劉艷霞，楊雪松△，付 衛(wèi)，姚宏偉

(北京大學(xué)第三醫(yī)院1.消化科， 2.普外科， 北京 100191)

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·論著·

單核苷酸多態(tài)性位點rs6983267與潰瘍性結(jié)腸炎及大腸癌的相關(guān)性

劉艷霞1，楊雪松1△，付 衛(wèi)2，姚宏偉2

(北京大學(xué)第三醫(yī)院1.消化科， 2.普外科， 北京 100191)

目的：探討rs6983267多態(tài)性與散發(fā)性大腸癌發(fā)病風險的相關(guān)性，初步比較rs6983267多態(tài)性在潰瘍性結(jié)腸炎患者和普通人群中的分布差異。方法： 該病例對照研究共納入186例散發(fā)性大腸癌患者、129例潰瘍性結(jié)腸炎患者和189例對照者，采集外周靜脈血并提取基因組DNA，采用基質(zhì)輔助激光解吸電離-飛行時間質(zhì)譜平臺進行基因型分型，采用非條件Logistic回歸方法校正年齡、性別，并比較各組間的等位基因和基因型頻率分布差異。結(jié)果：大腸癌組的G等位基因頻率及GG、GT基因型頻率均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。潰瘍性結(jié)腸炎組的G等位基因頻率及GG、GT基因型頻率均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.041，P=0.006和P<0.001)。結(jié)論： rs6983267多態(tài)性與散發(fā)性大腸癌的發(fā)病風險相關(guān)，rs6983267多態(tài)性在潰瘍性結(jié)腸炎患者和普通人群中的分布可能存在差異，且潰瘍性結(jié)腸炎患者中的G風險等位基因頻率可能高于普通人群。

多態(tài)性，單核苷酸；結(jié)腸炎，潰瘍性；結(jié)直腸腫瘤

rs6983267位點位于MYC原癌基因的上游區(qū)域內(nèi)，該區(qū)域具有增強子活性且能與轉(zhuǎn)錄因子7類似物2 (transcription factor 7-like 2，TCF7L2)發(fā)生特異性結(jié)合，rs6983267多態(tài)性能夠影響TCF7L2與該增強子區(qū)域的結(jié)合能力，從而影響TCF7L2對MYC原癌基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用[1-3]。目前研究認為rs6983267位點可能通過上調(diào)MYC原癌基因的表達水平增強大腸癌的發(fā)病風險[1-2]。

潰瘍性結(jié)腸炎屬于炎癥性腸病的一種，病變好發(fā)于直腸和乙狀結(jié)腸，也可累及全結(jié)腸甚至回腸末端。目前研究認為潰瘍性結(jié)腸炎是遺傳易感性個體在免疫、環(huán)境、精神、腸道菌群等多種因素共同作用下發(fā)生的慢性腸道炎癥，病因尚不十分明確[4]。潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌是潰瘍性結(jié)腸炎患者的重要死亡原因之一，其發(fā)生可能與潰瘍性結(jié)腸炎的病變范圍、患病時間、炎癥程度、發(fā)病年齡和結(jié)直腸癌家族史等因素有關(guān)[5]。2012年Jess等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎患者的大腸癌發(fā)病風險是普通人群的2.4倍。目前研究多認為包括潰瘍性結(jié)腸炎在內(nèi)的慢性炎癥能夠增加癌變風險，但與之相關(guān)的分子機制并不清楚[7]，部分研究認為潰瘍性結(jié)腸炎炎癥向癌的轉(zhuǎn)變過程可能與腸道上皮反復(fù)發(fā)生炎癥損傷、增生和修復(fù)有關(guān)[8]。作為一種與細胞生長代謝過程相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子，MYC參與了腸道上皮的增生和損傷修復(fù)過程，并可能在潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥和癌變過程中發(fā)揮一定作用[9-10]。

本研究通過分析和比較rs6983267多態(tài)性在散發(fā)性大腸癌患者和對照人群中的分布差異，進一步探討該位點多態(tài)性與大腸癌發(fā)病風險的相關(guān)性，并通過比較rs6983267多態(tài)性在潰瘍性結(jié)腸炎患者和對照人群中的分布差異，初步探討該位點多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎及潰瘍性結(jié)腸炎癌變之間可能存在的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

