張碩，李玲，李玉民，盧蕊，張元彬

術前粒淋比對HCC肝移植受者預后影響的Meta分析

張碩，李玲，李玉民，盧蕊，張元彬

目的評價術前粒淋比（NLR）與肝細胞肝癌（HCC）肝移植受者預后的相關性。方法通過檢索PubMed、Ovid、EMBASE、the Cochrane Library、維普、CNKI等數(shù)據(jù)庫，從數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建至2015年11月，收集關于粒淋比與肝細胞肝癌肝移植受者預后相關性的文獻，依據(jù)納入和排除標準，進行資料提取及質(zhì)量評價，并用STATA11.0及Review Manager Version 5.0進行Meta分析，評價術前粒淋比是否與肝細胞肝癌肝移植受者預后相關。結(jié)果共納入6篇文獻（共1068個病例），無病生存率（DFS）及總生存率（OS）的風險比（HR）的合并值分別為4.03及3.42，95%CI分別為2.51～6.46及2.41～4.85（P＜0.01）。結(jié)論術前粒淋比升高是肝細胞肝癌肝移植術后預后的一個危險因素，粒淋比也許是評估肝細胞肝癌肝移植受者預后的一個方便、易得、低成本和可信的生物指標。

粒淋比；術前；meta分析；肝癌；肝移植；預后

肝細胞肝癌是全球常見的肝臟惡性腫瘤之一，其近幾十年發(fā)病率及致死率分別位居世界第6及第3位［1-2］，較高的發(fā)病率及致死率預示著較差的預后。中國作為乙型病毒肝炎的流行地區(qū)之一，乙肝病毒相關性肝硬化為原發(fā)性肝癌的主要原因，在全球每年新確診的肝癌患者中，中國約占的55%［3-4］。肝癌的治療手段主要包括：非手術治療（包括經(jīng)肝導管動脈內(nèi)化療栓塞、射頻消融等）及手術治療（包括肝切除、肝移植術等），目前普遍認為以手術治療為主的綜合治療是最有效的治療方式。肝移植被認為是肝癌治療中較為徹底的根治手段，可防止癌旁肝組織進一步惡變，但仍發(fā)現(xiàn)術后有較高的復發(fā)率［5］。因此，為了評估肝細胞肝癌患者肝移植術后預后情況，及時采取針對性的防治措施，提高患者的預后生存質(zhì)量，急需一些特異性的臨床指標，尤其是血清學指標，用于便捷、準確、快速地評價肝移植受者的預后。

近年研究表明，炎癥可能通過炎癥應答上調(diào)相關細胞因子的表達，增加DNA的損傷，利于腫瘤血管的新生，并使得細胞凋亡減少，最終使得腫瘤增殖和侵襲轉(zhuǎn)移增加［6-7］。粒淋比（NLR）是中性粒細胞絕對值與淋巴細胞絕對值的比值，很多研究表明，其作為一種生物學炎癥指標［8］，其升高可能與肝癌肝移植術后預后較差相關［9-14］。但不同研究選用的NLR截點值（Cut-off value）存在較大分歧，目前仍未達到共識。為了得到更準確的證據(jù)，探討NLR升高與肝細胞肝癌肝移植術后預后的關系。本研究通過檢索NLR與肝細胞肝癌肝移植受者預后相關的文獻，采用Meta分析方法，對這些文獻進行綜合分析，研究NLR升高與肝細胞肝癌肝移植術后的無病生存率（DFS）及總生存率（OS）的關系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索文獻檢索由兩名研究者獨立完成，所有不同意見都通過雙方討論達成一致。兩名研究者分別采取手工檢索及參考文獻回溯等方法，通過PubMed、Ovid、EMBASE、the Cochrane Library、維普、CNKI等數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索。檢索時間范圍為從數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建至2015年11月，檢索文獻語言限為中文及英文，檢索的關鍵詞為“肝細胞肝癌”、“肝移植”、“粒淋比”、“預后”。

1.2 納入和排除標準納入文獻的標準：（1）NLR通過血清學方法測量；（2）關于NLR的升高與肝細胞肝癌移植術后DFS或OS關系的研究；（3）樣本量＞20；（4）失訪率是否＜20%；（5）預后指標是客觀指標。排除文獻的標準：（1）實驗室研究；（2）缺乏能推算出風險比、95%可信區(qū)間等效應量的數(shù)據(jù)的研究。

1.3 文獻質(zhì)量評價根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale（NOS）的評價標準［15］，文獻質(zhì)量評價由兩名獨立的研究者分別進行，所有分歧通過雙方討論達到一致意見。評價內(nèi)容集中于3個方面：選擇性、可比性和暴露因素。研究得分是0～9的整數(shù)，得分≥6表示該研究質(zhì)量較好。

1.4 文獻數(shù)據(jù)提取根據(jù)上述檢索方法進行文獻檢索，并通過閱讀文獻標題、摘要及全文，按照納入和排除標準確定納入的文獻。所提取的文獻信息主要為第一作者、發(fā)表日期、國家、研究病例總數(shù)、平均年齡、隨訪時間、截止點、NLR檢測方法、肝細胞肝癌移植術后生存率的統(tǒng)計分析方法、生存分析等。納入研究的基本特征見表1。

