王 穎，陸安欣，陳重娥，蘇詠儀，馬青云

（1.廣東醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院科研平臺，廣東東莞523808；2.香港中文大學威爾斯親王醫(yī)院內(nèi)科及治療學系，香港特別行政區(qū)）

腎素-血管緊張素系統(tǒng)基因多態(tài)性與2型糖尿病患者癌癥發(fā)生的相關(guān)性

王 穎1，陸安欣2，陳重娥2，蘇詠儀2，馬青云2

（1.廣東醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院科研平臺，廣東東莞523808；2.香港中文大學威爾斯親王醫(yī)院內(nèi)科及治療學系，香港特別行政區(qū)）

目的 探討腎素-血管緊張素系統(tǒng)的基因多態(tài)性與2型糖尿病患者罹患癌癥的關(guān)系。方法 對1282例無癌癥病史的2型糖尿病患者檢測了血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）M235T、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）I/D和I型血管緊張素Ⅱ受體（angiotensinⅡtypeⅠreceptor，AGTR1）A1166C多態(tài)性。癌癥終點事件診斷為在隨訪期間首次發(fā)生的致死性或非致死性癌癥。癌癥發(fā)生與基因變異的關(guān)聯(lián)性應用Cox比例風險模型分析，并校正了常見混雜因素。結(jié)果 在11.7（四分位數(shù)間距：8.7～12.7）年隨訪期間，104例2型糖尿病患者（8.1%）罹患了癌癥。罹患癌癥的患者年齡更大、并多為男性。經(jīng)年齡校正后，他們基線BMI、收縮壓、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和腎小球濾過率比未罹患癌癥的患者低；而腰臀圍比、糖化血紅蛋白和尿白蛋白/肌酐比值比未罹患癌癥的患者高。Cox回歸分析顯示，校正基線混雜因素后，攜帶ACE I/D DD基因型與癌癥發(fā)生獨立相關(guān)，與II/ID基因型攜帶者比較，風險比為1.86（95%CI 1.03～3.38，P=0.036）。結(jié)論 在中國2型糖尿病患者中，攜帶ACE I/D DD基因型與癌癥發(fā)生風險的增高顯著相關(guān)。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)； 多態(tài)性； 癌癥發(fā)生； 2型糖尿病

2型糖尿病使罹患多種癌癥風險增高的報道與日遞增，癌癥已成為2型糖尿病患者重要的死亡原因之一［1］。盡管有學者已提出了幾種假說，但2型糖尿病促進癌癥發(fā)生的機制尚未完全明確［2-3］。眾所周知，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）與心血管穩(wěn)態(tài)的系統(tǒng)性調(diào)節(jié)密切相關(guān)。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)，局部組織RAS可能促成了腫瘤的生成［4］。此外，很多證據(jù)也表明了RAS的激活參與了2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展［5］。已有研究報道了在不同種族人群中，RAS常見基因多態(tài)性與各種癌癥的相關(guān)性，但結(jié)果尚不確定［6-9］。雖然普通人群中可以發(fā)生不同類型的癌癥，但在糖尿病人群中探討各種癌癥發(fā)生的風險因素也是十分重要的。本研究選取RAS的血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）M235T（rs699）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）I/D（rs1799752）和I型血管緊張素Ⅱ受體（angiotensinⅡtypeⅠreceptor，AGTR1）A1166C（rs5186）基因多態(tài)性，在較大的2型糖尿病隨訪人群中，探討其與癌癥發(fā)生的相關(guān)性，以期為揭示糖尿病患者中癌癥高發(fā)的機制提供依據(jù)。

對象與方法

1 研究對象

本研究選取的1384例中國2型糖尿病患者全部來自1994年7月至1998年6月納入香港中文大學，威爾斯親王醫(yī)院，香港糖尿病登記處的病人。所有患者接受一般資料采集、相關(guān)體格檢查及血液檢測，并將其發(fā)病風險因素、并發(fā)癥、臨床用藥和臨床轉(zhuǎn)歸都詳細記錄于香港糖尿病登記處中。本研究經(jīng)香港中文大學臨床研究倫理委員會批準，所有受試者均已簽署知情同意書，聲明同意捐獻DNA樣本及臨床數(shù)據(jù)，用于醫(yī)學研究和學術(shù)出版之目的。

