吳迪，高偉（天津市第一中心醫(yī)院兒童器官移植科，天津 300192）

肝移植作為器官移植的典型代表，適應(yīng)疾病廣、技術(shù)難點(diǎn)多、學(xué)科交叉性強(qiáng)，其在我國的發(fā)展道路曲折而艱辛。天津市第一中心醫(yī)院兒童肝移植這20 年的臨床探索與發(fā)展，體現(xiàn)了黨在領(lǐng)導(dǎo)建設(shè)肝移植學(xué)科中,不忘初心，為病患提供健康保障?；仡櫄v史，旨在堅(jiān)定黨的領(lǐng)導(dǎo)，增進(jìn)學(xué)術(shù)交流，堅(jiān)持科技創(chuàng)新，攜手促進(jìn)學(xué)科的進(jìn)步與成熟。

1 天津市第一中心醫(yī)院兒童肝移植發(fā)展概況

1980 年4 月天津市第一中心醫(yī)院即開始了臨床肝移植早期嘗試［1］。1994 年5 月實(shí)施我國首例長期存活的肝移植手術(shù)，術(shù)后存活長達(dá)11 年［2］。1998 年9 月正式組建肝移植專業(yè)團(tuán)隊(duì)，2000 年8 月開展首例減體積供肝小兒肝移植，目前健康存活至今。至2020 年底，兒童肝移植1 595 例［3-4］。自2000 年首例兒童肝移植成功以來，兒童肝移植手術(shù)例數(shù)逐年增加，并維持在年150 ～300 例，成為全國重要的兒童肝移植中心之一（年度兒童肝移植例數(shù)分布見圖1）。兒童肝移植病因構(gòu)成以膽道閉鎖、膽汁淤積性疾病、代謝性疾病、腫瘤及其他罕見病為主（兒童器官移植科統(tǒng)計(jì)2013 — 2020 年疾病構(gòu)成見圖2）。兒童肝移植手術(shù)方式及供體來源包括活體肝移植、死亡捐獻(xiàn)供體（donation after cardiac death，DCD）全肝移植、劈離式肝移植、減體積肝移植以及多米諾肝移植等（兒童器官移植科統(tǒng)計(jì)2013 — 2020 手術(shù)方式構(gòu)成見圖3）。

圖1 天津市第一中心醫(yī)院兒童肝移植年度分布

圖2 天津市第一中心醫(yī)院兒童肝移植疾病構(gòu)成

圖3 天津市第一中心醫(yī)院兒童肝移植的手術(shù)方式及器官來源構(gòu)成

隨著外科技術(shù)的創(chuàng)新，圍術(shù)期管理的進(jìn)步，術(shù)后隨訪管理的發(fā)展，兒童肝移植在本中心成為了治療兒童終末期肝病的常規(guī)治療方案。至2020 年12月天津市第一中心醫(yī)院，累計(jì)完成兒童肝移植手術(shù)1 595 例，術(shù)后1 年、3 年和5 年累計(jì)生存率分別為93.5%、92.2%和91.5%（圖4）。

圖4 天津市第一中心醫(yī)院兒童肝移植累計(jì)術(shù)后生存曲線

2 兒童肝移植臨床技術(shù)的創(chuàng)新和發(fā)展

2000 年天津市第一中心醫(yī)院完成了首例減體積兒童肝移植術(shù)，該患者為1 例8 歲的肝糖原累積癥患兒，健康存活至今，從而拉開了天津市第一中心醫(yī)院兒童肝移植的序幕。在本院兒童肝移植的發(fā)展歷程可以分為3 個(gè)階段：早期摸索期；技術(shù)成熟期；快速發(fā)展期。

2000 — 2008 年，早期摸索階段共完成兒童肝移植36 例，年例數(shù)不足10 例。

2009 — 2011 年，技術(shù)成熟期，兒童肝移植的年例數(shù)在20 例以下。

2012 — 2018 年，快速發(fā)展期，兒童肝移植年例數(shù)快速增加，并于2014 年突破100 例，2017 年突破200 例，2018 年突破300 例。

早期摸索階段，手術(shù)方式主要為成人供肝減體積肝移植為主。隨著技術(shù)的進(jìn)步，2006 年開展了本院首例兒童親體肝移植手術(shù)。

技術(shù)成熟期，2009 年成功進(jìn)行了本院首例兒童劈離式肝移植術(shù)，兒童肝移植的手術(shù)方式從成人減體積供肝肝移植轉(zhuǎn)變?yōu)槌扇斯└误w外劈離式兒童肝移植及活體肝移植。

