劉 涌，劉曉芳，王玉紅

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京100730）

慢性阻塞性肺疾病甲狀腺激素水平評價及相關(guān)危險因素分析

劉 涌，劉曉芳，王玉紅

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京100730）

目的 回顧性分析慢性阻塞性肺疾病患者甲狀腺激素水平，并探討甲狀腺激素水平異常的相關(guān)危險因素。方法分析自2013年1月至2015年12月入住北京同仁醫(yī)院呼吸科并且診斷為慢性阻塞性肺疾病患者的甲狀腺激素水平、肺功能、血?dú)夥治黾耙话闩R床資料等，并與同期健康體檢者進(jìn)行比較，應(yīng)用logistic回歸探討其危險因素。結(jié)果 共納入對照組107例，慢阻肺病230例，其中急性加重期142例（61.7%），穩(wěn)定期88例（38.3%）。COPD組吸煙者及吸煙指數(shù)均高于對照組（P＜0.01），體重指數(shù)低于對照組（P＜0.01）。COPD組TT3、FT3、TT4、TSH水平均低于對照組（P＜0.05），但兩組間FT4差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。COPD組中有82例（35.65%）為甲狀腺激素水平異常，其中78例（33.91%）為非甲狀腺性病態(tài)綜合征，2例（0.87%）為亞臨床甲減，2例（0.87%）為臨床甲減。78例NTIS中，71例（91.03%）為正常T4低T3亞型，4例（5.13%）為高T4亞型，3例（3.85%）為低T4低T3亞型。相關(guān)分析顯示僅PaO2與TT3、FT3相關(guān)，但與TT4、FT4、TSH無相關(guān)性；急性加重、FEV1%、GOLD分級及PaCO2均與甲狀腺素水平無相關(guān)性；Logistic回歸顯示低體重指數(shù)和低氧血癥為獨(dú)立危險因素。結(jié)論 慢性阻塞性肺疾病合并甲狀腺激素水平異常并不少見，以正常T4低T3亞型以NTIS為主；低體重指數(shù)和低氧血癥為獨(dú)立危險因素。

慢性阻塞性肺疾?。?甲狀腺激素； 非甲狀腺性病態(tài)綜合征； 危險因素

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），簡稱慢阻肺，是以持續(xù)性氣流受限為突出表現(xiàn)的氣道肺臟疾病，具有極高的發(fā)病率和死亡率，位居全球死因第三位，會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會負(fù)擔(dān)，是全球性難題［1］。COPD不僅僅局限于呼吸系統(tǒng)，還可伴有全身炎癥反應(yīng)［2-3］，導(dǎo)致多種合并癥，如心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、焦慮抑郁癥、肺癌、胃食道返流癥等［1］；內(nèi)分泌系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為糖尿病及代謝綜合征，但甲狀腺功能異常不容忽視。多個研究顯示，COPD病人存在甲狀腺激素水平異常，主要表現(xiàn)為非甲狀腺性病態(tài)綜合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS）［4］。本文回顧性分析三年來就診于我院的COPD患者資料，評估其甲狀腺激素水平，并探索相關(guān)危險因素。

對象與方法

1 研究對象

2013年1月至2015年12月就診于北京同仁醫(yī)院呼吸科的COPD患者230例，并以107例同期至我院行健康檢查者作為對照。若病人明確診斷為甲狀腺疾病、已行甲狀腺手術(shù)、應(yīng)用含碘藥物（包括含碘造影劑）、患其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、肝臟腎臟功能異常、患心血管疾病及惡性腫瘤者，均予以排除。

2 相關(guān)定義

慢性阻塞性肺疾病急性加重期的定義：咳嗽、咳痰、呼吸困難超出日常變異范圍，或痰量增多、咯黃痰，或者需要改變用藥方案［1］。②低氧血癥：在海平面、靜息狀態(tài)、呼吸空氣情況下，PaO2＜60mmHg。③高碳酸血癥：PaCO2＞50mmHg［5］。④氣流受限分級：據(jù)GOLD指南，應(yīng)用支氣管舒張劑后若FEV1/FVC＜70%考慮存在氣流受限，F(xiàn)EV1≥80%為1級，50%≤FEV1＜80%為2級，30%≤FEV1＜50%為3級，F(xiàn)EV1＜30%為4級［1］。⑤非甲狀腺性病態(tài)綜合征：機(jī)體在嚴(yán)重疾病、創(chuàng)傷或應(yīng)激時，甲狀腺激素在末梢的運(yùn)轉(zhuǎn)和代謝、TSH分泌調(diào)節(jié)以及甲狀腺功能會發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致外周血甲狀腺激素水平發(fā)生改變，但并非甲狀腺本身病變所致。NTIS可分為三個亞型：正常T4、低T3變異型，低T4、低T3變異型和高T4變異型［6］。