2 方法

2.1 標本采集 所有研究對象禁食8h后，于次日抽取清晨空腹靜脈血12mL，，其中5mL分離血清用于脂類、糖類代謝及腎功等生化檢測；7mL靜脈血，EDTA抗凝，置于-80℃冰箱保存，用于外周血白細胞的DNA提取。此外，留取尿液10mL，用于檢測時間點尿白蛋白/肌酐比值（albumin to creatinine ratio，ACR）。估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）是根據(jù)中國化的腎臟疾病飲食修正公式計算的［10］。

2.2 臨床終點的診斷 在香港，醫(yī)院管理局所屬的公立醫(yī)院和診所為市民提供了約95%的醫(yī)療保健服務，本研究所有研究對象的臨床資料是根據(jù)其身份證號碼，從醫(yī)院管理局的中央計算機系統(tǒng)所獲得的，所提取的資料為患者首次納入香港糖尿病登記處之日至2005年7月31日期間的。

患者的入院診斷、出院診斷及臨床終點事件以國際疾病分類第九次修訂版（International Classification of Diseases，Ninth Revision，ICD-9）為標準。癌癥事件是根據(jù)ICD-9中惡性腫瘤的代碼140-208診斷的，其中包括致死性和非致死性癌癥。隨訪時間是由納入日期至首次確診為癌癥的日期或至隨訪結(jié)束時間2005年7月31日。

2.3 基因多態(tài)性分析 采用酚-氯仿法提取基因組DNA。如前所述，應用PCR方法檢測ACE I/D多態(tài)性［11］。擴增ACE基因第16個內(nèi)含子中包含插入或缺失一個278 bp片段的位點，上游引物為：5’-CTG GAG ACC ACT CCA TCC TTT CT-3’，下游引物為：5’-GAT GTG GCC ATC ACA TTC GTC AGA T-3’。擴增反應在美國PE公司生產(chǎn)的GeneAmp PCR System 9600型擴增儀上進行。反應體系總體積為10μL，含模板DNA 1ng、緩沖液、四種dNTP、引物及Taq酶。擴增程序為預變性94℃ 2min；擴增30個循環(huán)：每個循環(huán)94℃ 變性1min，58℃ 退火1min，72℃延伸1min；最后于72℃延伸10min。取PCR產(chǎn)物4μL，經(jīng)2.5%瓊脂糖膠電泳，溴化乙錠染色，在紫外透射反射儀上觀察基因型。兩條等位基因都包含插入片段的PCR產(chǎn)物，在490bp處出現(xiàn)一條帶者為II型；兩條等位基因都不包含插入片段的PCR產(chǎn)物，在190bp處出現(xiàn)一條帶者為DD型；一條等位基因包含插入片段，而一條等位基因不包含插入片段，則在490bp及190bp處各出現(xiàn)一條帶者為ID型。

AGTM235T和AGTR1 A1166C多態(tài)性采用應用羅氏公司分子系統(tǒng)線陣列方法分析［12］。

3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析運用SPSS18.0軟件。計量資料表示為中位數(shù)（X25～X75四分位數(shù)間距），組間差異比較采用獨立樣本 Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，組間比較用χ2檢驗。群體基因型經(jīng)Hardy-Weinberg平衡檢驗，AGT M235T、ACE I/D和AGTR1 A1166C多態(tài)性與癌癥發(fā)生的關(guān)聯(lián)性采用Cox比例風險回歸模型分析。本研究的后檢驗功效以遺傳檢驗功效計算器進行估算［13］。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 研究對象臨床特點

在剔除102例基線時有癌癥病史的患者后，共有1282例2型糖尿病患者進行了RAS的三個基因多態(tài)性檢測和分析。這些患者中男540例，女742例；年齡為58（48～66）歲，糖尿病病程8（2～12）年；在11.7（8.7～12.7）年隨訪期間，104例2型糖尿病患者（8.1%）罹患了癌癥。罹患癌癥的患者基線年齡更大（P＜0.001）、并多為男性（51.0%vs41.3%，P=0.057）。經(jīng)年齡校正后，他們基線的BMI、收縮壓、總膽固醇、LDL-固醇和eGFR比未罹患癌癥的患者低；而腰臀圍比、HbA1c和尿ACR比未罹患癌癥的患者高。兩組間的差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001或P＜0.001）。見表1。