快速發(fā)展期，兒童肝移植的手術(shù)方式主要轉(zhuǎn)變?yōu)榛铙w肝移植為主。兒童捐獻(xiàn)來源的全肝移植，以及來源于成人供肝的劈離供肝肝移植在兒童肝移植中比率減少。在常規(guī)手術(shù)的基礎(chǔ)上成功進(jìn)行了新的手術(shù)方式的突破，2012 年完成首例小切口保留膽囊的兒童活體肝移植供肝切取術(shù)，2013 年完成我院首例血型不合的兒童活體肝移植術(shù)，并形成兒童跨血型肝移植的規(guī)范治療，使兒童跨血型肝移植成為常規(guī)手術(shù)方式。2014 年完成首例全腹腔鏡下左外側(cè)葉供肝切取術(shù)，首例腹腔臟器全反位兒童活體肝移植術(shù)，2015 年完成首例兒童親體再次肝移植術(shù)，2016 年完成首例單段活體肝移植術(shù)，2017 年完成首例親體加多米諾輔助肝移植，兒童復(fù)雜先心病聯(lián)合肝移植術(shù)等多種術(shù)式（表1）。

表1 天津市第一中心醫(yī)院兒童肝移植技術(shù)進(jìn)展

隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和圍術(shù)期管理經(jīng)驗(yàn)的豐富，本院兒童肝移植的受者年齡、體重不再是影響兒童肝移植存活的因素，最小兒童肝移植受者的體重僅僅為4 kg，最小年齡為3 個(gè)月。

隨著本院兒童肝移植技術(shù)成熟，形成了兒童肝移植規(guī)范的治療方案，先后指導(dǎo)全國多家醫(yī)院開展兒童肝移植手術(shù)，并成功開展9 屆膽道閉鎖和兒童肝移植研討會(huì)，從而促進(jìn)中國兒童肝移植的發(fā)展。

兒童肝移植外科也正是經(jīng)過不斷探索、進(jìn)步、成熟的創(chuàng)新與發(fā)展，術(shù)后累計(jì)生存率顯著提高，手術(shù)時(shí)間、無肝期時(shí)間明顯縮短，手術(shù)期間出血量、輸血量明顯減少（圖5）。

圖5 天津市第一中心醫(yī)院兒童肝移植手術(shù)質(zhì)量的進(jìn)步

3 肝移植擴(kuò)大供體來源的探索與經(jīng)驗(yàn)

器官短缺是移植事業(yè)發(fā)展的瓶頸，擴(kuò)大供體池，為病患提供更多的醫(yī)療救護(hù)機(jī)會(huì)。探索兒童肝移植供體的充分利用，是我們重要的課題。

3.1 劈離式肝移植：本院施行劈離式肝移植共165 例，其中早期（2004 年4 月至2008 年12 月）共施行28 例，2013 年1 月至2020 年12 月實(shí)施117 例。供者篩選條件參考意大利米蘭劈離式肝移植工作組建議標(biāo)準(zhǔn)［5］。受者分配為成人-兒童肝移植、雙兒童肝移植及雙成人肝移植。

成人供肝劈離式肝移植供肝早期選擇肝右動(dòng)脈根部離斷，肝總動(dòng)脈和腹腔干歸于左半肝，利于小兒肝移植吻合。因長期施行親體小兒肝移植，供肝肝左動(dòng)脈吻合技術(shù)儲(chǔ)備充分，故而后期采取肝左動(dòng)脈根部離斷，劈離完成后肝總動(dòng)脈和腹腔干歸于右半肝的血管分配方式。此方式并未增加小兒肝移植的血管并發(fā)癥，減少肝門區(qū)剝離操作，對(duì)右半肝膽管保護(hù)作用較為有利，術(shù)后膽道并發(fā)癥發(fā)生率較低［6］。