3 儀器及試劑

甲狀腺激素水平測定應(yīng)用Beckman Coulter UniCelTMDxI 800免疫分析儀及配套試劑，嚴(yán)格按照“全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程”進(jìn)行。甲狀腺激素及相關(guān)抗體的參考范圍：TT3為1.33～2.64 nmol/L，TT4為75～150 nmol/L，F(xiàn)T3為3.0～6.5 pmol/L，F(xiàn)T4為7.5～15 pmol/L，TSH為0.4～6.0 m IU/L。肺功能測定應(yīng)用Jaeger Master Screen Body肺功能儀并按照說明書進(jìn)行操作。血?dú)夥治鰬?yīng)用GEM Premier 3000全自動血?dú)夥治鰞x及配套試劑。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（四分位間距）；正態(tài)分布資料采用Student t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)分析法進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)；危險因素分析采用logistic回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般臨床資料

230例COPD患者中，急性加重期142例（61.7%），穩(wěn)定期88例（38.3%）。有完整肺功能資料者共135例，其中GOLD 1級1例（0.4%），2級46例（20%），3級60例 （26.1%），4級28例（12.2%）。COPD組與對照組相比，在年齡及性別構(gòu)成上無差異（P分別為0.256、0.810）；COPD組吸煙患者數(shù)及吸煙指數(shù)均明顯高于對照組（P均＜0.01），但未戒煙者比例無明顯差別（P=0.992）；COPD組體重指數(shù)明顯低于對照組（P＜0.01）。二者在肺功能和血?dú)夥治龇矫娌町惥哂薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。生化指標(biāo)顯示COPD組UA、Cr、BUN均高于對照組（P分別為0.024、0.015、＜0.001），但TG低于對照組（P＜0.01），CHO和 LDL二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

2 甲狀腺激素水平測定

COPD組TT3、FT3、TT4、TSH水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組間 FT4差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

表1 COPD組與對照組臨床資料比較

3 COPD組甲狀腺功能評價

COPD組中有148例（64.35%）甲狀腺激素水平在正常范圍；82例（35.65%）存在甲狀腺激素水平異常，包括78例（33.91%）非甲狀腺性病態(tài)綜合征，2例（0.87%）亞臨床甲減，2例（0.87%）臨床甲減（見圖1）。78例NTIS中，71例（91.03%）為正常T4低T3變異型，4例（5.13%）為高T4變異型，3例（3.85%）為低T4低T3變異型（見圖2）。慢性阻塞性肺疾病急性加重期有 NTIS 57例（40.1%），穩(wěn)定期為21例（23.9%）。

4 急性加重、氣流阻塞、PaO2、PaCO2與甲狀腺激素水平的相關(guān)性分析

急性加重、FEV1%、GOLD分級及PaCO2均與甲狀腺素水平無相關(guān)性；PaO2與TT3、FT3相關(guān)，但與TT4、FT4、TSH無相關(guān)性（見表2）。

表2 甲狀腺激素水平與急性加重、氣流受限、PaO2、PaCO2的相關(guān)分析

5 COPD患者甲狀腺功能異常的危險因素分析

取臨床資料中P＜0.2者進(jìn)行回歸分析，包括吸煙史、吸煙指數(shù)、體重指數(shù)、FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、pH、PaO2、PaCO2、BE、UA、Cr、BUN、TG等。經(jīng)回歸分析后，僅體重指數(shù)（OR 2.802，95%CI 0.691～9.322，P=0.004）、PaO2（OR 1.949，95% CI 0.914～9.840，P=0.005）的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

