程　斌，蔡鑫君，王　增（.浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，杭州　300；.杭州市紅十字會醫(yī)院藥劑科，杭州30003）

·綜述講座·

節(jié)拍化療在乳腺癌晚期治療中的臨床應(yīng)用進展Δ

程斌1＊，蔡鑫君2，王增1（1.浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，杭州310022；2.杭州市紅十字會醫(yī)院藥劑科，杭州310003）

目的：了解節(jié)拍化療在乳腺癌晚期治療中的臨床應(yīng)用進展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就節(jié)拍化療的作用機制及其在乳腺癌晚期治療中的臨床應(yīng)用進展進行歸納和總結(jié)。結(jié)果：節(jié)拍化療主要通過抑制腫瘤血管的生成、減少腫瘤干細胞數(shù)量、調(diào)節(jié)免疫功能、誘導腫瘤休眠等多方面來實現(xiàn)抗腫瘤作用。單藥節(jié)拍化療可減少用藥品種，降低化療費用，但會導致療效降低；多藥聯(lián)合節(jié)拍化療可通過多靶點作用增加療效，但會增加費用并降低患者順應(yīng)性；節(jié)拍化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療特別適合激素相關(guān)的乳腺癌，可減輕耐藥程度，提高療效。結(jié)論：節(jié)拍化療在乳腺癌晚期治療中具有良好的應(yīng)用前景，可提高療效，減少不良反應(yīng)，延長患者生存期，是乳腺癌晚期治療的一種新方法。

節(jié)拍化療；乳腺癌晚期；腫瘤干細胞；內(nèi)分泌

近年來，惡性腫瘤的臨床治療取得了顯著進展，化療仍然是其臨床治療的重要方法，但傳統(tǒng)化療方案大都選擇最大耐受劑量（Maximum tolerated dose，MTD），旨在最大限度地殺傷腫瘤細胞，達到最佳的治療效果。然而，這種化療方法僅對一些血液惡性腫瘤和早期惡性腫瘤有較好的治愈率，大部分惡性腫瘤患者化療后病情仍會進展，且MTD存在毒性大、不良反應(yīng)多、作用不持久、化療間歇期腫瘤重新生長和易引起腫瘤細胞耐藥等缺點，限制了其臨床應(yīng)用[1]。20世紀90年代末以來，越來越多的研究顯示，持續(xù)、低劑量的抗腫瘤藥物可以明顯抑制腫瘤血管的生成，并促進腫瘤細胞凋亡[2-3]。Hanahan D等[4]的研究在此基礎(chǔ)上提出了節(jié)拍化療（Metronomic chemotherapy）的概念。與傳統(tǒng)化療方法相比，節(jié)拍化療采用低劑量（劑量一般僅為MTD方案的1/3～1/10）、高頻率的給藥方式，并縮短治療過程中的停藥間隙。節(jié)拍化療的主要作用靶點不再是腫瘤細胞本身，而是影響與腫瘤細胞生長密切相關(guān)的血管內(nèi)皮細胞、循環(huán)內(nèi)皮祖細胞和腫瘤干細胞（Tumor stem cell，TSC）的增殖和活性，并調(diào)節(jié)免疫功能和誘導腫瘤細胞休眠，不僅能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，而且能夠避免傳統(tǒng)化療引起的腫瘤細胞耐藥[5]。同時，節(jié)拍化療可以明顯減少抗腫瘤藥物引起的各種不良反應(yīng)，特別適用于晚期惡性腫瘤或存在轉(zhuǎn)移病灶的腫瘤患者，延長生存期，提高生存質(zhì)量，降低化療費用[6-7]。

乳腺癌是常見的婦科惡性腫瘤，其腫瘤轉(zhuǎn)移、耐藥和復(fù)發(fā)等問題均是困擾臨床的難題。目前，越來越多的乳腺癌節(jié)拍化療方案被納入臨床研究，采用的方案包括單藥節(jié)拍化療，兩種或兩種以上抗腫瘤藥物節(jié)拍化療，節(jié)拍化療與抗腫瘤血管生成藥物的聯(lián)用，以及節(jié)拍化療和激素類藥物的聯(lián)用等，均顯示出其較好的治療效果。筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就乳腺癌晚期節(jié)拍化療的臨床研究作一綜述。

1　節(jié)拍化療的作用機制

1.1抑制腫瘤血管的生成

抑制腫瘤血管的生成是由Folkman J[7]最早提出的觀點，其認為血管生成在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移過程中起到關(guān)鍵作用。腫瘤新生血管中的活化內(nèi)皮細胞對小劑量的化療藥物有較強的敏感度。Mannel RS等[8]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的紫杉醇（PTX）對荷瘤裸鼠具有抗血管生成的作用。楊芳等[9]研究了卡培他濱片不同給藥方案對腫瘤血管的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與MTD組[359 mg/（kg·d），連續(xù)給藥4 d，間斷7 d]相比，節(jié)拍化療組[90 mg/（kg·d），連續(xù)給藥6周]可以使腫瘤微血管密度（MVD）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平明顯下降。