1.5 統(tǒng)計學方法以效應量HR及95%CI來評價術前NLR升高與肝細胞肝癌移植術后的相關性。通過Meta分析合并所有納入文獻結(jié)果，得到森林圖。研究間的異質(zhì)性由Q檢驗和I2檢驗的方法分析。P≤0.01、I2＞50%，表明存在顯著異質(zhì)性，則按照隨機效應模型行數(shù)據(jù)的合并；P＞0.01、I2＜50%，表明各研究間不存在顯著異質(zhì)性，則按照固定效應模型行數(shù)據(jù)的合并。并繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚。以上所有分析均采用STATA11.0及Review Manager Version 5.0軟件。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果通過檢索策略檢索到90篇與肝細胞肝癌預后相關的文獻。根據(jù)質(zhì)量評價及文獻納入排除標準，瀏覽標題和摘要后，排除與研究內(nèi)容不相符的文獻75篇；通過全文閱讀剩下的15篇進行篩查，又排除9篇文獻（研究不相關6篇、數(shù)據(jù)不足3篇），最終共納入6篇文獻（共1068個病例）。

2.2 Meta分析對納入的研究進行NLR與肝細胞肝癌移植術后的無病生存率（DFS）進行Meta分析，因各個文獻間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2=77%），固按照隨機效應模型行數(shù)據(jù)合并，森林圖見圖1。6篇文獻中，NLR升高的無病生存率（DFS）HR的合并值為4.73，95%CI：2.51～8.92（P＜0.01）。接著對納入的研究進行NLR與肝細胞肝癌移植術后的總生存率（OS）進行Meta分析，因納入文獻間未存在顯著的異質(zhì)性（P=0.38，I2=5%），固按照固定效應模型行數(shù)據(jù)合并，森林圖見圖2。5篇文獻（共788個病例），NLR升高的總生存率（OS）HR的合并值3.42，95% CI：2.41～4.85（P＜0.01）。DFS及OS的HR的合并值均＞1，說明術前NLR升高將顯著降低肝癌肝移植受者術后的DFS及OS，即NLR的升高是肝細胞肝癌肝移植術后預后的一個危險因素。因此，粒淋比也許是評估肝細胞肝癌肝移植受者預后的一個方便、易得、低成本和可信的生物指標。

表1 納入研究文獻的基本信息

圖1 NLR升高與肝細胞肝癌肝移植術后DFS的Meta分析（森林圖）

圖2 NLR升高與肝細胞肝癌肝移植術后OS的Meta分析（森林圖）

為評估各個文獻間潛在的發(fā)表偏倚，繪制漏斗圖（圖3）。該漏斗圖基本對稱，表明納入的各個研究之間不存在發(fā)表偏倚。

圖3 NLR升高與肝細胞肝癌肝移植術后的Meta分析（漏斗圖）

3 討論

本研究對6篇（共1068個病例）關于NLR與肝細胞肝癌移植術后的預后相關性文獻進行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR的升高是肝細胞肝癌肝移植術后預后的一個危險因素。

但鑒于本研究的局限性，其結(jié)論的臨床應用需謹慎。本研究主要存在以下局限性：（1）不同研究NLR截點值存在較大分歧，因此，需要大樣本量的臨床研究進一步探究較高敏感度及特異性的NLR截點值。（2）納入的研究之間存在異質(zhì)性，直接納入所有研究進行Meta分析存在誤差。（3）本研究主要探究術前NLR與肝癌肝移植受者預后的相關性，而缺少可能反映手術治療后炎癥反應與免疫反應動態(tài)平衡變化的術后NLR的值。

與其他生物標志相比，NLR作為血清生物標志，方便易得，成本較低，副作用小，患者接受度高。建議未來開展樣本量更大的臨床研究來明確NLR的截點值。此外，我們推測抗炎治療可能通過降低NLR值，對NLR較高的肝細胞肝癌肝移植受者有較好的治療效果，該假說尚需得到未來相關研究的論證。

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Prognostic effects of pre-transplant neutrophil-lymphocyte ratio on patients with hepatocellular carcinoma after liver transplantation:a meta analysis

Zhang Shuo1，Li Ling2，Li Yumin3，Lu Rui2，Zhang Yuanbin41.West China Clinical Medicine School of Sichuan University，Chengdu，Sichuan，610041，China；2.Department of Ultrasound，the First Outpatient Department of Chengdu Military Command Institution Hospital，Chengdu，Sichuan，610011，China；3.Unit 78491 of PLA，Chengdu，Sichuan，610021，China；4.Unit 77193 of PLA，Chongzhou，Sichuan，611235，China

ObjectiveTo evaluate the correlation between the high pre-transplant Neutrophil-lymphocyte ratio（NLR）and the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after liver transplantation.MethodsEligible studies which studied the correlation between the high NLR and the prognosis of HCC after liver transplantation were collected through searching PubMed，Ovid，EMBASE，the Cochrane Library，VIP，CNKI databases，and data extraction and quality evaluation were performed according to the inclusion criteria and exclusion criteria up to November 2015.By applying STATA11.0 and Review Manager Version 5.0 software，a meta analysis method was used to evaluate whether the high pre-transplant NLR had an association with the prognosis of HCC after liver transplantation.ResultsA total of 6 studies encompassing 1068 patients were involved in this meta-analysis.The pooled results showed that high NLR was associated with disease free survival（DFS）and poor overall survival（OS）in HCC treated by liver transplantation（HR=4.03，95%CI:2.51-6.46，P＜0.01；HR=3.42，95%CI:2.41-4.85，P＜0.01，respectively）.ConclusionElevated NLR indicates a poor prognosis of HCC with liver transplantation.NLR may be a convenient，easily-obtained，low-cost and reliable biomarker with prognostic potential for HCC with liver transplantation.

neutrophil-lymphocyte ratio；pre-operation；meta-analysis；liver cancer；liver transplantation；prognosis

R 735.7

A

1004-0188（2016）05-0485-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.05.008

2015-11-22）

610041成都，四川大學華西臨床醫(yī)學院（張碩）；成都軍區(qū)機關醫(yī)院第一門診部特檢科（李玲，盧蕊）；解放軍78491部隊（李玉民）；解放軍77193部隊（張元彬）