姜遠寧， 丁現(xiàn)帥

(陜西漢江藥業(yè)集團股份有限公司，陜西 漢中 723000)

引 言

非諾貝特(Fenofibrate)，也稱為普魯塔克油脂，化學名稱：2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]丙酸異丙酯，白色或白色結晶性粉末，無臭，無味，熔點78 ℃～82 ℃，溶于氯仿、丙酮和乙醚，微溶于乙醇，幾乎不溶于水。非諾貝特用于第二代苯乙酸類藥物，可以降低血清甘油三酸酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)以及升高高密度脂蛋白膽固醇(hdl-c)，在臨床應用中具有很重要的作用。服用此產品可以使體內的酶作用迅速代謝成為非諾貝特酸，從而起到降低血脂的作用，同時還可以降低血清膽固醇、甘油三酸酯和升高高密度脂蛋白的顯著影響，以及顯著減少血漿的作用。

經典的合成方法是非諾貝特酸和異丙基醇在濃縮硫酸的催化作用下直接脫水使其產生非諾巴蒂酸，這是一種由質子酸催化的經典反應。它可以完全分布在反應系統(tǒng)中，促進反應物的完全接觸，從而使催化劑功能更好地發(fā)揮催化作用，具有廉價且易于使用的特性，反應時間短等。

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

試劑：異丙醇、甲苯、硫酸氫鈉、非諾貝特酸。

儀器：四口圓底燒瓶、分水器、回流冷凝器、電子恒速攪拌器、調溫電熱套、真空泵、電子天平、溫度計等。

1.2 非諾貝特的合成

首先分別將異丙醇、甲苯、硫酸氫鈉和非諾貝特酸四種試劑加入到四口圓底燒瓶中，利用分水器、溫度計、攪拌器和回流冷凝器進行操作，檢查設備的透氣性，在對幾種溶液進行搖勻后，測量它的酸度，之后用加熱器進行加熱，過一段時間之后，提取反應液測量它的酸度。直到分離的水達到理論上的量，或者沒有出水的時候，停止酯化。在冷卻后，選取樣本和測量酸值。用分水器將分離出來的水進行分層，同時還要記錄出水量。等到反應完成之后，冷卻，同時將冷卻之后的反應溶液與分水器中的有機層相互融和，然后再用蒸餾瓶進行蒸餾，得到的固體就是催化劑硫酸氫鈉。

在有機層中加入5%碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水、熱水進行洗滌呈現(xiàn)中性，與適量的無水硫酸鈉澄清，然后提取清液，使用二甲苯真空蒸餾，真空度為0.09 MPa，溫度在160 ℃以下。冷卻到60 ℃，加入異丙醇進行溶解，溫度降低后提取出非諾貝特，抽濾、干燥后得到黃色結晶粉末，酯化率為88.6%(按非諾貝特酸)。測量mp(77.5 ℃～78.5 ℃)。把非諾貝特原產品和異丙醇、活性炭在一定的比例混合，然后加熱回流、熱過濾，濾液在40 ℃下干燥，經過一段時間之后得到白色或類白色固體產品，即非諾貝特。mp(79.6 ℃～80.7 ℃)，收率為86%。

2 結果與討論

根據(jù)對反應過程的研究，選取醇酸摩爾比、帶水劑用量、催化劑用量以及催化劑重復使用次數(shù)為影響因素，每個因素分四個水平，列出因素水平表，如表1所示。

表1 因素水平表

2.1 醇酸摩爾比對產率的影響

異丙醇是反應物，在合成非諾貝特的實驗中會對酯化率產生一定的影響。加入異丙基醇和非諾貝特酸內酯的比例，一定能提高酯的產量。為了驗證醇酸摩爾比對非諾貝特酯化率的影響，本實驗加大了異丙醇的用量，非諾伯特酸為0.1 mol，二甲苯為40 mL，還有一水合硫酸氫鈉為3.5 g，同時加熱回流3 h，探究醇酸摩爾比在2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1的情況下對非諾貝特酯化率的影響，如圖1所示。

圖1 醇酸摩爾比對產率的影響

從圖1的結果來看，當醇酸摩爾比在2.5∶1時，非諾貝特酯化率為80%，但是隨著異丙醇用量的加大，非諾貝特酯化率也在不斷升高，當醇酸摩爾比為3.5∶1時非諾貝特酯化率達到最高，為88.6%，后來隨著異丙醇用量的增加，非諾貝特酯化率呈現(xiàn)下降的趨勢。因此，最佳的醇酸摩爾比應該在3.5∶1.