慢性阻塞性肺疾病是氣道肺臟的慢性炎癥性疾病，多與吸入毒性顆粒和氣體相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致持續(xù)性、進(jìn)行性氣流受限。慢阻肺是全球性難題，具有極高的發(fā)病率和死亡率，目前為第三位死因；吸煙是最主要的危險因素，但生物燃料和職業(yè)接觸同樣重要［1］。目前認(rèn)為COPD不再是單純氣道和肺臟疾病，而是一種全身性炎癥［2-3］，可影響多個器官和臟器，并導(dǎo)致多種合并癥，使得病情更加復(fù)雜，死亡率進(jìn)一步增高。COPD最主要的合并癥有缺血性心臟疾病、房顫、心力衰竭、骨質(zhì)疏松、焦慮抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征、糖尿病、支氣管擴(kuò)張癥和認(rèn)知功能障礙等［1］。內(nèi)分泌系統(tǒng)同樣可以受累，糖尿病和代謝綜合征最為常見，然而其他腺體受累易被忽視。在臨床實(shí)踐中，重癥COPD患者通常處于消耗狀態(tài)，表現(xiàn)為消瘦、低體重、肌肉無力等，與部分甲狀腺功能異常者類似。COPD患者合并甲狀腺疾病并不少見［7-8］，但在實(shí)際工作中未被充分重視。我們發(fā)現(xiàn)COPD患者中甲狀腺激素水平異常者可達(dá)35.65%。

甲狀腺是人體重要的內(nèi)分泌器官。甲狀腺素可調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)、脂肪等多種物質(zhì)的代謝，還可調(diào)控膜結(jié)合酶類的活性、肌纖維蛋白和鈣調(diào)蛋白編碼基因的轉(zhuǎn)錄、線粒體氧化及增加代謝率等［9-10］。COPD患者伴有不同程度的甲狀腺激素水平異常，臨床上以甲狀腺素水平降低最為常見，可表現(xiàn)為臨床甲減、亞臨床甲減和非甲狀腺性病態(tài)綜合征，而后者尤為重要［4，11-12］。有研究稱20%的COPD穩(wěn)定期病例合并NTIS，而急性加重期（AECOPD）病例可高達(dá)70%［12］。我們發(fā)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期NTIS的發(fā)生率與之類似，為23.9%；但急性加重期為40.1%，可能與病例的選擇相關(guān)，但總體趨勢是急性加重期病人更易合并NTIS。

甲狀腺激素水平降低可影響呼吸功能，主要表現(xiàn)為降低呼吸驅(qū)動、呼吸肌功能下降，并可影響呼吸和睡眠［13］，這使得COPD患者呼吸功能進(jìn)一步下降。但COPD患者甲狀腺激素水平降低的原因尚不明確，考慮與系統(tǒng)性炎癥密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清炎癥因子如IL-1、IL-6、TNF-α等水平升高，可抑制TSH、T3以及甲狀腺激素結(jié)合蛋白的合成釋放，并可影響碘化甲腺氨酸脫碘酶-1的合成，進(jìn)而影響外周T4轉(zhuǎn)化為T3［12，14］。另有推測NTIS可能與氣流阻塞、低氧血癥、高碳酸血癥、急性加重相關(guān)，但是多個研究結(jié)果不盡相同，甚至相互矛盾［15-16］。

Karadag等［12］發(fā)現(xiàn)氣流受限嚴(yán)重程度和甲狀腺激素水平降低相關(guān)，重度氣流受限者（FEV1＜50%）較輕中度受限者（FEV≥50%）TT3和TT3/TT4明顯降低。另外，F(xiàn)EV1降低與TSH水平降低相關(guān)。但Dimopoulou等［16］未發(fā)現(xiàn)FEV1與甲狀腺素水平的相關(guān)性，重度受限者與輕中度者激素水平也無差異，這與我們的結(jié)果相符，另外我們發(fā)現(xiàn)GOLD分級與甲狀腺素水平也無相關(guān)性。

