夏成興，李學(xué)東

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外三科，黑龍江哈爾濱150000）

·綜 述·

血清細(xì)胞因子對術(shù)后患者狀態(tài)評估中的應(yīng)用研究進(jìn)展

夏成興，李學(xué)東

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外三科，黑龍江哈爾濱150000）

細(xì)胞因子（cytokine）是由機(jī)體各種細(xì)胞所產(chǎn)生的生物活性蛋白，調(diào)節(jié)機(jī)體的各種生理和病理狀態(tài)；一些細(xì)胞因子還通過直接或間接的途徑參與了機(jī)體的免疫應(yīng)答。各種生理和病理因素均可誘導(dǎo)機(jī)體特定細(xì)胞因子的產(chǎn)生，當(dāng)這些細(xì)胞因子進(jìn)入血循環(huán)或漿膜腔液等，可以采用免疫學(xué)方法對其進(jìn)行定量檢測。經(jīng)歷創(chuàng)傷大的手術(shù)使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，如果出現(xiàn)各種并發(fā)癥或術(shù)后的復(fù)雜狀態(tài)，一些特定的細(xì)胞因子產(chǎn)生顯著改變。因此，檢測體內(nèi)細(xì)胞因子的濃度可以較直觀的反映出機(jī)體病理生理的變化。本文綜述了國內(nèi)外對細(xì)胞因子在評估術(shù)后患者狀態(tài)中應(yīng)用的最新研究進(jìn)展。

細(xì)胞因子； 術(shù)后患者； 感染； 預(yù)后； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥； 急性腎損傷

細(xì)胞因子（cytokine）是由各種細(xì)胞，包括免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生的生物活性蛋白。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能，可將細(xì)胞因子分為不同的家族，包括白細(xì)胞介素家族（interleukin，IL）、干擾素家族（interferon，IFN）和腫瘤壞死因子家族（tumor necrosis factor，TNF）等，它們的蛋白分子量大小不一，大多在6000～70000之間。細(xì)胞因子作為具有生物活性的介質(zhì)，通過與相應(yīng)受體的結(jié)合，激活下游信號傳導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)著局部組織的內(nèi)環(huán)境，參與機(jī)體免疫應(yīng)答、造血過程和細(xì)胞間信號的交流等。由于細(xì)胞因子可作用于多種不同的受體，其生理學(xué)作用具有多效性，其作用效果也大多與濃度呈正相關(guān)。正是由于這一特性，通過測量人體血清的細(xì)胞因子濃度，可以較直觀的反映出體內(nèi)相應(yīng)的病理生理變化。

創(chuàng)傷大的手術(shù)使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)急性時相反應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加。術(shù)后感染等各種并發(fā)癥或其他的復(fù)雜狀態(tài)，會誘導(dǎo)機(jī)體一些特定的細(xì)胞因子顯著改變。C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）是最先被臨床上應(yīng)用的急性時相反應(yīng)蛋白，正常情況下含量極低，在急性創(chuàng)傷和感染時其血濃度急劇升高。CRP升高與細(xì)菌感染的程度呈正相關(guān)，但在大多數(shù)病毒感染中的濃度變化不大。近年來，一些急性時相反應(yīng)細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和白介素-10（IL-10）等對于患者的診斷、臨床評估、診療方面起到了越來越重要的作用［1］，并得到廣泛的臨床應(yīng)用。本文重點(diǎn)介紹近年細(xì)胞因子在臨床術(shù)后患者狀態(tài)評估中的研究新進(jìn)展。

1 炎性細(xì)胞因子對術(shù)后感染診斷的臨床意義

感染是常見的術(shù)后并發(fā)癥。外科醫(yī)生若能在圍手術(shù)期預(yù)測患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性，有助于其對手術(shù)進(jìn)行更好的規(guī)劃；同時可以幫助其修改治療方案，從而降低患病率和死亡率。當(dāng)術(shù)后出現(xiàn)感染并發(fā)癥時，機(jī)體免疫系統(tǒng)往往處于活躍的應(yīng)答狀態(tài)。除CRP外，研究人員們開始關(guān)注更多的細(xì)胞因子在術(shù)后感染中的應(yīng)用價值。其中IL-6主要由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長與分化，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)及造血功能，并在機(jī)體的抗感染免疫反應(yīng)中起重要作用。術(shù)后、燒傷、急性感染、器官移植排斥反應(yīng)時，患者血清中均可觀察到IL-6明顯升高?？捎纱肆私饣颊叩牟∏楹童熜?。