該病例對照研究共納入186例散發(fā)性大腸癌患者、129例潰瘍性結(jié)腸炎患者和189例對照者。大腸癌組、潰瘍性結(jié)腸炎組和對照組人群均為2014年至2015年期間就診于北京大學(xué)第三醫(yī)院的患者或體檢者，受檢者之間均不存在血緣關(guān)系。潰瘍性結(jié)腸炎組需排除惡性腫瘤病史，大腸癌組需排除自身免疫性疾病、遺傳性大腸癌和其他惡性腫瘤病史，對照組需排除自身免疫性疾病和惡性腫瘤病史。大腸癌以術(shù)后病理組織學(xué)結(jié)果為診斷依據(jù)，潰瘍性結(jié)腸炎的診斷標準參照2012年中華醫(yī)學(xué)會消化病分會《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》中的診斷標準。本研究通過了北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核(2014176)，并獲得所有受檢者的知情同意。臨床信息采集與基因型分型各自獨立進行、互不干擾，臨床信息采集采用問卷調(diào)查和病歷回顧相結(jié)合的方式進行。

1.2 研究方法

采集4 mL EDTA抗凝的外周靜脈血，采用血液基因組DNA提取試劑盒(TIANGEN)提取基因組DNA。所有DNA樣品的濃度需大于25 mg/L，且光密度D260 nm/D280 nm比值介于1.8～2.0之間。

采用Assay Design 3.1軟件設(shè)計并合成引物，正向引物為5′ACG TTG GAT GTC ATC GTC CTT TGA GCT CAG 3′，反向引物為5′ACG TTG GAT GCT CCC TCC CCC ACA TAA AAT 3′，延伸引物為5′GAG CTC AGC AGA TGA AAG 3′。采用中國科學(xué)院北京基因組研究所的基質(zhì)輔助激光解吸電離-飛行時間質(zhì)譜平臺對DNA樣品進行基因型分型，通過系統(tǒng)自帶軟件Typer 4.0對檢測結(jié)果進行判讀，3種基因型的聚類性能(clustering performance)均不低于0.98，基因型分型示意圖如圖1所示。

1.3 統(tǒng)計方法

采用卡方檢驗檢測是否符合Hardy-Weinberg平衡定律，P<0.05為不符合平衡定律。采用非條件Logistic回歸分析方法校正年齡、性別，并計算OR值和95%置信區(qū)間。所有的統(tǒng)計分析均由IBM SPSS Statistics 22.0 軟件實現(xiàn)，以雙側(cè)概率P<0.05為標準判斷差異是否具有統(tǒng)計學(xué)意義。多重比較時需采用Bonferroni校正法對檢驗水準進行校正，即以初始檢驗水準除以多重比較的次數(shù)。

Red dots represent negative control and samples of no call which have been removed from further analysis.

圖1 單核苷酸多態(tài)性位點rs6983267的基因型分型結(jié)果

Figure1 The genotyping results of single nucleotide polymorphism rs6983267

2 結(jié)果

2.1 臨床特征和數(shù)據(jù)情況

大腸癌組共納入了186例散發(fā)性大腸癌患者，平均年齡為(62.45±11.18)歲(34～79歲), 其中男性116例(62.4%)，女性70例(37.6%)；該組共包括80例直腸癌和106例結(jié)腸癌患者，其中有82例患者存在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處器官轉(zhuǎn)移。潰瘍性結(jié)腸炎組共納入129例潰瘍性結(jié)腸炎患者，平均年齡為(42.90±14.16)歲(20～79歲)，其中男性71例(55.0%)，女性58例(45.0%)。通過腸鏡檢查結(jié)果明確潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥累及范圍，其中非廣泛性潰瘍性結(jié)腸炎患者有46例，腸鏡結(jié)果提示炎癥局限于直腸和左半結(jié)腸；廣泛性潰瘍性結(jié)腸炎患者有77例，腸鏡結(jié)果提示腸道炎癥從遠端向近端發(fā)展并累及右半結(jié)腸；此外有6例無法通過腸鏡結(jié)果進行明確分型，因此不納入潰瘍性結(jié)腸炎亞組的分析中。對照組共納入189例體檢者，平均年齡(58.60±13.32)歲(31～79歲)，其中男性95例(50.3%)，女性94例(49.7%)?？ǚ綑z驗結(jié)果提示，rs6983267的基因型頻率分布在對照組中符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05)，在潰瘍性結(jié)腸炎組和大腸癌組中不符合Hardy-Weinberg平衡定律(P<0.05)。各組的基本臨床信息可見表1。

表1 大腸癌組和潰瘍性結(jié)腸炎組的臨床資料

CRC, colorectal cancer; UC, ulcerative colitis.Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, clinicopathological staging of colorectal cancer in 1978.