我們將COPD組的甲狀腺激素水平與PaO2、PaCO2分別進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)PaCO2與之無關(guān)；PaO2與TT3、FT3相關(guān)，這和大多數(shù)文獻(xiàn)相符。有研究顯示，嚴(yán)重缺氧者TSH、TT3、FT3、TT3/TT4較輕度缺氧者明顯降低［12］；COPD者PaO2與TSH呈負(fù)相關(guān)，重度氣流受限者PaO2與TT3/TT4相關(guān)［16］；COPD合并甲狀腺功能減退者PaO2低于單純COPD對照者［4］。由于多種因素均可影響甲狀腺激素水平，而低氧血癥又受多種因素干擾，我們對P＜0.2的指標(biāo)進(jìn)行多元回歸，提示低體重指數(shù)和低氧血癥為COPD合并甲狀腺激素水平異常的獨(dú)立危險因素。同時發(fā)現(xiàn)COPD病人中最常見的甲狀腺激素水平異常為正常T4低T3變異型NTIS，考慮可能與低氧血癥抑制末梢5'-單脫碘酶活性有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致T3產(chǎn)量減少，但T4水平未受影響［17］。但也有研究并未發(fā)現(xiàn)pH、PaO2、PaCO2與甲狀腺素水平相關(guān)，尤其是早期研究［18］，考慮可能為樣本過小所致。

COPD急性加重期也會影響甲狀腺素水平。Karadag等［12］發(fā)現(xiàn)急性加重期與穩(wěn)定期相比，TSH、FT3、TT3/TT4明顯降低；Gulfidan等［19］發(fā)現(xiàn)AECOPD病例FT3、TSH水平低于對照組。盡管如此，我們的結(jié)果顯示甲狀腺激素水平與急性加重并無明顯相關(guān)性，考慮在AECOPD病人缺氧對甲狀腺激素的代謝影響更大一些。

甲狀腺激素水平異常是容易忽視的慢性阻塞性肺疾病合并癥，在實(shí)際工作中并不少見，其中非甲狀腺性病態(tài)綜合征尤為突出，應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視。低體重指數(shù)和低氧血癥是慢性阻塞性肺疾病合并甲狀腺激素水平異常的獨(dú)立危險因素。

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（檀葉青編輯）

Evaluation of Thyroid Dysfunction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Associated Risk Factors

LIU Yong，LIU Xiao-fang，WANG Yu-hong
（Department of Respiratory Medicine，Beijing Tongren Hospital of Capital Medical University，Beijing 100730，China）

Objective The aim of the study to analyze COPD cases retrospectively w ith thyroid dysfunction and explore related risk factors.M ethods The serum levels of thyroid hormones，pulmonary function tests，arterial blood gas analysis and common clinical data were collected from COPD patients who were admitted into Beijing Tongren hospital from January 2013 to December 2015.The results were compared w ith data in control group.The correlation and logistic regression were used to assess risk factors.Results Therewere 107 cases in the control group and 230 cases in the COPD group including 142 cases in acute exacerbation stage and 88 cases in stable stage.The average smoking index was higher in COPD group than in that control group（P＜0.01），but BM Iwas lower in COPD group（P＜0.01）.The levels of TT3，F(xiàn)T3and FT4were lower in COPD group than that in control group（P＜0.05）except TT4.Therewere 82 casesw ith thyroid dysfunction in COPD group including 78 cases of nonthyroidal illness syndrome（NTIS），2 cases of subclinical hypothyroidism and 2 cases of overthypothyroidism.Seventy-eight cases of NTISwere characterized as three subtypes，including normal T4low T3subtype（71 cases，91.03%），high T4subtype（4 cases，5.13%），low T4low T3subtype（3 cases，3.85%）.The positive correlation revealed between AE stage and serum level of TT3，F(xiàn)T3，also between PaO2and serum level of TT3，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4.Neither FEV1%nor GOLD stagehad correlation w ith serum level of thyroid hormones.But in the logistic regression model，low BM I and hypoxemia were indicated as the independent risk factors.Conclusion Thyroid dysfunction is common in COPD，w ith predominantly the normal T4low T3subtype of NTIS.Low BM I and hypoxemia are the independent risk factors of COPD w ith thyroid dysfunction.

Chronic obstructive pulmonary disease； Thyroid dysfunction； Non-thyroidal illness syndrome； Risk factors

10.11748/bjm y.issn.1006-1703.2016.05.004

2016-03-31；

2016-04-28

劉曉芳。E-mail：liuxiaofangtrhos@shou.com