最近在對嬰兒手術(shù)術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）及菌血癥的研究中發(fā)現(xiàn)，所有患者術(shù)后IL-6、CRP、PCT均有不同程度的升高，其中IL-6在6小時內(nèi)達(dá)到高峰，PCT及CRP則晚于IL-6，但CRP的濃度峰值有較長的持續(xù)時間。而在術(shù)后發(fā)生菌血癥及其并發(fā)癥患兒血清中，IL-6水平顯著高于其余患者且其敏感性達(dá)到94%，因而IL-6可作為評估術(shù)后菌血癥發(fā)生的可靠指標(biāo)［2］。一項(xiàng)大型非特異手術(shù)臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)，部分手術(shù)患者由于年齡、罹患腫瘤、美國麻醉師協(xié)會（ASA）于麻醉前根據(jù)病人體質(zhì)狀況和對手術(shù)危險性進(jìn)行分級的差異或患者1周內(nèi)有手術(shù)史等，這些患者術(shù)前血清IL-6和CRP水平已出現(xiàn)兩倍于平時的升高。因而，此類患者術(shù)前術(shù)后細(xì)胞因子的濃度變化已無法準(zhǔn)確進(jìn)行術(shù)后感染與否的判斷。而在其余患者術(shù)前術(shù)后血清的PCT、IL-6和CRP水平的差值有助于預(yù)測術(shù)后感染、膿毒癥和全身炎癥反應(yīng)發(fā)生的可能［3］。同時，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)術(shù)中輸血會導(dǎo)致術(shù)后促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-8及 TNF-α血清水平的升高，這與術(shù)中輸血導(dǎo)致術(shù)后SIRS發(fā)生密切相關(guān)。針對這一機(jī)制，學(xué)者提出輸血前注射烏司他丁，可以有效降低促炎細(xì)胞因子的水平及SIRS的發(fā)生率［4］。在對輸尿管鏡碎石取石手術(shù)的研究中也發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1h，48h血清TNF-α及術(shù)后2h，24h血清IL-6的濃度較術(shù)前有明顯升高。同時在術(shù)后發(fā)熱患者中，術(shù)后血清TNF-α、IL-6水平明顯高于其余患者。不僅如此，作者指還出術(shù)前TNF-α、IL-6的高表達(dá)可能預(yù)示患者有術(shù)后感染發(fā)生的傾向［5］。

有學(xué)者在研究擇期血管手術(shù)圍手術(shù)期感染時發(fā)現(xiàn)，在研究的25個細(xì)胞因子中，IL-6的血清濃度是唯一術(shù)后升高的細(xì)胞因子，同時術(shù)前IL-10的血清濃度可以有效指示術(shù)前患者的感染病情。該研究還涉及了術(shù)后早期發(fā)熱（術(shù)后48小時內(nèi)發(fā)熱），這些患者大部分沒有明確的感染源，血常規(guī)檢查中性粒細(xì)胞的比例等沒有明顯升高。但是，血清白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）、白介素-12p40（IL-12p40）和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-colony stimulating factor，GM-CSF）等的水平卻有升高，這可能與手術(shù)的創(chuàng)傷、機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)［6］。這些指標(biāo)可以從一定程度判斷術(shù)后發(fā)熱的嚴(yán)重程度。

綜合以上研究結(jié)論不難看出：IL-6等促炎細(xì)胞因子對于體內(nèi)局部或全身感染的發(fā)生有著明顯的指示作用，其升高的幅度與患者的狀態(tài)密切相關(guān)，相較于現(xiàn)臨床常用的血常規(guī)等指標(biāo)具有敏感性更高的優(yōu)勢。然而，許多學(xué)者的研究中也指出，細(xì)胞因子的血清濃度影響因素相對較多，特異性不高也是其不足之處，這也值得后續(xù)學(xué)者根據(jù)不同臨床情況，進(jìn)行更有針對性的研究。

