齊 穎

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100053）

亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦左旋甲狀腺素治療劑量及影響因素探討

齊 穎

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100053）

目的 探討亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦患者行L-T4替代治療的劑量以及影響因素。方法 選取我院收治的62例亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦患者進(jìn)行L-T4替代治療，根據(jù)TSH值分為A組（TSH＞5.0m IU/L）和B組（2.5m IU/L≤TSH≤5.0m IU/L），治療過程中根據(jù)患者的TSH水平對L-T4的治療劑量進(jìn)行調(diào)整直至治療達(dá)標(biāo)，其中妊娠中晚期（0.3m IU/L＜TSH＜3.0m IU/L），妊娠早期（0.3m IU/L＜TSH＜2.5m IU/L）。結(jié)果 亞臨床甲狀腺功能減退癥患者TSH基線水平與L-T4替代治療達(dá)標(biāo)劑量呈正相關(guān)性（r=0.543，P＜0.01）；TSH治療達(dá)標(biāo)時(shí)，A組L-T4替代治療的劑量顯著高于B組（P＜0.01）；甲狀腺自身抗體陽性組L-T4替代治療的劑量顯著高于陰性組（P＜0.05）。結(jié)論 TSH基線水平以及甲狀腺自身抗體狀況可能會(huì)對亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦行L-T4治療的達(dá)標(biāo)劑量產(chǎn)生影響。

亞臨床甲狀腺功能減退癥； 孕婦； 甲狀腺自身抗體； 左旋甲狀腺素

近年來，亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞臨床甲減）的發(fā)生率呈上升趨勢，我國學(xué)者報(bào)道，妊娠合并甲狀腺功能減退（甲減）的患病率約1%。此外，亞臨床甲減（亞甲減）是妊娠甲狀腺功能異常最常見的類型，指孕婦血清TSH水平高于妊娠期特異性的上限，而血清游離T4（FT4）水平在妊娠期的參考值范圍內(nèi)，其發(fā)病率達(dá)2%～5%［1］。妊娠期合并甲減或亞臨床甲減對于妊娠期的孕婦危害較大，可引起多種并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局，諸如早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎盤早剝、糖尿病、高血壓、胎死宮內(nèi)、新生兒呼吸窮迫綜合癥以及胎兒神經(jīng)智力與發(fā)育損害等等，已經(jīng)引起了臨床內(nèi)分泌學(xué)、圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)及優(yōu)生學(xué)界的高度關(guān)注［2］。研究顯示［3］，及時(shí)診斷并給予左旋甲狀腺素（L-T4）治療可以減輕或避免上述風(fēng)險(xiǎn)，但對于不同的亞臨床甲狀腺功能減退癥患者進(jìn)行左旋甲狀腺素替代治療的應(yīng)用劑量以及相關(guān)的影響因素目前尚未形成統(tǒng)一的觀點(diǎn)。本文主要通過對我院收治的62例亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦患者行L-T4替代治療，并探討妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者采用替代治療時(shí)L-T4的應(yīng)用劑量和相關(guān)影響因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 納入對象

選取我院2011年6月至2013年3月期間收治的62例亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦患者，均為單胎妊娠。所有患者均于孕前或妊娠期12周內(nèi)檢查發(fā)現(xiàn)TSH水平增高，且未有服用影響甲狀腺功能的藥物史；排除既往甲狀腺疾病史、惡性腫瘤史、自身免疫性疾病史以及其他嚴(yán)重臨床疾病史等患者。

