舒建洪，楊 意

(浙江理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，杭州 310018)

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高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法引起神經(jīng)炎癥的研究進(jìn)展

舒建洪，楊 意

(浙江理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，杭州 310018)

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法是一種可以有效治療人類免疫缺陷病毒感染的組合療法，但是會(huì)引起諸多不良反應(yīng)，其中包括神經(jīng)炎癥。神經(jīng)炎癥是一種發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥反應(yīng)，會(huì)影響人類免疫缺陷病毒感染患者的預(yù)后效果。文章簡(jiǎn)單介紹了高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的應(yīng)用近況和不良反應(yīng)，如肝損害、高血脂、線粒體毒性等。著重介紹了高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的相關(guān)研究。還介紹了神經(jīng)炎癥的發(fā)生機(jī)制和危害，包括創(chuàng)傷、感染和神經(jīng)退行性疾病。闡述了高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法引起神經(jīng)炎癥的可能機(jī)制，指出利用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法治療人類免疫缺陷病毒感染的意義。

人類免疫缺陷病毒；高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法；神經(jīng)炎癥

0 引 言

神經(jīng)炎癥是在CNS中發(fā)生的炎癥，以小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)的活化為標(biāo)志，接著是外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)入CNS軟組織中，隨之而來(lái)的是血腦屏障通透性的改變和炎癥因子的分泌，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和死亡[5]。神經(jīng)炎癥與神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerative disease)有關(guān)，如帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、阿爾茨海默氏癥(Alzheimer disease, AD)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)和多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis, MS)[6]。

HAART誘發(fā)神經(jīng)炎癥的機(jī)制已經(jīng)逐漸成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。本文綜述了HAART的應(yīng)用現(xiàn)狀及不良反應(yīng)，介紹了神經(jīng)炎癥的發(fā)病機(jī)制與危害，主要介紹HAART引起神經(jīng)炎癥的相關(guān)研究和可能機(jī)制，并首次從神經(jīng)炎癥角度為HAART更好地治療AIDS提供新策略。

1 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法

1.1 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法應(yīng)用近況

HAART是治療HIV感染患者的可選策略，常用藥物分三類，即核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI)，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI)和蛋白酶抑制劑(protease inhibitor, PI)，其中以NRTI為主。NRTI和NNRTI會(huì)結(jié)合到HIV逆轉(zhuǎn)錄酶上，抑制病毒DNA合成；PI會(huì)抑制病毒成熟和裝配所需的病毒蛋白酶的合成[7]。HAART可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，使AIDS轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊　?/p>

自從1987年AZT被批準(zhǔn)以來(lái)，先后進(jìn)入臨床使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有24個(gè)(表1)[8]。從表中可以發(fā)現(xiàn)，幾乎每年都有新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用，這說(shuō)明市場(chǎng)對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有極大的需求。而且多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒準(zhǔn)新藥目前正在2、3期臨床評(píng)價(jià)中[8]。我國(guó)推薦成人及青少年初治療患者HAART的一線治療方案為TDF/ABC+3TC+EFV或TDF/ABC+3TC+LPV/RTV或TDF/ABC+3TC+ATV。替代方案為AZT+3TC+EFV或AZT+3TC+NVP或AZT+3TC+RPV[9]。對(duì)于HIV患者，建議及早用HAART進(jìn)行治療。

表1 已上市的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物

1.2 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的不良反應(yīng)

最近的研究表明HAART會(huì)引起長(zhǎng)期的毒性和不良反應(yīng)[10]。比如免疫重建不全、耐藥性、神經(jīng)炎癥等，而且仍沒(méi)有解決辦案[11]。有證據(jù)表明，NRTI相關(guān)周圍神經(jīng)病變與線粒體毒性有關(guān)[12-13]。而且研究發(fā)現(xiàn)NRTI可以穿過(guò)血-睪丸屏障(BTB)和胎盤，導(dǎo)致精子和嬰兒的線粒體DNA功能缺失，表明NRTI的副作用是可遺傳的[14-15]。然而，突然中斷NRTI的治療又會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果，包括對(duì)血清HIV抑制能力的下降，產(chǎn)生耐藥HIV毒株并加劇疾病進(jìn)程等[16]。NNRTI類藥物如NVP會(huì)導(dǎo)致肝損害，EFV會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，高血脂和高甘油三酯血癥[9]。PI類藥物如LPV/RTV會(huì)引起腹瀉、惡心、血脂異常等[9]。有研究表明，中藥聯(lián)合HAART治療AIDS可以有效減緩相關(guān)不良反應(yīng)[11]。180例以評(píng)價(jià)消脂顆粒及桃紅四物湯和二陳湯為組方的中藥制劑，與血脂康膠囊治療HAART致血脂異常的12周多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，治療組高密度脂蛋白升高程度比對(duì)照組低[17]。