2 細(xì)胞因子對患者術(shù)后康復(fù)及療效監(jiān)測等評估的意義

患者手術(shù)的療效及術(shù)后恢復(fù)因人而異，這取決于患者自身體質(zhì)的差異和手術(shù)本身對于患者打擊的強(qiáng)弱。細(xì)胞因子不但大量參與體內(nèi)的病理生理變化，同時在經(jīng)歷手術(shù)打擊后，特定細(xì)胞因子的產(chǎn)生會相應(yīng)變化，因而通過測定圍手術(shù)期細(xì)胞因子的水平有助于對患者術(shù)前術(shù)后狀態(tài)進(jìn)行有效評估。有研究人員在研究重大腹部手術(shù)術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥時發(fā)現(xiàn)，術(shù)后一日患者血清IL-6濃度>432 pg/mL或術(shù)后三日CRP>203 mg/L，對于患者發(fā)生術(shù)后肺炎、菌血癥、房顫、非心源性心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的評估有相似的特異性及敏感性，可見術(shù)后促炎細(xì)胞因子的測定有助于對術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的判斷，IL-6較CRP有更好的時效性［7］。有學(xué)者在研究經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)（PCNL）時發(fā)現(xiàn)，在 PCNL術(shù)后2h及6h，血清IL-6的濃度達(dá)到了高峰，而CRP于術(shù)后24小時達(dá)到高峰。同時術(shù)后24小時的IL-6的濃度大多正常，若術(shù)后24h患者IL-6異常升高，則與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，如術(shù)后出血及感染，因而IL-6可以作為評估PCNL術(shù)后組織損傷及并發(fā)癥發(fā)生的有效指標(biāo)［8］。Liu等在評估血糖穩(wěn)定程度不同的顱內(nèi)幕上腫瘤患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的研究中發(fā)現(xiàn)，血糖浮動較低組（＜2.2mmol/L）較浮動較高組（≥2.2mmol/L）術(shù)前術(shù)后血清IL-6、TNF-α、CRP的濃度差較小，同時血糖浮動較低組有更低的術(shù)后高血糖、低血糖、心肌缺血的發(fā)生風(fēng)險，以及僅需要較短的術(shù)后呼吸支持時間。由此可見，細(xì)胞因子在術(shù)中的變化值與患者自身狀態(tài)密切相關(guān)，且在一定程度上可以反映患者手術(shù)預(yù)后及并發(fā)癥的發(fā)生［9］。

心包切開術(shù)后綜合征（PPS）是指心臟手術(shù)1～3周后出現(xiàn)發(fā)熱、心包炎、胸膜炎等臨床癥狀群。心包切開術(shù)后綜合征發(fā)病率為l0%～40%。同時有學(xué)者報道，在經(jīng)歷心臟搭橋手術(shù)的患者中，患者術(shù)前血清IL-8的濃度與術(shù)后發(fā)生PPS的概率呈負(fù)相關(guān)，術(shù)后5日IL-8異常升高與PPS的發(fā)生呈正相關(guān)，可見測量搭橋手術(shù)患者術(shù)前術(shù)后IL-8的濃度可以評估患者術(shù)后發(fā)生PPS的風(fēng)險［10］。術(shù)后醫(yī)生通過檢測血清IL-8濃度，識別可能發(fā)生PPS的患者，早期進(jìn)行臨床干預(yù)可降低術(shù)后PPS對患者的危害。

細(xì)胞因子在器官移植手術(shù)中也有廣泛應(yīng)用，有學(xué)者在研究肝移植術(shù)后早期移植排斥反應(yīng)（EAD）時發(fā)現(xiàn)，若患者術(shù)前IFN-γ、IL-10、CXCL10的血清濃度較高，會增高術(shù)后EAD發(fā)生的風(fēng)險。EAD會導(dǎo)致患者需要再次移植手術(shù)甚至死亡。術(shù)前檢查以上細(xì)胞因子的濃度可作為評估術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生率的參考依據(jù)［11］。