表1 1282名2型糖尿病患者中癌癥發(fā)生組與非癌癥發(fā)生組基線臨床資料的比較

（續(xù)表1）

2 檢驗遺傳平衡相關(guān)度

AGT M235T、ACE I/D和AGTR1 A1166C多態(tài)性與Hardy-Weinberg遺傳平衡相符（P值均＞0.05，分別為0.836，0.206和0.628），樣本群體代表性良好。

3 等位基因和基因型頻率分布的比較

M、D和C等位基因分別為AGTM235T、ACE I/ D和 AGTR1 A1166C多態(tài)性的次等位基因，在本研究人群中的頻率分別為16.1%、32.4% 和4.7%。罹患癌癥患者的AGTM235T多態(tài)性M等位基因的頻率與非罹患癌癥患者相比差異有統(tǒng)計學意義（21.2%vs.15.6%，P=0.037）。AGTR1 A1166C和ACE I/D多態(tài)性的次等位基因在兩組中的頻率分布比較差異無統(tǒng)計學意義（6.3%vs.4.6%，P= 0.277和34.6%vs.32.2%，P=0.471）。見表1。三個多態(tài)性的基因型在兩組中的頻率分布比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 RAS多態(tài)性在1282名2型糖尿病患者的癌癥發(fā)生組與非癌癥發(fā)生組的基因型頻率分布比較（%）

4 RAS基因多態(tài)性與癌癥發(fā)生的關(guān)聯(lián)性

Cox比例風險回歸模型分析顯示，在單因素分析中，與攜帶AGTM235T多態(tài)性T等位基因的患者比較，在顯性模型下，M等位基因攜帶者癌癥發(fā)生的風險增高1.61倍（95%CI：1.09～2.38）。但經(jīng)基線混雜因素校正后，包括年齡、性別、吸煙情況、糖尿病病程、BMI（BMI＜24kg/m2和≥27.6kg/m2）、WHR、收縮壓、HbA1c、總膽固醇、LDL-膽固醇相關(guān)的風險因素（LDL-膽固醇＜2.8mmol/L加蛋白尿或甘油三酯＜1.7mmol/L，LDL-膽固醇≥3.8mmol/L）、HDL-膽固醇相關(guān)的風險因素（HDL-膽固醇＜1.0mmol/L和HDL-膽固醇≥1.3mmol/L）、Log10（eGFR）以及是否應用了降脂藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、其它抗高血壓藥、口服降糖藥及胰島素，AGTM235T多態(tài)性M等位基因與癌癥發(fā)生就不再顯著關(guān)聯(lián)了。在2型糖尿病患者中，關(guān)于BMI和血脂作為癌癥發(fā)生風險因素是按我們以前的報道而確定的［14-16］。然而，ACE I/D多態(tài)性DD基因型與癌癥發(fā)生卻具有顯著關(guān)聯(lián)性，其校正后風險比為1.86（95%CI：1.03～3.38，P=0.036）。見表 3。

表3 RAS多態(tài)性在1282名2型糖尿病患者中與癌癥發(fā)生的關(guān)聯(lián)性

5 后檢驗功效的估算

在本研究人群中，假設(shè)在隱性模型中的次等位基因頻率為32.4%，若α=0.05，本研究樣本量具有73%的檢驗功效而檢測癌癥的最小風險比1.86。

討 論

在這個隨訪12年的前瞻性研究中，8.2%的2型糖尿病患者發(fā)生了癌癥事件。而且，我們評估了RAS的三個常見基因多態(tài)性對總癌事件發(fā)生的預測作用。結(jié)果顯示，在校正了2型糖尿病患者罹患癌癥的混雜因素后，包括年齡、性別、吸煙狀況、病程、血壓、HbA1c、蛋白尿、RAS抑制劑的應用、BMI和血脂相關(guān)的因素［14-16］，ACE I/D多態(tài)性DD基因型與癌癥風險增高相關(guān)聯(lián)。

目前證據(jù)表明，局部RAS可能在腫瘤形成過程中發(fā)揮了重要作用［4］。幾項研究已證明了，在不同類型癌癥發(fā)生中，如腦、肺、胰臟、乳腺、前列腺、結(jié)腸、腎臟、皮膚及子宮頸癌，存在著RAS組成部分在局部的過表達［17］。由于RAS的各種組成部分可調(diào)節(jié)血管生成和細胞增殖，因此RAS表達異常可能導致腫瘤的發(fā)生，尤其是存在代謝異常的患者，如以糖脂毒性、微炎癥狀態(tài)和氧化應激為特征的糖尿病［1，4，18］。