1.2減少TSC數(shù)量

TSC對于腫瘤的形成和發(fā)展具有自我更新和分化潛能的作用，可引起腫瘤進展，也是目前造成腫瘤細胞耐藥的重要原因。Yi SY等[10]對荷肝癌裸鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，采用吉西他濱節(jié)拍化療可通過顯著降低TSC和活化內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量來抑制腫瘤體積增長，起到抗腫瘤作用。Vives M等[11]觀察了吉西他濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）的節(jié)拍化療方案對荷前列腺癌動物模型的抗腫瘤效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其腫瘤抑制率達80%，且不增加毒性，分析原因可能與CD133+/CD44+/CD24+TSC和CD133+前體細胞的數(shù)量顯著減少有關(guān)。

1.3調(diào)節(jié)免疫功能

傳統(tǒng)的化療方式對人體的免疫系統(tǒng)有較大程度的破壞，降低免疫力，從而造成細菌感染或并發(fā)其他腫瘤等。節(jié)拍化療可通過免疫刺激，調(diào)節(jié)機體的免疫力，從而刺激腫瘤細胞的免疫原性。調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory t cells，Treg）能抑制細胞特異性免疫應(yīng)答，在腫瘤的進展過程中常伴隨Treg數(shù)量的增加。因此，如何清除腫瘤組織中的Treg，從而調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)，是目前抗腫瘤治療的研究熱點。

Brtnicky T等[12]研究認為，卵巢癌復(fù)發(fā)率與Treg在人體外周血中的數(shù)量和增長速度密切相關(guān)。CTX節(jié)拍化療抗腫瘤的療效也與Treg數(shù)量減少和功能受損等相關(guān)[13-14]。另外，節(jié)拍化療能通過樹狀突細胞（DC）的調(diào)節(jié)作用，增強腫瘤細胞的免疫原性，提高腫瘤特異性T細胞和γδT細胞毒活性，起到增強抗腫瘤的作用。

1.4誘導腫瘤細胞休眠

腫瘤細胞休眠是腫瘤細胞增殖和凋亡平衡的結(jié)果，可能由多種機制所致。節(jié)拍化療可以通過抑制腫瘤新生血管的生成，使得腫瘤細胞無法得到足夠的營養(yǎng)從而誘導腫瘤細胞的休眠，但目前尚沒有直接的證據(jù)支持這一觀點。

2　單藥節(jié)拍化療

乳腺癌晚期的老年患者對長期放化療耐受性差，選擇單藥節(jié)拍化療可減輕患者的不良反應(yīng)，降低治療成本，同時持續(xù)給藥可減緩腫瘤進展速度，延長患者生存期。De Iuliis F等[15]的研究納入32例轉(zhuǎn)移性乳腺癌老年患者，給予長春瑞濱（VNB）30 mg，po，qod，對其不良反應(yīng)、生活質(zhì)量和疾病總緩解率（ORR）進行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其ORR達50.0%，未發(fā)現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)。Addeo R等[16]的研究納入34例轉(zhuǎn)移性乳腺癌老年患者，在第1、3、5天給予VNB 70 mg/m2，po，連續(xù)用3周后停藥1周，每4周為1個周期，最多給藥12個周期。結(jié)果顯示，在至少接受3個周期治療的患者中，完全緩解（CR）2例（占6%），部分緩解（PR）11例（占32%），無疾病進展期（PFS）和平均總生存期（OS）分別為7.7個月和15.9個月，提示口服VNB節(jié)拍化療乳腺癌可作為老年乳腺癌患者新的治療方法，有較好的臨床療效[16]。Fedele P等[17]的Ⅱ期臨床試驗納入60例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受卡培他濱（1 500 mg/d）節(jié)拍化療。結(jié)果顯示，其ORR為62.0%，平均疾病進展期（TTP）和OS分別為7個月和17個月，PR有2例，病情穩(wěn)定（SD）有7例，未發(fā)現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)和血液系統(tǒng)毒性。Park YH等[18]的一項前瞻性、隨機、多中心的臨床Ⅲ期研究納入231例接受過6個周期PTX+吉西他濱治療的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機分為節(jié)拍化療組（n＝116）和對照組（n＝115）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，節(jié)拍化療組較對照組的PFS更長（7.5個月vs.3.8個月），OS也更長（32.3個月vs.23.5個月），但3級或以上不良反應(yīng)中性粒細胞減少癥的發(fā)生率卻更高（61.0%vs.0.9%）。

