(cè)肱動(dòng)脈-踝動(dòng)脈PWV?；颊哂诎察o房間休息5 min，檢測(cè)時(shí)患者取仰臥位，袖帶纏在兩側(cè)上臂及兩側(cè)腳踝上，心音采集裝置放置于胸骨左緣，按程序啟動(dòng)儀器，測(cè)量?jī)x根據(jù)上臂至腳踝的距離及脈搏傳導(dǎo)時(shí)間自動(dòng)計(jì)算PWV。對(duì)每位受試者重復(fù)測(cè)量3次，每次間隔5 min，取3次的平均值為最后結(jié)果。

1.5 頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）的測(cè)定 入選者于入院第2日及治療1年后行頸部血管超聲檢查，采用東芝6000彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為5～12 MHz。受檢者取平臥位，頭部稍后仰偏向檢查對(duì)側(cè)，充分暴露頸部動(dòng)脈，在頸內(nèi)動(dòng)脈起始部位上方1 cm處測(cè)量頸動(dòng)脈的內(nèi)中膜厚度IMT值，檢測(cè)3次，取其平均值。由同一超聲科醫(yī)師操作。

1.6 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法 入選者于入院第2日及治療1年后空腹12 h采集靜脈血，以3000 r/min速度離心10 min，分離血漿，采用美國(guó)貝克曼公司生產(chǎn)的DXC-800型全自動(dòng)生化分析儀行血糖、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Hcy）等檢測(cè)，并計(jì)算：AIP=log（TG/HDL-C）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理。計(jì)量資料以±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，兩因素間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；多變量采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組患者各指標(biāo)比較 兩組患者年齡、性別、吸煙、BMI、合并其他疾病情況等一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者血脂等生化指標(biāo)、AIP、PWV及IMT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 1～3。

2.2 治療前患者AIP與PWV的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析顯示，AMI患者AIP與PWV呈顯著正相關(guān)（r=0.801，P＜0.05），見(jiàn)圖 1。

圖1 AMI患者PWV與AIP的相關(guān)性

2.3 治療前后兩組患者血脂等生化指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組患者血漿TG、TC、LDL-C、CRP、UA及Hcy水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，強(qiáng)化治療組血漿TG、LDL-C、CRP及Hcy水平進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。

表1 兩組患者一般臨床資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組患者一般臨床資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：STEMI：ST段抬高型心肌梗死

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表2 治療前后兩組患者生化指標(biāo)比較（±s）

表2 治療前后兩組患者生化指標(biāo)比較（±s）

注：TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；CRP：C反應(yīng)蛋白；UA：尿酸；Hcy：同型半胱氨酸。與治療前比較，aP＜0.05；與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，bP＜0.05

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2.4 治療前后兩組患者AIP、PWV及IMT比較與治療前比較，兩組患者AIP及PWV均降低，強(qiáng)化治療組患者IMT降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，強(qiáng)化治療組患者AIP及PWV變化更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患者AIP、PWV及IMT 比較（±s）

注：AIP：血漿致動(dòng)脈硬化指數(shù)；PWV：脈搏波傳導(dǎo)速度；IMT：頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度。與治療前比較，aP＜0.05；與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，bP＜0.05

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2.5 兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較 治療期間標(biāo)準(zhǔn)治療組共發(fā)生MACE 24例，強(qiáng)化治療組共發(fā)生MACE 12例，兩組間總的MACE比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 4。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 標(biāo)準(zhǔn)治療組出現(xiàn)惡心、腹脹5例，發(fā)生率4.72%，頭暈、頭痛4例，發(fā)生率3.78%，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例，發(fā)生率1.89%；強(qiáng)化治療組出現(xiàn)惡心、腹脹5例，發(fā)生率4.72%，頭暈、頭痛4例，發(fā)生率3.78%，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高3例，發(fā)生率2.83%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且均未予處置，自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

AMI是指冠狀動(dòng)脈血管在粥樣硬化斑塊的基礎(chǔ)上管腔急劇閉塞，引起急性心肌缺血、壞死的一組臨床綜合征，從而出現(xiàn)嚴(yán)重的不良后果，導(dǎo)致這一事件的基本病變就是AS。因此，AS的早期診斷、評(píng)估及防治是降低心血管事件的根本措施。PWV是指脈搏波在動(dòng)脈系統(tǒng)中兩點(diǎn)之間的傳播速度，是評(píng)價(jià)動(dòng)脈僵硬度的金標(biāo)準(zhǔn)。AS越重，血管彈性越差，PWV數(shù)值也就越大，一般認(rèn)為，PWV＞1400 mm/s提示AS的存在[5,6]。本研究也發(fā)現(xiàn)，AMI患者PWV明顯高于1400 mm/s。但PWV的檢測(cè)需專(zhuān)業(yè)的設(shè)備，檢測(cè)費(fèi)用較高，且需要專(zhuān)業(yè)人員操作，不適合臨床廣泛開(kāi)展。