據(jù)我們所知，本研究是對RAS基因多態(tài)性與糖尿病患者罹患癌癥風險相關(guān)性的首次報道。其中，ACE I/D多態(tài)性DD基因型攜帶者比II或ID基因型攜帶者罹患癌癥的風險增高86%。有學者曾報道，在普通人群中，DD基因型與乳腺癌［7，9］，前列腺癌［19］及胃癌相關(guān)聯(lián)［20］。如果在本研究中，根據(jù)癌癥發(fā)生的部位分類，每種癌癥的樣本量就都比較?。灰虼?，本研究將發(fā)生于所有部位的癌癥定義為終點事件。但實際上，在這個2型糖尿病人群中，癌癥發(fā)生的部位主要為消化器官、乳腺、泌尿生殖器官和骨。

ACE基因位于17號染色體（17q23），其第16個內(nèi)含子存在一個287 bp片段的插入（insertion，I）/缺失（deletion，D）多態(tài)性。與I等位基因攜帶者比較，攜帶D等位基因與循環(huán)血流和局部組織中ACE水平升高相關(guān)聯(lián)［21］。這個基因的功能在很多研究中已經(jīng)得到了證實，在中國2型糖尿病患者中，DD/DI基因型攜帶者的血清ACE水平顯著升高［11］。在一個新加坡華人女性前瞻性研究中，校正了環(huán)境和家族的混雜因素后，II/ID基因型攜帶者罹患乳腺癌的風險約降低了50%［7］。在“鹿特丹研究”中，共納入了7679位參與者，平均隨訪時間為9.6年，DD基因型攜帶者的乳腺癌發(fā)病風險比II/ID攜帶者增加了47%［9］。然而，也有學者沒能證實DD基因型與癌癥如肺癌［22］和膽囊癌［23］之間的相關(guān)性。

腎素與AGT之間的反應是RAS途徑的初始和限速步驟。實驗研究表明，AGT具有抗血管生成效應，并且能減少內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。血管緊張素II是RAS的主要效應物，通過與AGTR1結(jié)合，參與血管再生、細胞增殖和炎癥反應［4］。AGT的產(chǎn)物、ACE的活性和AGTR1的數(shù)量都是決定循環(huán)和局部血管緊張素II水平的重要因素。AGT基因位于1號染色體（1q42-43），其第2個外顯子AGT M235T多態(tài)性的T等位基因與白人和亞洲人罹患高血壓病的風險增高相關(guān)聯(lián)；同時還與白人AGT水平升高相關(guān)聯(lián)，但在亞洲人中卻與AGT水平不相關(guān)［24］。AGTR1基因位于3號染色體（3q23），盡管對于AGTR1 A1166C多態(tài)性的功能與血管緊張素II水平的相關(guān)性還不十分清楚，有研究報道其C等位基因與嚴重原發(fā)性高血壓相關(guān)聯(lián)［25］。在本研究中，AGT M235T和AGTR1 A1166C多態(tài)性與癌癥發(fā)生風險無相關(guān)性。事實上，關(guān)于這兩個多態(tài)性與癌癥關(guān)聯(lián)性的報道，既有陽性的，也有陰性的。在“鹿特丹研究”的3787名絕經(jīng)后女性中，研究者檢測和分析了AGT M235T和與AGTR1 A1166C呈完全連鎖平衡的AGTR1 C573T多態(tài)性與乳腺癌的相關(guān)性。結(jié)果顯示，AGT M235T MM基因型攜帶者比非攜帶者的乳腺癌無病生存率顯著降低（風險比1.5；95%CI 1.1-2.2）。而AGTR1 C573T多態(tài)性與乳腺癌無相關(guān)性［6］。在伊朗人群中，AGTR1 A1166C多態(tài)性與乳腺癌也無關(guān)聯(lián)性［8］。然而，在捷克男性中［26］，在AGT基因啟動子區(qū)與AGT M235T分別呈完全和中度連鎖不平衡的G-6Ahe C-20A多態(tài)性［27］與消化系統(tǒng)癌癥風險增加顯著相關(guān)。