3　多藥節(jié)拍化療

乳腺癌的侵襲性較強，約有5%～10%的患者在初次診斷時就已發(fā)生轉(zhuǎn)移，10%～15%的患者在確診后治療3年內(nèi)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶[19]。為了提高治療效果，臨床嘗試應(yīng)用多種化療藥物聯(lián)合給藥的節(jié)拍化療或聯(lián)合生物靶向藥物、腫瘤疫苗、環(huán)氧化酶（COX）2拮抗藥等提高療效。多藥節(jié)拍化療乳腺癌晚期患者的臨床試驗見表1。

由表1可見，節(jié)拍化療乳腺癌晚期患者的ORR介于44.4%～93.3%，且有利于延長患者生存期。

表1　多藥節(jié)拍化療乳腺癌晚期患者的臨床試驗

4　節(jié)拍化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療

部分乳腺癌患者疾病的進展受體內(nèi)性激素水平影響，臨床亦采用內(nèi)分泌治療，如孕激素、黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物、抗雌激素類藥物和芳香化酶抑制劑。但單獨的內(nèi)分泌治療也易引起腫瘤細胞耐藥，節(jié)拍化療聯(lián)合內(nèi)分泌可減輕耐藥程度，并提高療效。

Aurilio G等[29]的研究回顧性分析了33例雌激素受體陽性的乳腺癌患者進行節(jié)拍化療的療效，節(jié)拍化療藥物方案為CTX（50 mg/d）+MTX（2.5 mg，bid，每周一和周四），患者臨床緩解率（PR且SD＞24個月）達56%（95%置信區(qū)間38%～74%），且不良反應(yīng)較輕。Schwartzberg LS等[30]的一項Ⅱ期臨床試驗觀察了內(nèi)分泌治療和抗腫瘤藥物節(jié)拍化療對HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，分別在每月第1、15、29天給予氟維司瓊500、250、250 mg，隨后根據(jù)患者體質(zhì)量給予卡培他濱1 500或2 000 mg/d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在11個月的治療周期后，PFS為14.98個月，TTP為26.94個月，OS為28.65個月，患者在化療期間耐受性良好，大約有＜10%的3級不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為手足綜合征、疲勞和惡心等。研究顯示，在激素受體陽性的前提下，這一化療方法具備良好的治療效果和耐受性。Licchetta A等[31]的一項Ⅱ期臨床試驗也證實了節(jié)拍化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的安全性和抗腫瘤活性。研究納入的29例患者均接受CTX（50 mg/d，28 d為1個周期，d1～23給藥）+醋酸甲地孕酮（80 mg，bid），結(jié)果患者的ORR為31.0%，DCR為41.3%，TTP為7.4個月，OS為13.4個月。

5　結(jié)語

目前，已開展了多項節(jié)拍化療乳腺癌晚期患者的臨床Ⅰ、Ⅱ期研究，且正在進行多項前瞻性Ⅲ期隨機臨床試驗[32-39]。三陰性乳腺癌標準手術(shù)治療后給予卡培他濱節(jié)拍化療的方案可減少患者的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，延長患者生存時間；卡培他濱聯(lián)合多西他賽常規(guī)化療后，采用卡培他濱進行節(jié)拍化療來治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究還在進行中，結(jié)果尚未報道。這些臨床研究結(jié)果將為節(jié)拍化療乳腺癌在臨床中的推廣提供更多的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，不同的節(jié)拍化療方案有其獨有的特點，單藥節(jié)拍化療可以減少用藥品種，降低化療費用，但可能會導致療效降低；多藥聯(lián)合節(jié)拍化療實現(xiàn)了多靶點治療，可增加療效，但同時會增加化療費用和降低患者的順應(yīng)性；節(jié)拍化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療特別適合激素相關(guān)的乳腺癌患者，可通過激素提高節(jié)拍化療的療效。同時，節(jié)拍化療也存在亟待解決的問題：需要進一步確定適合乳腺癌節(jié)拍化療的患者類型；尋找廉價和療效顯著的節(jié)拍化療的抗腫瘤藥物；探索單藥或多藥聯(lián)合節(jié)拍化療合理的藥物劑量、使用頻率和療程；開發(fā)新型緩控釋制劑，減少給藥頻率等。相信隨著相關(guān)臨床研究的不斷深入，將會有越來越多的臨床數(shù)據(jù)證實節(jié)拍化療在乳腺癌治療中的安全性、有效性和經(jīng)濟性[40]。節(jié)拍化療在乳腺癌晚期治療中具有良好的應(yīng)用前景，可提高療效，減少不良反應(yīng)，延長患者生存期，是乳腺癌晚期治療的一種新方法。

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（編輯：陶婷婷）

R969.4

A

1001-0408（2016）32-4598-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.45

浙江省科技計劃項目（No.2015C33286）；浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（No.2015ZA148、2016ZA038）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（No.2014KYB036、2014KYB039）

＊副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：0571-88122120。E-mail：bbbuben@sina.com

（2015-12-10

2016-10-10）