2 方法

抽取所有患者空腹靜脈血標(biāo)本并進(jìn)行血清的分離，然后利用電化學(xué)發(fā)光分析儀（羅氏Cobase601）檢測相關(guān)激素水平：TSH（促甲狀腺素）、TT4（甲狀腺素）、TT3（三碘甲狀腺原氨酸）、FT4（游離甲狀腺素）、FT3（游離三碘甲狀腺原氨酸）、TGAb（甲狀腺球蛋白抗體）、TPOAb（甲狀腺過氧化物酶抗體）。亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南提出的妊娠早期TSH參考值范圍上限應(yīng)該在2.5m IU/L，即 FT4和 TT4水平正常，TSH≥2.5 m IU/L。其中，非妊娠期TT4水平正常參考值上限的1.5倍作為妊娠期 TT4水平的上限。對于篩查出的62例亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦患者中，TGAb和（或）TPOAb陽性患者33例，陰性患者29例，根據(jù)其TSH水平分為A組（36例，TSH＞5.0m IU/L）和B組（26例，2.5m IU/L≤TSH≤5.0m IU/L），并在此基礎(chǔ)上給予L-T4替代治療。治療期間，隨訪跟蹤每一位患者，每隔15天檢測甲狀腺功能，根據(jù)TSH水平對L-T4劑量進(jìn)行調(diào)整直至治療達(dá)標(biāo)，其中妊娠中晚期（0.3m IU/L＜TSH＜3.0m IU/L），妊娠早期（0.3m IU/L ＜TSH＜2.5m IU/L）。以患者治療達(dá)標(biāo)時(shí)的體重計(jì)算出L-T4的最終替代劑量，單位為μg/kg。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0數(shù)據(jù)處理，計(jì)量數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差來表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者的一般資料比較

對亞臨床甲狀腺功能減退癥患者根據(jù)TSH水平分組后，A組和B組患者在年齡、自身陽性抗體率以及治療達(dá)標(biāo)時(shí)的體重均不存在顯著性差異（P＞0.05）。見表1。

表1 患者的一般資料比較

2 TSH基線水平與L-T4替代治療達(dá)標(biāo)劑量的相關(guān)性

采用Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲狀腺功能減退癥患者TSH基線水平與L-T4替代治療達(dá)標(biāo)劑量存在正相關(guān)性（r=0.543，P＜0.01）；TSH治療達(dá)標(biāo)時(shí)，A組L-T4替代治療的劑量（0.972±0.413 μg/kg）顯著高于B組（0.526±0.318μg/kg），組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.6042，P＜0.01）。

3 甲狀腺自身抗體水平與L-T4替代治療達(dá)標(biāo)劑量的相關(guān)性

TSH治療達(dá)標(biāo)時(shí)，甲狀腺自身抗體陽性組L-T4替代治療的劑量（0.915±0.435μg/kg）顯著高于陰性組（0.629±0.381μg/kg），組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.7360，P＜0.05）。其中，A組甲狀腺自身抗體陽性患者L-T4替代治療的劑量（1.084± 0.426μg/kg）與自身抗體陰性患者（0.894±0.373 μg/kg）組間比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 1.4159，P＞0.05）；B組甲狀腺自身抗體陽性患者L-T4替代治療的劑量（0.781±0.382μg/kg）與自身抗體陰性患者（0.414±0.187μg/kg）組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.5629，P＜0.05）。

討 論

妊娠相關(guān)的甲狀腺疾病是婦科常見的疾病，其中主要分為妊娠合并臨床或亞臨床甲狀腺功能減退癥，其患病率分別約1%和2%～5%，尤其是后者的危害性更大，可造成胎盤早剝的發(fā)生率增加（約為健康孕婦的3倍），同時(shí)會(huì)導(dǎo)致新生兒呼吸窘迫綜合征及早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，嚴(yán)重影響力患者和胎兒的身心健康；研究顯示［2-5］，對于亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦給予足量L-T4進(jìn)行替代治療能夠顯著增加足月產(chǎn)率，并減少早產(chǎn)和流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。另外，一些研究還發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退癥的妊娠期孕婦，其后代神經(jīng)智力會(huì)受到不同程度的影響而降低了胎兒的IQ值，并且已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了較好的驗(yàn)證，實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛣?dòng)物子代的空間學(xué)習(xí)與記憶能力顯著降低［6］。近年來，研究顯示表明對于亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦給予足量L-T4進(jìn)行替代治療能夠有效避免子代智力發(fā)育水平和運(yùn)動(dòng)能力發(fā)育水平的降低［7］。目前，國內(nèi)外學(xué)者普遍贊同采用L-T4進(jìn)行替代治療亞臨床甲狀腺功能減退癥，但具體的應(yīng)用劑量以及影響因素還存在不同的觀點(diǎn)。