細(xì)胞因子得益于其高敏感性，廣泛參與機(jī)體病理生理變化，在圍手術(shù)期患者身體狀態(tài)的評估中有極大的潛在研究價值。測量患者術(shù)前術(shù)后特異的細(xì)胞因子血清濃度，有助于臨床醫(yī)生對患者手術(shù)耐受能力及預(yù)后進(jìn)行判斷，選擇合適的治療時機(jī)及進(jìn)行圍手術(shù)期的治療。

3 細(xì)胞因子對術(shù)后患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險評估的價值

由于手術(shù)本身及麻醉對機(jī)體的打擊，中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥成為了如今不可忽視的臨床綜合征，其表現(xiàn)為精神錯亂、譫妄、人格的改變以及記憶受損。該并發(fā)癥會增加術(shù)后患者的患病率和死亡率，延長住院時間，增加住院費(fèi)用，而臨床中尚缺少對其有效的預(yù)測及診斷指標(biāo)。有研究證實(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥與神經(jīng)系統(tǒng)及全身的炎癥反應(yīng)相關(guān)［12］，多由于血腦屏障的破壞，神經(jīng)細(xì)胞的活躍和神經(jīng)炎癥所引起［13］。有學(xué)者在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行麻醉及手術(shù)處理的大鼠，其海馬回的促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-6表達(dá)升高，抑制了GluR1通路，從而導(dǎo)致大鼠學(xué)習(xí)及記憶能力減退［14］。研究者對老年患者（>60歲）進(jìn)行非心臟手術(shù)術(shù)后發(fā)生譫妄的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后譫妄的發(fā)生與血清IL-6的高表達(dá)、患者年齡、術(shù)前NYHA評分等密切相關(guān)［15］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在認(rèn)知障礙恢復(fù)過程中起重要作用［16］。Vasunilashorn等［17］在研究擇期手術(shù)出現(xiàn)術(shù)后譫妄的老年患者時，觀察了患者術(shù)后在麻醉后監(jiān)測治療室、術(shù)后1日、術(shù)后2日和術(shù)后一個月中血清12種細(xì)胞因子的濃度變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后第二日血清IL-6的升高與譫妄發(fā)生密切相關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)血清IL-2水平在術(shù)后譫妄患者整個觀察期均呈顯著升高，推測IL-2參與血腦屏障的病理改變。

臨床中中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥多突然發(fā)生，臨床診治時間上相對滯后。利用血清細(xì)胞因子水平的變化有效的評估患者術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，有助于早期診斷及介入治療，以降低這一病癥對患者的影響。

4 細(xì)胞因子對心臟手術(shù)后急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測

心臟外科手術(shù)由于需要建立體外循環(huán)，有研究表明，術(shù)后50%的患者均有不同程度的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），AKI的發(fā)生會導(dǎo)致更長的住院天數(shù)及更高的死亡率［18］。AKI的早期診斷和預(yù)防AKI的發(fā)生發(fā)展是心外科醫(yī)生近年的研究熱點(diǎn)。在現(xiàn)今臨床提示AKI發(fā)生的常用生物標(biāo)志物中，血清肌酐和尿素氮的升高出現(xiàn)較晚，難以給出及時正確評價。而從病理生理的角度上可將AKI視為一個免疫反應(yīng)過程，此過程受到許多細(xì)胞因子的調(diào)控［19］。Brochner等［20］在AKI動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，促炎細(xì)胞因子IL-6與抗炎細(xì)胞因子IL-10與其發(fā)生密切相關(guān)。有學(xué)者在研究急性腎臟病時發(fā)現(xiàn)血清IL-10濃度的變化與蛋白尿及低腎小球?yàn)V過率相關(guān)［21］。學(xué)者在研究成人心臟手術(shù)后AKI的發(fā)生時發(fā)現(xiàn)，術(shù)前IL-6、IL-10血漿濃度與術(shù)后AKI的發(fā)生及術(shù)后死亡率無明顯相關(guān)。而術(shù)后一日測量的IL-6、IL-10濃度則與AKI的發(fā)生及其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［22］。然而學(xué)者在研究小兒心臟手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后2期AKI的發(fā)生與術(shù)前患兒血清IL-6的高表達(dá)密切相關(guān)，同時在比較術(shù)前IL-6濃度最高組與IL-6濃度最低組的術(shù)后AKI的發(fā)生概率時，前者為后者的6倍，可見IL-6是預(yù)測小兒心臟手術(shù)術(shù)后AKI發(fā)生的有效指標(biāo)［23］。Miklaszewska的研究發(fā)現(xiàn)，心臟手術(shù)術(shù)后出現(xiàn)AKI的患者在術(shù)后2小時血清IL-6水平明顯高于非AKI患者［24］。綜上可見，在指示AKI發(fā)生上血清IL-6水平有較大優(yōu)勢。但也有研究表明，術(shù)后4小時血清IL-6水平與術(shù)后AKI的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)［25］。這可能是由于影響IL-6水平的因素眾多，血清IL-6水平始終處于一個動態(tài)變化的過程中。