這些不盡一致的研究結(jié)果，一方面體現(xiàn)了癌癥發(fā)生發(fā)展的復雜性；另一方面，可能與不同的研究方案、患者特征、樣本量、腫瘤特點、種族、生活方式、環(huán)境以及臨床治療等因素有關(guān)。由于本研究隨訪期間的臨床用藥資料不完整，因此在 Cox模型中，只對基線混雜因素進行了校正；此外，也沒能分析RAS抑制劑的應用與攜帶ACE I/D多態(tài)性DD基因型的相互作用對癌癥發(fā)生的影響；我們將繼續(xù)完善隨訪期間的相關(guān)資料，在后續(xù)研究中進一步分析和探討。但不可否認的是，本研究具有患者表型詳盡、隨訪時間長、樣本量較大和統(tǒng)計學功效充分的優(yōu)勢。

綜上所述，在這個較大的前瞻性研究中，中國2型糖尿病患者攜帶ACE I/D多態(tài)性DD基因型與癌癥發(fā)生風險增高相關(guān)聯(lián)?？紤]到這些糖尿病患者中約12%為DD基因型攜帶者，因此，測定ACE I/D多態(tài)性將有利于篩查癌癥發(fā)生的高危人群，從而給予早期防治。當然，本研究的結(jié)果以及高血糖時RAS在腫瘤形成中的作用，還需通過更多的獨立復制、實驗性和干預性研究進一步證實。

致謝：本研究由香港糖尿病研究和發(fā)展基金、Liao Wun Yuk糖尿病研究紀念基金、香港中文大學糖尿病及內(nèi)分泌研究基金、香港創(chuàng)新科技基金（ITS/487/ 09FP，ITS/130/11）以及美國國立衛(wèi)生研究院基金（NIH-RFA DK-085545-01）資助。作者對于美國羅氏分子系統(tǒng)有限公司，人類遺傳學部，Klaus Lindpaintner教授和Susanne Cheng博士提供了基因多態(tài)性的線陣列檢測方法；香港中文大學，威爾斯親王醫(yī)院，糖尿病及內(nèi)分泌中心的醫(yī)護人員對研究對象的募集和管理；天津醫(yī)科大學、公共衛(wèi)生學院、流行病學及生物統(tǒng)計學系楊西林教授和香港中文大學、內(nèi)科及治療學系研究助理Claudia Tam在統(tǒng)計學分析方面給予了協(xié)助和指導。在此一并表示感謝。

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（李 凌編輯）

Association of the Renin-Angiotensin System Polymorphism sw ith Incident Cancer in Chinese Patients w ith Type 2 Diabetes

WANG Ying1，LU An-xin2，CHEN Chong-e2，SU Yong-yi2，MA Qing-yun2
（1.Scientific platform of the second school of clinicalmedicine，Guangdong Medical University，Dongguan 523808，China；2.Department of Medicine&Therapeutics，The Prince of Wales Hospital，The Chinese University of Hong Kong，Hong Kong SAR，China）

Objective In this prospective study，we examined the effects of genetic variants of renin-angiotensin system（RAS）on cancer development in Chinesew ith type 2 diabetes.M ethods AGTM 235T，ACE I/D and AGTR1 A1166C polymorphisms of RASwere genotyped in a type 2 diabetic cohort（n=1282）who were free of cancer at enrolment.Cancer endpoint was defined as first cancer event during follow-up period including fatal and nonfatal cancer.Associations between incident cancer and genetic variantswere tested by Cox proportional hazard models w ith adjustment of conventional risk factors.Results A total of 104 type 2 diabetic patients（8.1%）developed cancer during a median follow-up period of 11.7 years（interquartile range，IQR：8.7-12.7）.Patientswho progressed to cancerwere older andmore likely to bemale.They also had a lower BM I，systolic BP，total cholesterol，LDL-cholesterol，eGFR and a higher WHR，HbA1c and urinary albumin-to-creatinine ratio（ACR）at baseline，compared to those who did not develop cancer afteradjustment for age.In Cox-regression analysis，the DD genotype of ACE was independently associated w ith incident cancer，w ith adjusted hazard ratio（HR）w ith 95%confidence interval（CI）of 1.86（1.03-3.38，P=0.036），compared to carriers of II/ID genotypes，after adjusting for confounding factors.Conclusion In Chinese patientsw ith type 2 diabetes，the DD genotype of ACE was independently associated w ith increased cancer risk.

Renin-angiotensin system； Polymorphism； Incident cancer； Type 2 diabetes

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.08.001

2016-04-12；

2016-07-08

廣東省“揚帆計劃”引進緊缺拔尖人才項目基金資助（編號：4YF16001G）

王穎。Tel：（769）-22896513，150-18508666；Email：yingwang@gdmu.edu.cn