目前，對L-T4替代治療亞臨床甲狀腺功能減退癥的應(yīng)用劑量的報(bào)道較少。單忠艷等［8］研究顯示，基線時(shí)TSH水平會(huì)對左旋甲狀腺素替代治療的達(dá)標(biāo)劑量產(chǎn)生影響，提出TSH基線水平在2.5～5.0 m IU/L范圍內(nèi)應(yīng)給予左旋甲狀腺素50μg/d進(jìn)行替代治療；TSH基線水平在5.0～8.0 m IU/L范圍內(nèi)應(yīng)給予左旋甲狀腺素75μg/d進(jìn)行替代治療；TSH基線水平在8.0～17.2 m IU/L范圍內(nèi)應(yīng)給予左旋甲狀腺素100μg/d進(jìn)行替代治療。本組資料顯示，亞臨床甲狀腺功能減退癥患者TSH基線水平與L-T4替代治療達(dá)標(biāo)劑量存在正相關(guān)性（P＜0.01）；且A組L-T4替代治療的劑量（0.972±0.413μg/kg）顯著高于B組（0.526±0.318μg/kg），組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。從臨床的實(shí)際應(yīng)用效果觀察，驗(yàn)證了與L-T4替代治療達(dá)標(biāo)劑量會(huì)受到TSH基線水平的影響，且與后者呈正相關(guān)性。另外本組患者TSH治療達(dá)標(biāo)時(shí)L-T4替代治療的劑量普遍低于單忠艷的報(bào)道。TSH基線水平在5.0m IU/L以上（A組）給予左旋甲狀腺素平均日劑量為62.5μg/d，TSH基線水平在2.5～5.0 m IU/L范圍內(nèi)（B組）給予左旋甲狀腺素平均日劑量為37.5μg/d。自身免疫性疾病是誘發(fā)亞臨床甲狀腺功能減退癥的重要因素之一，其中TGAb和TPOAb可作為甲狀腺自身免疫損傷的標(biāo)志。研究顯示［9］妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦中的TGAb和TPOAb陽性率約為30.0%～67.5%，且甲狀腺自身抗體陽性患者TSH水平普遍高于抗體陰性患者，表明TSH水平可能會(huì)受到甲狀腺自身抗體狀況的影響。本組TGAb和TPOAb陽性率約59.68%（37/62）；TSH治療達(dá)標(biāo)時(shí)，甲狀腺自身抗體陽性組L-T4替代治療的劑量（0.915± 0.435μg/kg）顯著高于陰性組（0.629± 0.381μg/kg），組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，B組患者（2.5 m IU/L≤TSH≤5.0 m IU/L）甲狀腺自身抗體狀況對L-T4替代治療的劑量的影響更為顯著（P＜0.05）。主要注意的是本組納入病例數(shù)量較少，仍需進(jìn)行足夠病例的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦的TSH基線水平以及甲狀腺自身抗體可能會(huì)對左旋甲狀腺素的治療達(dá)標(biāo)劑量產(chǎn)生影響，可作為臨床應(yīng)用的參考，具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

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（李 凌編輯）

Levothyroxine Dosage and Influential Factors in the Treatment of Subclinical Hypothyroidism in Pregnant W omen

QIYing
（Department of Endocrinology，Xuanwu Hospital affiliated to Capital Medical University，Beijing 100053，China）

Objective To study the levothyroxine doses and influencial factors in the treatment of subclinical hypothyroidism in pregnantwomen.M ethods A total of 62 pregnant patientsw ith subclinical hypothyroidism were divided into two groups based on TSH level，group A TSH＞5.0 m IU/L and group B 2.5 m IU/L≤TSH≤5.0m IU/L.Subjects were all given L-T4replacement therapy and the therapeutic dose of L-T4were adjusted to the treatment compliance according to the patient's TSH level during the course of treatment. Early pregnancy control levelwas set at 0.3m IU/L＜TSH＜2.5m IU/L）and second and third trimesters of pregnancy at0.3m IU/L＜TSH＜3.0m IU/L.Results There is a positive correlation between TSH baseline w ith therapy compliance dose of alternative treatment dose in patientsw ith subclinical hypothyroidism.L-T4alternative treatment dose in group A is significantly higher than that of group B（P＜0.01）；L-T4alternative treatment dose of thyroid autoantibodies group was significantly higher than that of the negative control group（P＜0.05）.Conclusion TSH baseline might influence L-T4alternative treatment dose in the treatment of subclinical hypothyroidism in pregnantwomen.

Subclinical hypothyroidism； Pregnant； Thyroid autoantibodies； L-T4

10.11748/bjm y.issn.1006-1703.2016.05.003

2016-02-01；

2016-02-23