范麗萍，焦園園，郭子寒，2，張艷華#（.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京　0042；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京　009）

·藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)·

白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的最小成本分析

范麗萍1，2＊，焦園園1，郭子寒1，2，張艷華1#（1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京100191）

目的：對(duì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行比較，為臨床治療決策提供參考。方法：通過(guò)醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）調(diào)取2011年1月－2015年5月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇或溶劑型紫杉醇治療乳腺癌患者的病歷各15份，分別包括72和74個(gè)化療周期，以每2次連續(xù)化療周期為1個(gè)計(jì)量點(diǎn)，收集患者成本數(shù)據(jù)和臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)果，計(jì)算兩組患者的客觀緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，并進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。結(jié)果：白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者較溶劑型紫杉醇組的客觀緩解率更高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（47.22%vs.37.84%，P＞0.05），且不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（19例vs.16例，P＞0.05），因此采用最小成本分析法研究二者的經(jīng)濟(jì)性。白蛋白結(jié)合型紫杉醇的成本較溶劑型紫杉醇更高（37 404.82元vs.17 049.02元），且敏感度分析支持該結(jié)果。結(jié)論：白蛋白結(jié)合型紫杉醇的治療效果略高于溶劑型紫杉醇，但后者更具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)根據(jù)患者具體情況選擇用藥。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇；溶劑型紫杉醇；轉(zhuǎn)移性乳腺癌；最小成本分析；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

乳腺癌在影響全球尤其是發(fā)展中國(guó)家女性生存的惡性腫瘤中位居首位，2012年全球女性乳腺癌新發(fā)病例168萬(wàn)人，死亡52萬(wàn)人[1]。在我國(guó)，每年女性乳腺癌發(fā)病數(shù)達(dá)到16.9萬(wàn)人，占全球總發(fā)病數(shù)的12.25%，僅次于美國(guó)（18.2萬(wàn)人）[2]。

在乳腺癌的化療藥物中，紫杉醇類是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌最有效、應(yīng)用最廣泛的藥物，受到臨床廣泛關(guān)注[3]。目前國(guó)內(nèi)市售的紫杉醇有兩種類型：溶劑型和白蛋白結(jié)合型。其中，溶劑型紫杉醇水溶性差，需要聚氧乙烯蓖麻油作為助溶劑，因此會(huì)導(dǎo)致不同程度的過(guò)敏反應(yīng)，臨床應(yīng)用前需要進(jìn)行預(yù)處理；白蛋白結(jié)合型紫杉醇以納米微粒白蛋白為載體，不需要進(jìn)行抗過(guò)敏的預(yù)處理，它可在腫瘤局部產(chǎn)生更高的紫杉醇濃度，且注射時(shí)間短，在提高療效的同時(shí)亦減輕了毒性[4-6]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇雖然在理論上明顯優(yōu)于溶劑型紫杉醇，但因其價(jià)格昂貴，在中國(guó)女性晚期乳腺癌的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)仍然較少。本研究對(duì)上述兩種紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行比較，以期為臨床治療決策提供參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后輔助化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的女性乳腺癌患者，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶需經(jīng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）和病理等確診；②乳腺癌轉(zhuǎn)移后需連續(xù)使用紫杉醇化療2個(gè)周期以上；③僅選擇使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇或溶劑型紫杉醇進(jìn)行單藥化療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇或溶劑型紫杉醇與其他化療藥物序貫治療或同步化療的患者；②用藥期間因各種原因中斷治療、推遲治療等非連續(xù)性用藥或用藥＜2個(gè)周期的患者。

1.2資料來(lái)源

采用回顧性調(diào)查方法，通過(guò)醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）調(diào)取2011年1月－2015年5月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇（A組）或溶劑型紫杉醇（B組）治療的乳腺癌患者的病歷，通過(guò)篩選，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共有30例。其中，A組病歷15份共計(jì)72個(gè)化療周期，B組病歷15份共計(jì)74個(gè)化療周期。為了保證療效結(jié)果的穩(wěn)定性，本研究以每2個(gè)連續(xù)化療周期為1個(gè)計(jì)量點(diǎn)，則A組共36個(gè)計(jì)量點(diǎn)，B組共37個(gè)計(jì)量點(diǎn)。

提取病歷數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)兩組患者分別使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇或溶劑型紫杉醇治療時(shí)為復(fù)發(fā)后多少線用藥。結(jié)果，A組為（4.47±1.47），B組為（3.47±1.91），兩組患者在復(fù)發(fā)線數(shù)上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝1.959，P＝0.059），說(shuō)明兩組患者基線基本一致，具有可比性。

1.3化療方案

A組患者給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇100～150 mg/m2，分別于d1、d8（21 d為1個(gè)化療周期）或d1、d8、d15（28 d為1個(gè)化療周期）靜脈滴注30 min，用藥前不予抗過(guò)敏預(yù)處理。B組患者靜脈滴注溶劑型紫杉醇80 mg/m2，qw或175 mg/m2，d1、d8，治療前需給予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁等抗過(guò)敏藥物。白蛋白結(jié)合型紫杉醇和溶劑型紫杉醇的藥品相關(guān)信息見(jiàn)表1。