2.2 rs6983267多態(tài)性在大腸癌組和對照組之間分布的比較

rs6983267位點的3種基因型在大腸癌組中的頻率分別為5.38%(TT)、69.89%(GT)和24.73%(GG)，在對照組中的頻率分別為28.04%(TT)、55.03%(GT)和16.93%(GG)；大腸癌組的G等位基因頻率(59.68%)高于對照組(44.44%)。通過Logistic回歸分析校正年齡、性別并比較兩組間的等位基因頻率分布差異，結(jié)果提示兩組間的等位基因頻率分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[P<0.001，OR=1.992(1.429～2.586)，表2]；進一步通過Logistic回歸分析比較兩組之間的基因型頻率分布差異，檢驗水準為0.025，此時分析結(jié)果顯示兩組之間的基因型頻率分布差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，表2)。

在分析過程中，我們根據(jù)癌變部位、是否發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處器官轉(zhuǎn)移將大腸癌組進一步劃分為直腸癌組、結(jié)腸癌組、轉(zhuǎn)移癌組和非轉(zhuǎn)移癌組。結(jié)果顯示，直腸癌組和結(jié)腸癌組的G等位基因頻率均高于對照組，分別為59.37%和59.91%；非轉(zhuǎn)移癌組和轉(zhuǎn)移癌組的G等位基因頻率也高于對照組，分別為58.65%和60.98%。比較直腸癌組與對照組之間的等位基因頻率分布差異，檢驗水準為0.025，結(jié)果提示G等位基因在兩組間的頻率分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[P=0.001，OR=1.875(1.273～2.761)]；比較兩組間的基因型頻率分布差異，檢驗水準為0.012 5，結(jié)果提示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，表3)。采用同樣方法比較結(jié)腸癌組、非轉(zhuǎn)移癌組、轉(zhuǎn)移癌組與對照組之間的等位基因和基因型頻率分布差異，結(jié)果提示差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，表3、4)。

2.3 rs6983267多態(tài)性在潰瘍性結(jié)腸炎組和對照組之間分布的比較

潰瘍性結(jié)腸炎組的各基因型頻率分別為5.43%(TT)、75.19%(GT)和19.38%(GG)，G等位基因頻率(56.98%)高于對照組(44.44%), Logistic回歸分析結(jié)果提示兩組間的等位基因頻率分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[P=0.041，OR=1.466(1.016～2.116)]。進一步比較基因型頻率分布差異，GG純合基因型在兩組間的頻率分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006)， GT雜合基因型頻率分布差異同樣具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。進一步比較非廣泛性潰瘍性結(jié)腸炎組、廣泛性潰瘍性結(jié)腸炎組和對照組之間的等位基因和基因型頻率分布差異，檢驗水準分別為0.025和0.012 5。非廣泛性潰瘍性結(jié)腸炎組、廣泛性潰瘍性結(jié)腸炎組與對照組之間的G等位基因頻率分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.309，P=0.066)；非廣泛性潰瘍性結(jié)腸炎組與對照組之間的基因型頻率分布差異也無統(tǒng)計學(xué)意義[P=0.177(GG)，P=0.020(GT)]；廣泛性潰瘍性結(jié)腸炎組與對照組之間GG純合基因型頻率分布差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.017)，而GT雜合基因型頻率分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。潰瘍性結(jié)腸炎各組與對照組之間的比較結(jié)果見表5和表6。

表2 rs6983267多態(tài)性與大腸癌的相關(guān)性

CRC, colorectal cancer. * Logistic regression model, adjusted by age and gender.

表3 rs6983267多態(tài)性與直腸癌、結(jié)腸癌的相關(guān)性

*Logistic regression model, adjusted by age and gender.

表4 rs6983267多態(tài)性與轉(zhuǎn)移癌、非轉(zhuǎn)移癌的相關(guān)性

*Logistic regression model, adjusted by age and gender.

表5 rs6983267多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)性

UC, ulcerative colitis. * Logistic regression model, adjusted by age and gender.

表6 rs6983267多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎炎癥范圍的相關(guān)性

*Logistic regression model, adjusted by age and gender.