此外，HAART不能根除HIV-1潛伏病毒庫(kù)，潛伏病毒庫(kù)即體內(nèi)持續(xù)存在的HIV[18]。在接受HAART治療的患者中存在細(xì)胞病毒庫(kù)，而且除免疫細(xì)胞外，在一些組織的細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了病毒庫(kù)，如大腦，并且藥物無(wú)法有效滲透入大腦清除HIV-1病毒[4]。因此，徹底清除細(xì)胞中殘留的HIV-1病毒庫(kù)是根治HIV-1感染的關(guān)鍵。

2 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥

2.1 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法加劇神經(jīng)炎癥的相關(guān)研究

大量臨床數(shù)據(jù)表明HAART會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)炎癥。在接受HAART治療的HIV患者中，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化標(biāo)志著神經(jīng)炎癥的發(fā)生[5]。還有研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞功能損傷與CNS疾病有關(guān)，如ALS和AD[19]。與未接受HAART治療的HIV患者相比，接受治療的患者的大腦尤其是海馬中，CD68陽(yáng)性的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的數(shù)目更多，這說(shuō)明HAART會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥加重[20]。在兩者細(xì)胞數(shù)目區(qū)別最小的基底神經(jīng)節(jié)中，CD68水平仍很高[20]。因此可以認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的活化，即神經(jīng)炎癥的發(fā)生，是接受HAART治療的特征[20]。HAART導(dǎo)致的持續(xù)的神經(jīng)炎癥可能會(huì)進(jìn)一步損傷長(zhǎng)期接受治療的患者CNS，并導(dǎo)致新的神經(jīng)功能障礙。

2.2 神經(jīng)炎癥發(fā)生機(jī)制及其危害

2.2.1 神經(jīng)炎癥發(fā)生機(jī)制

神經(jīng)炎癥是在大腦中發(fā)生的炎癥反應(yīng)，是一種保護(hù)CNS的基本反應(yīng)，與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。然而，不受控制的或長(zhǎng)時(shí)間的炎癥反應(yīng)對(duì)人體是有害的。研究認(rèn)為，膠質(zhì)細(xì)胞的激活，血腦屏障的破壞以及外周免疫細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)都會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥[21]。膠質(zhì)細(xì)胞包括星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte)、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocytes)。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的免疫細(xì)胞，在大腦神經(jīng)系統(tǒng)執(zhí)行主要的炎癥反應(yīng)[22]。小膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中發(fā)揮多種生理功能，包括通過(guò)先天免疫反應(yīng)來(lái)清除細(xì)胞分解產(chǎn)物、刺激組織修復(fù)過(guò)程、維持組織穩(wěn)態(tài)[23]。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)對(duì)炎癥反應(yīng)的傳遞產(chǎn)生影響，并且會(huì)分泌炎癥介質(zhì)、共激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，并誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡[14]。而星形膠質(zhì)細(xì)胞可以控制血流和細(xì)胞外神經(jīng)遞質(zhì)水平，以保證所處微環(huán)境有利于神經(jīng)功能[24]。因此活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)成為研究神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)理的有吸引力的靶點(diǎn)。

2.2.2 神經(jīng)炎癥對(duì)人體的影響

目前普遍認(rèn)為神經(jīng)炎癥能造成神經(jīng)功能損傷和認(rèn)知損傷，從而導(dǎo)致創(chuàng)傷、感染和疾病。神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中有重要作用[25]。例如活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放各種細(xì)胞毒因子和免疫因子包括一氧化氮(nitric oxide, NO)、活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)、細(xì)胞因子(cytokine, CK)、炎性趨化因子(inflammatory chemokines)等，當(dāng)它們過(guò)度產(chǎn)生時(shí)，毒性會(huì)被放大，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[21]。

神經(jīng)退行性疾病是一類年齡相關(guān)的疾病，由于錯(cuò)誤折疊或突變的蛋白在神經(jīng)細(xì)胞中積累，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，破壞CNS功能，表現(xiàn)為認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙，包括AD、PD、MS等[26]。

AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆發(fā)生的最常見誘因。淀粉樣蛋白β(Aβ)的聚集是AD的特征[27]。Blaskod發(fā)現(xiàn)在γ干擾素(interferon-gamma, IFN-γ)和白細(xì)胞介素1β(interleukin-1 beta, IL-1β)或腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)的共同作用下，體外培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生Aβ，減少sAPP的分泌，進(jìn)而造成星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡、壞死[24]。Combs還發(fā)現(xiàn)，Aβ會(huì)激活核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-κb, NF-κB)，從而激活膠質(zhì)細(xì)胞，并大量增殖[24]。這些實(shí)驗(yàn)說(shuō)明AD和神經(jīng)炎癥相互影響。PD是第二個(gè)最常見的神經(jīng)退行性疾病，到70歲為止，每100000人中有120人患有PD[28]。α-核蛋白突變是PD的特征，活化的星型膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)影響PD患者的神經(jīng)功能，說(shuō)明PD發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)炎癥有關(guān)[28]。MS也是神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)典型例子，越來(lái)越多的免疫調(diào)節(jié)劑被批準(zhǔn)用于治療MS，說(shuō)明免疫機(jī)制在MS中發(fā)揮決定性作用[29]。