表1　藥品相關(guān)信息Tab 1　Related information of drugs

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

所有可測(cè)量病灶均進(jìn)行化療前的基線測(cè)量，每2個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查。按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）（1.1版）[7]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)——完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≤30%；疾病進(jìn)展（PD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加1 cm超過(guò)20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD?？陀^緩解率（ORR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/患者總例數(shù)× 100%。

1.5成本的確定

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。但本研究為回顧性病歷分析，直接非醫(yī)療成本（交通費(fèi)、營(yíng)養(yǎng)費(fèi)等）、間接成本（患者及家人的工資損失）和隱性成本（患者生理或精神上的痛苦）等數(shù)據(jù)已不可得，最終只能計(jì)算直接醫(yī)療成本中藥品（包括化療藥品、預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)的藥品、保心保肝藥等）的費(fèi)用。所有成本均按照醫(yī)院住院患者的費(fèi)用結(jié)算清單計(jì)算。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床療效

A組患者的總計(jì)量點(diǎn)數(shù)（n）＝36，其ORR＝47.22%；B組患者的n＝37，其ORR＝37.84%，兩組患者的ORR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者臨床療效比較見(jiàn)表2。

表2　兩組患者臨床療效比較Tab 2　Comparison of clinical effcacy between 2groups

2.2不良反應(yīng)

兩組患者均未發(fā)生Ⅳ度不良反應(yīng)，而主要以血液系統(tǒng)毒性為主。其中，A組患者發(fā)生的主要不良反應(yīng)為乏力（主要為Ⅰ～Ⅱ度）、骨髓抑制（主要為Ⅱ～Ⅲ度）和周圍神經(jīng)毒性（Ⅱ度）；B組患者發(fā)生的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制（主要為Ⅱ～Ⅲ度）和白細(xì)胞下降（Ⅱ度），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者主要不良反應(yīng)比較見(jiàn)表3。

表3　兩組患者主要不良反應(yīng)比較（例）Tab 3　Comparison of majorADR between 2groups（case）

2.3最小成本分析

本研究中兩種藥物治療方案所得療效及不良反應(yīng)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），故對(duì)其進(jìn)行最小成本分析。A組治療方案的平均成本為每個(gè)化療周期18 702.41元，單個(gè)計(jì)量點(diǎn)的平均成本為37 404.82元；B組治療方案的平均成本為每個(gè)化療周期8 524.51元，單個(gè)計(jì)量點(diǎn)的平均成本為17 049.02元。可見(jiàn)，B組方案更為經(jīng)濟(jì)。

2.4敏感度分析

敏感度分析是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中最廣泛采用的處理不確定性因素的一種方法，是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中不可缺少的一部分。隨著國(guó)家醫(yī)改的不斷深入，藥品價(jià)格下降是必然趨勢(shì)。本研究假設(shè)所有藥價(jià)下調(diào)10%，其他數(shù)據(jù)不變，可得A、B組治療方案單個(gè)計(jì)量點(diǎn)的平均成本分別為33 664.34、15 344.12元，與前述結(jié)果一致，說(shuō)明分析的數(shù)據(jù)與結(jié)論可信。

3　討論

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是通過(guò)將紫杉醇與人血白蛋白相結(jié)合而形成的新型制劑，理論上相對(duì)于溶劑型紫杉醇，減少了過(guò)敏反應(yīng)，增加了療效。由于其在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間短，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少，因此本研究將白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的對(duì)比，旨在分析二者的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。

梁旭等[4]對(duì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療難治性晚期乳腺癌患者的有效性和安全性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示化療的客觀有效率為13.8%（8/58），臨床控制率為60.3%（35/58），中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為4.0個(gè)月，總生存時(shí)間為10.1個(gè)月；Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)主要為血液系統(tǒng)毒性，其中中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為34.5%（20/58），粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱的發(fā)生率為5.2%（3/58），貧血為12.1%（7/58），血小板減低為6.9%（4/58）。Dranitsaris G等[5]從我國(guó)3個(gè)臨床腫瘤中心收集乳腺癌患者接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇（n＝12）或溶劑型紫杉醇（n＝15）治療的操作效率及資源使用數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇能夠明顯縮短給藥時(shí)間（83.4 min vs.281.0 min，P＜0.001）、降低給藥費(fèi)用（357.3元vs.1 550.3元，P＜0.001），具有更佳的資源利用率。另外，Dranitsaris G等[8]還比較了白蛋白結(jié)合型紫杉醇、多西他賽和溶劑型紫杉醇三者治療國(guó)內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的成本-效用，結(jié)果顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇不僅可降低Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、貧血和口腔炎的發(fā)生率，而且該藥與多西他賽相比的成本-效用比為57 900 vs. 130 600，因此認(rèn)為白蛋白結(jié)合型紫杉醇是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的最佳選擇。