綜合以上研究不難發(fā)現(xiàn)，IL-6等細(xì)胞因子調(diào)控心臟手術(shù)術(shù)后AKI的發(fā)生發(fā)展是毋庸置疑的，但是尋找與心臟手術(shù)術(shù)后AKI發(fā)生相關(guān)的IL-6峰值的時間點(diǎn)，更準(zhǔn)確和及時地預(yù)測AKI的發(fā)生發(fā)展，做到早期預(yù)防、診治，將是今后的研究方向。

4 結(jié)語

當(dāng)人體受到感染、創(chuàng)傷、罹患腫瘤及機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變時，細(xì)胞因子是調(diào)控、參與機(jī)體病理過程的重要介質(zhì)。隨著人們對于細(xì)胞因子認(rèn)識的加深，通過研究術(shù)中及圍手術(shù)期不同細(xì)胞因子的變化，可將其作為評估患者狀態(tài)的重要指標(biāo)。然而，細(xì)胞因子作為對內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定極其敏感的指標(biāo)，在先前的研究中也發(fā)現(xiàn)了其作為評估患者術(shù)后狀態(tài)的不足之處。部分細(xì)胞因子由于受影響的因素眾多，涉及生理過程較廣，故血清濃度個體化差異較大，橫向研究的價值不高。但是，手術(shù)的創(chuàng)傷，術(shù)后各種并發(fā)癥等導(dǎo)致細(xì)胞因子血清濃度的異常升高，已得到絕大多數(shù)研究的驗(yàn)證。在今后的研究中，需要分析具體情況，將研究樣本嚴(yán)格分類，細(xì)化研究思路，進(jìn)行多因素、多角度的分析和驗(yàn)證。相信細(xì)胞因子的在評價患者圍手術(shù)期狀態(tài)的應(yīng)用將更加廣泛，更好的服務(wù)于臨床的診療過程。

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Research Progress of Serum Cytokines in Evaluating the Condition of Postoperative Patients

XIA Cheng-xing，LIXue-dong
（The 2ndAffiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150000，China）

Cytokines are bioactive proteins produced bymany different cells to regulate various physiological and pathologicalevents.Some cytokines involve in the body′s immune response by direct or indirectways.Meanwhile a variety of physiological and pathological factors can induce the production of specific cytokines.And when these cytokines enter into blood circulation or serous fluid，researchers can use immunological method for quantitative detection.In the eventof a traumatic surgery，the body is in a state of stress.When any postoperative complications or complex states occurred at the time，some specific cytokines could have a significant change. The concentration of cytokines closely correlates to the immune responses，which reflect the pathophysiological changes of the body.This paper summarizes the latest research progress of cytokines in evaluating the conditions of postoperative patients.

Cytokines； Postoperative patient； Infection； Prognosis； Central nervous system complication； Acute kidney injury

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.08.025

2015-12-14；

2016-02-17