兒童供肝劈離式肝移植的積極開展，也可促進(jìn)緩解供體越來越緊缺的現(xiàn)狀［7-12］。兒童供體選擇標(biāo)準(zhǔn)包括：腦死亡供體；無血流感染；未使用或只使用單一小劑量升壓藥；預(yù)計(jì)冷保存時(shí)間小于10 h；肝臟大小與受者體重相匹配；血清轉(zhuǎn)氨酶在正常值上限3 倍以內(nèi)。2018 年8 月至2019 年7 月本院兒童器官移植科共為48 例兒童患者行劈離式肝移植手術(shù)，其中應(yīng)用10 例小于7 歲的兒童供體為20 例兒童肝移植受者行肝移植手術(shù)，術(shù)后隨訪（22.0 ±4.3）個(gè)月，受體實(shí)際生存率為95%，移植物失功再移植率為5%［12］。

3.2 多米諾肝移植：為緩解供體短缺矛盾，本中心積極開展多米諾肝移植。多米諾肝移植是近年來新興的一種移植術(shù)式，技術(shù)上要求更高， 實(shí)施難度更大。供肝多為遺傳代謝性肝病。不同代謝性肝病患者之間，通過多米諾組合式肝移植，可獲得良好預(yù)后。2007 年本中心在國內(nèi)率先開展，積累的例數(shù)逐漸增多，移植效果滿意，為國內(nèi)同行起到良好的示范作用［13-16］。

3.3 HBcAb 陽性供肝在兒童肝移植中的應(yīng)用：目前用于預(yù)防新發(fā)HBV 感染的藥物主要是核苷類似物和乙肝免疫球蛋白，可取得良好的效果［17-25］。術(shù)前接種乙肝疫苗，使乙肝表面抗體滴度＞1 000 U/L，可預(yù)防兒童肝移植術(shù)后新發(fā)HBV感染。2013 年6 月至2019 年12 月天津市第一中心醫(yī)院共完成兒童肝移植1 030 例。其中HBcAb 陽性供者有348 例（33.8%）。術(shù)后新發(fā)HBV 感染20 例（1.94%）。348 例HBcAb 陽性供肝者，術(shù)后19 例（5.5%）新發(fā)HBV 感染。應(yīng)用恩替卡韋或恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療后，總體HBsAg 轉(zhuǎn)陰率為73.7%（14/19）。

3.4 ABO 血型不符的兒童肝移植：ABO 血型不符的兒童肝移植技術(shù)的探索和發(fā)展，在目前供體緊缺的現(xiàn)狀下，為患者提供更多治愈的機(jī)會(huì)［26-30］。本院統(tǒng)計(jì)2013 年至2020 年兒童器官移植156 例血型不相容、217 例血型相容不相符和819 例血型相同兒童肝移植，排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為20.5%、27.6%、32.4%，5 年累計(jì)生存率分別為94.1%、92.4%、94.2%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖6）。

圖6 ABO 血型不符的兒童肝移植累計(jì)生存率

3.5 小月齡供體在兒童肝移植中的應(yīng)用小月齡供肝在兒童肝移植中面臨著許多挑戰(zhàn)［31-32］。截至2020 年，我們完成129 例供體年齡小于1 歲供肝，其中≤1個(gè)月供肝、1～3個(gè)月供肝、3～6個(gè)月供肝、6 ～12 個(gè)月供肝兒童受者5 年累計(jì)生存率分別為94.1%、87.5%、90.7%、91.5%，總體累計(jì)1 年、3 年、5 年生存率分別為91.5%、91.5%、91.5%（圖7）。

圖7 小月齡供體兒童肝移植受者累計(jì)生存率

4 兒童肝移植義診及隨訪體系的建立和發(fā)展

隨著技術(shù)的成熟，天津市第一中心醫(yī)院兒童肝移植關(guān)注的重點(diǎn)不僅僅是醫(yī)療水平的進(jìn)步，還需要重視提高兒童受者的長期生存率，預(yù)防免疫抑制劑的不良反應(yīng)以及實(shí)現(xiàn)兒童受者的操控性免疫耐受。

針對(duì)群眾看病貴的問題，聯(lián)合華夏基金減免親體小兒肝移植供受者手術(shù)費(fèi)用。圍繞群眾看病難問題，建立完善的隨訪制度以及全國范圍的義診體系，開展義診、巡診活動(dòng)，至2020 年底開展了53 輪次，服務(wù)群眾1000 余人次，發(fā)放健康宣傳資料1200余份，為維護(hù)兒童受體術(shù)后長期健康生存提供依據(jù)和保障。

（收稿日期：2021-06-15）