2.2 帶水劑用量對產率的影響

在合成非諾貝特的實驗中，帶水劑的使用是為了減少實驗反應過程中生成的水，減少反應時間，能夠有效提高非諾貝特的酯化率。本次試驗保持非諾貝特酸為0.1 mol，異丙醇為18 g，一水合硫酸氫鈉為3.5 g，加熱回流3 h的實驗條件不變，分別探究帶水劑用量在30 mL、35 mL、40 mL、45 mL的情況下非諾貝特酯化率的影響，如圖2所示。

從圖2的結果來看，不同用量的帶水劑對從非諾貝特酯化率的影響不大，但是還是能看出一些區(qū)別，當其他實驗條件不變，帶水劑用量在40 mL時，非諾貝特酯化率達到最高88.8%，隨后帶水劑用量加大，非諾貝特酯化率呈現(xiàn)出下降的趨勢。因此，最佳的帶水劑用量為40 mL。

圖2 帶水劑用量對產率的影響

2.3 催化劑用量對產率的影響

在酯化反應過程中，催化劑有著顯著的影響，不同用量的催化劑產生的影響也有所不同。本次試驗保持非諾貝特酸為0.1 mol，異丙醇為18 g，二甲苯為40 mL，加熱回流3 h的實驗條件不變，分別探究催化劑用量在2.5 g、3 g、3.5 g、4 g的情況下非諾貝特酯化率的影響，如圖3所示。

圖3 催化劑用量對產率的影響

從圖3的結果來看，在保持其他實驗條件不變的情況下，不同用量的催化劑對非諾貝特酯化率的影響有很明顯的差別。隨著催化劑用量的提高，非諾貝特酯化率在升高，當催化劑用量在3.5 g時，非諾貝特酯化率達到了最高88.6%，當催化劑用量在4 g時，非諾貝特酯化率出現(xiàn)了緩慢下降的趨勢。因此，最佳的催化劑用量為3.5 g。

2.4 催化劑重復使用對產率的影響

在實驗過程中，催化劑的用量不僅僅是影響非諾貝特酯化率的重要因素，催化劑的重復使用次數(shù)也對實驗產生重要的影響。本次試驗保持非諾貝特酸為0.1 mol，異丙醇為18 g，二甲苯為40 mL，一水合硫酸氫鈉為3.5 g，加熱回流3 h的實驗條件不變，分別探究催化劑重復使用次數(shù)在1次、2次、3次、4次、5次的情況下非諾貝特酯化率的影響，如圖4所示。

圖4 催化劑重復使用對產率的影響

從圖4的結果來看，隨著催化劑重復使用次數(shù)的增多，非諾貝特酯化率在呈現(xiàn)緩慢下降的趨勢，但是在催化劑重復使用5次之后，非諾貝特酯化率還是較高，但是催化劑在重復使用次數(shù)增多之后，催化劑的活性難免會有所下降，對非諾貝特酯化率產生一定的影響。因此，在實驗過程中，催化劑在重復使用之后應該要適當?shù)募恿?，最小程度的減少對非諾貝特酯化率的影響，根據(jù)實驗的結果來看，催化劑重復使用的次數(shù)應該最高不超過4次。

3 結語

本次研究通過實驗完成了以硫酸氫鈉作為催化劑的非諾貝特的綠色合成，通過實驗的探究，最終得出在非諾貝特酸為0.1 mol、醇酸摩爾比為3.5∶1、催化劑硫酸氫鈉3.5 g、帶水劑二甲苯40 mL，反應時間為3 h的條件下，非諾貝特的酯化率是最高的，為88.6%。同時根據(jù)催化劑重復使用次數(shù)的實驗結果證明，硫酸氫鈉可以作為催化劑被使用，并且使用效果較好。