AIP是TG和HDL-C比值的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換值，近年來(lái)，其在評(píng)估AS及相關(guān)疾病方面的研究越來(lái)越受到人們的重視[7]。研究發(fā)現(xiàn)，AIP可以間接反映小而密低密度脂蛋白（sdLDL）顆粒直徑的大小，即AIP值越高，sdLDL顆粒直徑越小，可能更易發(fā)生AS[8,9]。SdLDL具有更強(qiáng)的致AS能力，可能的原因包括：首先，sdLDL顆粒小、數(shù)量多，因此具有更大的比表面積[10]，使得sdLDL更容易穿過(guò)血管內(nèi)皮，出現(xiàn)脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致AS。其次，sdLDL容易被氧化成為氧化型的LDL-C（Ox-LDL），從而誘導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，誘發(fā)AS[11]。然而，sdLDL的直接測(cè)量不僅價(jià)格昂貴，而且過(guò)程復(fù)雜，臨床上不能常規(guī)開(kāi)展，常以AIP來(lái)間接評(píng)估，一般將AIP＜0.15視為正常。本研究發(fā)現(xiàn)，AMI患者AIP明顯高于0.15，且AIP與PWV呈顯著正相關(guān)。在應(yīng)用阿托伐他汀治療1年后，不僅可有效降低患者血脂水平，還可降低患者CRP、Hcy、PWV及AIP，這一變化在強(qiáng)化治療組更為明顯，而且經(jīng)強(qiáng)化治療的患者IMT厚度較治療前亦有減低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不良反應(yīng)并無(wú)增加，提示較大劑量的阿托伐他汀不僅具有更好的抗AS及抗炎效果，而且與低劑量有同樣的安全性。

阿托伐他汀推薦的應(yīng)用劑量為10～80 mg/d，本研究中標(biāo)準(zhǔn)治療組的20 mg/d及強(qiáng)化治療組的40 mg/d均為臨床常用劑量。近年來(lái)的研究證實(shí)，他汀類(lèi)藥物具有顯著的抗AS甚至逆轉(zhuǎn)AS的作用，對(duì)與AS相關(guān)的疾病具有明顯療效[12,13]。其作用機(jī)制包括：首先，他汀類(lèi)藥物可抑制TC合成的限速酶，從而減少肝內(nèi)TC的合成，提高肝臟對(duì)LDL的清除，從而降低血液中TC及LDL水平，減緩AS的進(jìn)程。其次，他汀類(lèi)藥物具有抗炎和穩(wěn)定斑塊作用，而炎癥因子、斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的含量均與斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，他汀類(lèi)藥物可通過(guò)減少斑塊內(nèi)的脂核而降低纖維帽的張力；抑制巨噬細(xì)胞的活性而減少巨噬細(xì)胞的活化和泡沫細(xì)胞的形成；減少斑塊中基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，增加血管平滑肌和膠原含量，進(jìn)而加強(qiáng)纖維帽；抑制Ox-LDL誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)和泡沫細(xì)胞形成；減少CRP生成的介質(zhì)——腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6的產(chǎn)生[14,15]。最后，他汀類(lèi)藥物具有保護(hù)內(nèi)皮功能的作用。他汀類(lèi)藥物可直接激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶，引起舒血管因子一氧化氮的迅速釋放，減少血管收縮因子內(nèi)皮素1的合成。同時(shí)，他汀類(lèi)藥物還可抑制LDL氧化成Ox-LDL，預(yù)防其對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，進(jìn)而達(dá)到改善內(nèi)皮功能的目的。

綜上，阿托伐他強(qiáng)化治療AMI不僅可進(jìn)一步降低患者血脂水平，還有更好的抗AS及抗炎作用，降低AMI后MACE的發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，其結(jié)果尚需大樣本及進(jìn)一步研究的證實(shí)。

［1］Nakashima H，Mashimo Y，Kurobe M，et al.Impact of Morning Onset on the Incidence of Recurrent Acute Coronary Syndrome and Progression of Coronary Atherosclerosis in Acute Myocardial Infarction.Circ J，2017，81：361-367.

［2］劉志云.冠心病患者血清尿酸與血漿致動(dòng)脈硬化指數(shù)水平分析.南通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，34：562-563.

［3］Soska V，Jarkovsky J，Ravcuková B，et al.The logarithm of the triglyceride/HDL-cholesterol ratio is related to the history of cardiovascular disease in patients with familial hypercholesterolemia.Clin Biochem，2012，45：96-100.

［4］Chang YY，Wu YW，Lee JK，et al.Effects of 12 weeks of atorvastatin therapy on myocardial fibrosis and circulating fibrosis biomarkersin statin-naive patientswith hypertension with atherosclerosis.J Investig Med，2016，64：1194-1199.