3 討論

單核苷酸多態(tài)性位點rs6983267位于染色體8q24區(qū)域。2007年Yeager等[11]的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究最初發(fā)現(xiàn)rs6983267多態(tài)性可能與歐洲血統(tǒng)男性的前列腺癌發(fā)病風險相關(guān)，在這之后又有3個獨立的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究同時發(fā)現(xiàn)rs6983267位點除了與前列腺癌發(fā)病風險相關(guān)外，也與西方人群大腸癌的發(fā)病風險相關(guān)[12-14]。rs6983267多態(tài)性與大腸癌的相關(guān)性存在種族差異，研究發(fā)現(xiàn)rs6983267多態(tài)性與德國人群、美國白種人和中國人群的大腸癌發(fā)病風險均相關(guān)，然而并未找到與美國黑人大腸癌發(fā)病風險相關(guān)的證據(jù)[15-17]。目前研究提示，該位點除了與大腸癌和前列腺癌的發(fā)病風險相關(guān)外，與其他多種癌癥的發(fā)病風險也具有相關(guān)性。2008年Wokolorczyk等[18]的研究發(fā)現(xiàn)rs6983267多態(tài)性與腎癌、甲狀腺癌、喉癌的發(fā)病風險相關(guān)，2014年Zhou等[19]的研究也提示rs6983267與胃癌發(fā)病風險具有一定的相關(guān)性。本研究對rs6983267多態(tài)性在大腸癌組和對照組之間的分布情況進行比較，結(jié)果顯示大腸癌組的G風險等位基因頻率高于對照組，與已有的研究報道一致。進一步統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)大腸癌組和對照組之間的等位基因和基因型頻率分布差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，且rs6983267位點在直腸癌、結(jié)腸癌、轉(zhuǎn)移癌、非轉(zhuǎn)移癌亞組與對照組之間的等位基因和基因型頻率分布差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義。雖然本研究的樣本量相對較小，但考慮到本研究結(jié)果與之前已有的研究報道結(jié)果相符，也可以提示rs6983267多態(tài)性可能與大腸癌的發(fā)病風險相關(guān)。

隨著越來越多的研究發(fā)現(xiàn)rs6983267位點與癌癥發(fā)病風險相關(guān)，rs6983267位點的具體作用機制也得到進一步研究。2009年的兩項獨立研究同時發(fā)現(xiàn)rs6983267位點可能參與了Wnt/β-catenin信號通路靶基因MYC的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[1-2]。rs6983267位點位于距MYC原癌基因約500 kb的上游區(qū)域內(nèi)，該區(qū)域除了具有增強子的特性外，也是與TCF7L2轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生特異性結(jié)合的區(qū)域，rs6983267位點的G風險等位基因與TCF7L2轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合能力的上調(diào)相關(guān)[1-3]。TCF7L2是Wnt/β-catenin通路中非常關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可以與β-catenin結(jié)合并促進MYC靶基因的轉(zhuǎn)錄激活。Nan等[20]的細胞水平研究發(fā)現(xiàn)，rs6983267多態(tài)性能夠影響MYC原癌基因的表達水平；而Sur等[21]的動物實驗研究也發(fā)現(xiàn)，敲除包含rs6983267在內(nèi)的上游區(qū)域可以使小鼠腸道的MYC基因轉(zhuǎn)錄水平降低，并增強小鼠對癌變誘導(dǎo)劑的抵抗能力，提示rs6983267位點可能通過上調(diào)MYC原癌基因的表達水平來增強大腸癌的發(fā)病風險。

MYC是一種能夠影響一系列靶基因表達的轉(zhuǎn)錄因子，正常狀態(tài)下它通過調(diào)節(jié)腸道上皮細胞的增生、遷移、分化和凋亡等功能來維持腸道的平衡狀態(tài)。早期研究發(fā)現(xiàn)MYC在潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥組織中存在表達上調(diào)[22]，2012年Konsavage等[9]的基因敲除動物實驗發(fā)現(xiàn)MYC的高表達能夠促進潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠的腸道上皮再生和修復(fù)，與此同時研究還觀察到MYC高表達的小鼠腸道組織存在較明顯的異型增生改變。2014年Konsavage等[10]進一步對潰瘍性結(jié)腸炎癌變小鼠模型進行了研究，發(fā)現(xiàn)MYC高表達狀態(tài)的小鼠更容易發(fā)生潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌，提示MYC基因的高表達狀態(tài)可能在腸道炎癥和癌變中具有雙重作用，調(diào)節(jié)MYC基因的表達水平對維持腸道的正常狀態(tài)具有相對重要的作用。rs6983267作為連接Wnt/β-catenin信號通路中TCF7L2轉(zhuǎn)錄因子和MYC靶基因的重要節(jié)點，其突變狀態(tài)可能會在一定程度上影響TCF7L2轉(zhuǎn)錄因子對MYC基因表達水平的調(diào)控，進而影響MYC基因的表達水平和功能作用。