本研究的主要目的是對(duì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇和溶劑型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇較溶劑型紫杉醇的ORR更高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），不良反應(yīng)比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。我國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南指出，當(dāng)有證據(jù)顯示藥物治療的干預(yù)組與對(duì)照組的重要臨床產(chǎn)出（如療效和安全性）相同或很類似時(shí)，應(yīng)選擇最小成本分析的評(píng)價(jià)方法[9]。劉東明[10]也認(rèn)為，最小成本分析多用于比較同類藥品或不同產(chǎn)地的藥品，它可使研究問(wèn)題簡(jiǎn)單化，評(píng)價(jià)結(jié)論易于理解。因此，筆者采用最小成本分析法比較二者的經(jīng)濟(jì)性，得到白蛋白結(jié)合型紫杉醇的成本較高（37 404.82元vs.17 049.02元），不具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

敏感度分析是為了估算改變不同假設(shè)或分析變量對(duì)分析結(jié)果的影響程度，本研究主要采用的是單因素敏感度分析和概率敏感度分析。單因素敏感度分析響應(yīng)了國(guó)家頒布的“零差價(jià)”藥品政策，假設(shè)藥品價(jià)格下調(diào)10%，其他價(jià)格不變，進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇相比成本仍較高（33 664.34元vs.15 344.12元），與之前的分析結(jié)論一致。

在臨床用藥過(guò)程中，如何為患者選擇合適的化療方案一直是腫瘤科醫(yī)師非常關(guān)注的問(wèn)題，而藥物的有效性、安全性無(wú)疑是關(guān)鍵因素，但還需要考慮患者能否承受高昂的化療費(fèi)用，效果相近而費(fèi)用最低者為優(yōu)選的治療方案。目前，臨床上白蛋白結(jié)合型紫杉醇主要應(yīng)用于身體狀況較差、既往出現(xiàn)溶劑型紫杉醇過(guò)敏反應(yīng)以及經(jīng)濟(jì)情況尚可的晚期乳腺癌患者。本研究結(jié)果也可看出，雖然白蛋白結(jié)合型紫杉醇的治療效果略高于溶劑型紫杉醇，但后者更具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)根據(jù)患者具體情況選擇用藥。

本研究的主要局限之處在于：（1）本研究為回顧性研究，篩選病例時(shí)發(fā)現(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的非常少，這主要是由于患者在化療過(guò)程中會(huì)遇到各種各樣的問(wèn)題（如經(jīng)濟(jì)原因、過(guò)敏反應(yīng)、耐受性等）而中斷治療或選擇其他的藥物或治療方案，實(shí)際用藥情況非常復(fù)雜；（2）本研究為回顧性研究，因此提取的數(shù)據(jù)量有限（如直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本不能獲得），可能造成結(jié)果的偏倚；（3）本研究沒(méi)有考慮到患者的依從性問(wèn)題，而患者的依從性對(duì)癌癥治療的成本-效果有很大影響。

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（編輯：胡曉霖）

Cost-minimization Analysis of Albumin-bound Paclitaxel vs.Solvent-based Paclitaxel in the Treatment for Metastatic Breast Cancer

FAN Liping1，2，JIAO Yuanyuan1，GUO Zihan1，2，ZHANG Yanhua1[1.Dept.of Pharmacy，Peking University Cancer Hospital&Beijing Institute for Cancer Research/Key Lab of Carcinogenesis and Translational Research（Ministry of Education），Beijing 100142，China；2.Dept.of Pharmaceutical Administration and Clinical Pharmacy，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China]

OBJECTIVE：To compare the economics of albumin-bound paclitaxel vs.solvent-based paclitaxel in the treatment of metastatic breast cancer（MBC），and provide reference for clinical treatment decision making.METHODS：Medical records of 15 MBC patients receiving albumin-bound paclitaxel or solvent-based paclitaxel respectively were selected from HIS during Jan. 2011 to May 2015，including 72，74 chemotherapy cycles.Using every 2 consecutive cycles of chemotherapy as a measure point，cost data and the results of clinical efficacy evaluation were collected.Objective remission rate and the incidence of ADR were calculated，and pharmacoeconomic analysis was conducted.RESULTS：Compared with solvent-based paclitaxel，objective remission rate of was albumin-bound paclitaxel was higher，without statistical significance（47.22%vs.37.84%，P＞0.05）；there was no statistical significance in the number of ADR cases（19 cases vs.16 cases，P＞0.05）；cost-minimization analysis could be used to study the economics of them.The cost of albumin-bound paclitaxel was higher than that of solvent-based paclitaxel（37 404.82 yuan vs.17 049.02 yuan），which was supported by sensitivity anlysis.CONCLUSIONS：Therapeutic efficacy of albuminbound paclitaxel is slightly better than that of solvent-based paclitaxel，but the latter has pharmacoeconomic advantage.The drugs should be selected according to the condition of patients.

Albumin-bound paclitaxel；Solvent-based paclitaxel；Metastatic breast cancer；Cost-minimization analysis；Pharmacoeconomics

R956

A

1001-0408（2016）32-4477-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.04

＊碩士研究生。研究方向：腫瘤相關(guān)藥物的臨床藥學(xué)。電話：010-88196338。E-mail：fanliping28@126.com

主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、血藥濃度監(jiān)測(cè)。電話：010-88196206。E-mail：zyh8812@163.com

（2015-12-20

2016-05-09）