［5］王燚，趙存瑞，徐鯤，等.高血壓病和冠心病患者脈搏波傳導(dǎo)速度分析.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2015，23：1026-1030.

［6］Meyer ML，Tanaka H，Palta P，et al.Repeatability of Central and Peripheral Pulse Wave Velocity Measures：The Atherosclerosis Risk in Communities （ARIC） Study.Am J Hypertens，2016，29：470-475.

［7］雷剛，邱健，肖華，等.急性心肌梗死患者血漿致動(dòng)脈硬化指數(shù)、血尿酸水平的變化及臨床意義.臨床軍醫(yī)雜志，2013，41：334-336.

［8］Sharma P，Purohit P，Gupta R.Cardiac risk factors in descendants of parents with history of coronary artery disease（CAD）：an evaluation focusing on small dense low density lipoprotein cholesterol（sdLDLc）and high density lipoprotein cholesterol（HDLc）.Indian J Biochem Biophys，2013，50：453-461.

［9］Nishikura T，Koba S，Yokota Y，et al.Elevated small dense low-density lipoprotein cholesterol as a predictor for future cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease.J Atheroscler Thromb，2014，21：755-767.

［10］Teramoto T，Sasaki J，Ishibashi S，et al.Cardiovascular disease risk factors other than dyslipidemia.Executive summary of the Japan Atherosclerosis Society（JAS）guidelines for the diagnosis and prevention ofatheroscleroticcardiovasculardiseasesin Japan-2012 version.J Atheroscler Thromb，2013，20：733-742.

［11］李世英，李崢，張晉霞，等.氧化型低密度脂蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白1與腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2016，24：495-498.

［12］Roth L，Rombouts M，Schrijvers DM，et al.Cholesterolindependent effects of atorvastatin prevent cardiovascular morbidity and mortality in a mouse model of atherosclerotic plaque rupture.Vascul Pharmacol，2016，80：50-58.

［13］劉梅，李桂偉.急性冠脈綜合征患者接受強(qiáng)化劑量瑞舒伐他汀治療的臨床觀察.中國(guó)藥房，2017，28：1510-1513.

［14］Mikhin VP，Zhilyaeva YA，Gromnaky NI.Pleotropic Effects of Atorvastatin in Patients With Chronic Ischemic HeartDisease.Kardiologiia，2016，56：42-46.

［15］譚金鋒，張若溪，于波，等.阿托伐他汀對(duì)ACS患者血清CTRP9的影響及其機(jī)制的研究.中國(guó)心血管病研究，2016，14：822-826.

Influences of Atorvastatin in different doses on atherogenic index of plasma and outcomes in patients with acute myocardial infarction

BAO Feng-mei，MA Wei-li，ZHANG Li-li.Department of Cardiology，The Central Hospital of Chaoyang City，Chaoyang 122000，China

ObjectiveTo investigate the influences of Atorvastatin on atherogenic index of plasma and（AIP） and major adverse cardiovascular events （MACE） in patients with acute myocardial infarction（AMI）.MethodsA total of 212 patients diagnosed as AMI in our department were randomly divided into two groups:the standard group（n=106）and the intensive group（n=106）.Both group patients were given basic treatment of AMI.Patients in the standard group were given Atorvastatin（20 mg/d）and patients in the intensive group were given Atorvastatin（40 mg/d）.Blood lipid，AIP and pulse wave velocity（PWV）were evaluated after 1 years′therapy.At the same time，the incidence of MACE were recorded.ResultsRelation analysis showed that AIP level was positively correlated with PWV （r=0.801，P＜0.05）.After 1 years′treatment，the AIP were decreased in both group patients［before treatment（0.34±0.06）vs after treatment（0.22±0.05），P＜0.05］and［before treatment（0.33±0.06）vs after treatment（0.17±0.05），P＜0.05］，and the changes were more marked in intensive group［at standard group（0.22±0.05）vs at intensive group（0.17±0.05），P＜0.05］.The intima-media thickness in the intensive treatment group was significantly lower than that before treatment［before treatment（1.41±0.18）mm vs after treatment（1.10 ±0.17）mm，P＜0.05］.After 1 years′treatment，the incidence of MACE was lower in intensive group than that in standard group（at standard group 22.64%vs at intensive group 11.32%，P＜0.05）ConclusionThe intensive treatment of Atorvastatin can significantly reduced AIP levels and MACE in the patients with AMI.

Acute myocardial infarction； Atherosclerosis； Atherogenic index of plasma； Pulse wave velocity；Major adverse cardiovascular events

BAO Feng-mei，E-mail：cybaofengmei@163.com

寶鳳梅，E-mail：cybaofengmei@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.10.020

R542.2+2

A

1672-5301（2017）10-0945-05

2017-05-02）