2.3 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法引起神經(jīng)炎癥的可能機(jī)制

已經(jīng)證明HAART通過(guò)改變脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝、線粒體損傷及氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)導(dǎo)致外周神經(jīng)毒性。但是對(duì)于HAART引起神經(jīng)炎癥的機(jī)制目前還沒(méi)有統(tǒng)一解釋。HAART引起神經(jīng)炎癥的機(jī)制可能與以下因素有關(guān)。第一，HAART會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和神經(jīng)毒性[7]。HAART會(huì)誘導(dǎo)ROS的積累導(dǎo)致神經(jīng)元損傷與死亡，從而使神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能紊亂，引發(fā)神經(jīng)炎癥。HAART也會(huì)對(duì)皮質(zhì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性，進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥。第二，HAART會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)元氧化應(yīng)激基因的表達(dá)[7]。OS是指體內(nèi)氧化產(chǎn)物增加，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，偏向氧化狀態(tài)，產(chǎn)生大量自由基，導(dǎo)致機(jī)體損傷的現(xiàn)象。醌氧化還原酶(NQO-1)和血紅素氧合酶1(HO-1)是兩種氧化應(yīng)激反應(yīng)基因，HAART通過(guò)誘導(dǎo)NQO-1和HO-1的轉(zhuǎn)錄來(lái)促進(jìn)神經(jīng)元OS反應(yīng)，誘發(fā)神經(jīng)炎癥。第三，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化是誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)的主要原因[22]。HAART會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放炎癥介質(zhì)，如IL-β、TNF-α等，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡并導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，還會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性。當(dāng)然，HAART對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞也有同樣的作用。

3 研究高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法引發(fā)神經(jīng)炎癥的意義

HAART可以有效地治療AIDS，極大地降低了HIV患者的死亡率。但是HAART會(huì)引起神經(jīng)炎癥，這無(wú)疑影響了HAART治療HIV患者的效果。因此，研究HAART引發(fā)神經(jīng)炎癥的進(jìn)展及可能機(jī)制，會(huì)為HAART更好地治療AIDS提供新的思路。在臨床上，可以嘗試使用能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化的藥物輔助治療AIDS；干擾過(guò)度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)；也可以聯(lián)合具有抗神經(jīng)炎癥作用的中藥，如槲皮素，充分發(fā)揮我國(guó)中藥資源和中藥學(xué)研究的優(yōu)勢(shì)，治療AIDS。還可以利用我國(guó)中藥學(xué)深厚積累，開發(fā)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥來(lái)清除患者體內(nèi)過(guò)多的自由基或者抑制神經(jīng)元氧化應(yīng)激基因的非正常轉(zhuǎn)錄，以治療由HAART引起的神經(jīng)炎癥，這可能是未來(lái)研究高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法引發(fā)神經(jīng)炎癥的主要方向之一。

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(責(zé)任編輯： 許惠兒)

Research Progress of Neuroinflammation Induced by Highly Active Antiretroviral Therapy

SHUJianhong,YANGYi

(College of Life Science, Zhejiang Sci-Tech University, Hangzhou 310018, China)

Highly active antiretroviral therapy (HAART) is an effective combination therapy on human immunodeficiency virus (HIV) infection. However, such therapy may cause many adverse effects, including neuroinflammation. Neuroinflammation is an inflammatory reaction in nervous system, which can affect the prognosis of HIV patients. This paper briefly introduces the application status of HAART and its adverse effects, such as liver damage, high cholesterol and mitochondrial toxicity. This paper emphasizes on the study of neuroinflammation induced by HAART. This paper also introduces the mechanism of neuroinflammation and its harm, including trauma, infection, and neurodegenerative diseases, expounds the possible mechanism of neuroinflammation induced by HAART, and points out the value of HAART in the treatment of HIV infection.

HIV; HAART; neuroinflammation

10.3969/j.issn.1673-3851.2016.11.019

2016-03-17

浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(LY13H090015)

舒建洪(1978- )，男，浙江金華人，教授，博士，主要從事生物工程制藥及畜禽疫病防控方面的研究。

R392.1

A

1673- 3851 (2016) 06- 0912- 05 引用頁(yè)碼： 110703