本研究通過比較rs6983267位點在潰瘍性結(jié)腸炎和對照組中的分布狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎組的G等位基因頻率(56.98%)高于對照組(44.44%)，進一步分析發(fā)現(xiàn)兩組之間的等位基因和基因型頻率分布差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.041，P=0.006和P<0.001)，此外，研究還發(fā)現(xiàn)廣泛性潰瘍性結(jié)腸炎組的GT雜合基因型頻率高于對照組(P=0.002)，以上分析結(jié)果初步提示,rs6983267位點在潰瘍性結(jié)腸炎患者和普通人群中的分布可能存在差異。

潰瘍性結(jié)腸炎患者的大腸癌發(fā)病風險要高于普通人群，但與之相關(guān)的分子機制并不清楚[6]，部分研究認為潰瘍性結(jié)腸炎炎癥向癌的轉(zhuǎn)變過程可能與腸道上皮反復(fù)發(fā)生炎癥損傷、增生和修復(fù)有關(guān)[7-8]。MYC作為一種與細胞生長代謝過程相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子，在腸道損傷上皮的增生和修復(fù)過程中發(fā)揮了較重要的調(diào)控作用。基于目前已有的研究現(xiàn)狀和本研究的分析結(jié)果，我們初步假設(shè)rs6983267位點在潰瘍性結(jié)腸炎患者和普通人群中的分布可能存在差異，且rs6983267位點可能通過上調(diào)MYC基因的表達水平在一定程度上增加潰瘍性結(jié)腸炎患者的癌變風險。由于本研究存在樣本量不足的問題，并沒有對潰瘍性結(jié)腸炎癌變?nèi)巳哼M行多態(tài)性分析，所以并不足以證明rs6983267位點與潰瘍性結(jié)腸炎及潰瘍性結(jié)腸炎癌變具有相關(guān)性。在后續(xù)研究中，我們希望通過擴大樣本量和收集潰瘍性結(jié)腸炎癌變病例對該假設(shè)進行進一步探討。

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(2016-01-22收稿)

(本文編輯：趙 波)

Association of single nucleotide polymorphism rs6983267 with ulcerative colitis and colorectal cancer

LIU Yan-xia1, YANG Xue-song1△, FU Wei2, YAO Hong-wei2

(1. Department of Gastroenterology, 2.Department of General Surgery, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China)

Objective： To investigate the association of rs6983267 polymorphism with risk of sporadic colorectal cancer; to compare the distribution of rs6983267 polymorphism between ulcerative colitis and general population. Methods: 186 patients with sporadic colorectal cancer, 129 patients with ulcerative colitis and 189 healthy donors were recruited in the case-control study. Peripheral venous blood was obtained, and genomic DNA was extracted. All samples were genotyped using matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry techniques. Allelic and genotypic frequencies were compared and adjusted for age and gender using unconditional Logistic regression. Results: The allelic frequency of G and the genotypic frequencies of GG and GT were predominant in colorectal cancer group compared with control group, which were statistically significant after adjustment for age and gender (P<0.001). The allelic frequency of G and the genotypic frequencies of GG and GT were predominant in ulcerative colitis group compared with control group, which were statistically significant as well (P=0.041,P=0.006 andP<0.001). Conclusion: rs6983267 polymorphism was associated with risk of sporadic colorectal cancer. The distribution of rs6983267 may be different between ulcerative colitis and general population，and the frequency of risk allele G may be higher in ulcerative colitis patients compared with general population.

Polymorphism, single nucleotide; Colitis, ulcerative; Colorectal neoplasms

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃(863計劃，2012AA02A204)資助Supported by the National High Technology Research and Development Program of China (863 Program, 2012AA02A204)

時間：2016-6-29 11：25：33

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160629.1125.002.html

R574.62

A

1671-167X(2016)06-0994-06

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.06.013

△Corresponding author’s e-mail, yangxuesong@bjmu.edu.cn