繆金明

【摘要】 目的：分析和了解藥物性肝損傷的臨床特點。方法：采取回顧性研究的方式，分析2006年1月-2015年2月筆者所在醫(yī)院門診或住院的76例患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、肝損傷類型、使用藥物類型和給藥途徑、發(fā)生時間、治療方法和結(jié)局等資料。結(jié)果：本組76例患者中，男女比例為0.85∶1，平均年齡（45.27±9.16）歲，以51～60歲居多（23例，30.26%）。多以乏力為首發(fā)癥狀，其他臨床表現(xiàn)包括納差、惡心嘔吐、腹瀉、皮膚瘙癢、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等，部分患者未出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)。由中草藥和中成藥引起的藥物性肝損傷最為常見，其次為抗結(jié)核藥物、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物、抗生素等，以口服用藥為主。出現(xiàn)時間為用藥后1 d～4年，多在4周內(nèi)出現(xiàn)?；颊叽_診后均給予對癥支持處理，其中治愈45例（59.21%）、好轉(zhuǎn)22例（28.95%）、自動出院8例（10.53%）、死亡1例（1.32%）。結(jié)論：藥物性肝損傷較常見，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性、多為隱匿發(fā)病，容易導(dǎo)致漏診誤診，治療上應(yīng)采取綜合處理措施，多數(shù)患者預(yù)后良好。

【關(guān)鍵詞】 藥物性肝損傷； 臨床特點； 回顧性分析

中圖分類號 R256 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2016）6-0144-02

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.6.080

肝臟是人體中藥物代謝與轉(zhuǎn)化的主要場所，因此是較容易受藥物或其代謝產(chǎn)物損害的靶器官[1]。隨著社會人口日趨老齡化及臨床藥物品種不斷豐富、聯(lián)合用藥逐漸增多，藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）的發(fā)病率也呈逐漸增高的趨勢[2]。急性肝損傷是DILI最常見的發(fā)病形式，嚴重時可引起肝功能衰竭，如得不到及時診治甚至可危及生命，但由于DILI臨床表現(xiàn)及實驗室檢查均無特異性，臨床醫(yī)師對其認識不足，因此容易誤診或漏診。本研究通過回顧性分析筆者所在醫(yī)院近年來DILI患者的臨床資料，來總結(jié)和分析DILI的臨床特點，為臨床診治提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2006年1月-2015年2月在筆者所在醫(yī)院門診或住院的DILI患者76例作為研究對象，均符合中華醫(yī)學(xué)會《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》中的相關(guān)標準[3]，并參照醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組委會（CIOMD）制定的分型標準分為3種類型：（1）肝細胞損傷型：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>2倍正常值上限或R[即ALT超過正常值倍數(shù)/堿性磷酸酶（ALP）超過正常值倍數(shù)]>5；（2）膽汁淤積型：ALT>2倍正常值上限或R<2；混合型：ALT、ALP均>2倍正常值上限，且R在2～5[4]。

1.2 研究方法

以回顧性研究的方式，記錄DILI患者的性別、年齡、臨床表現(xiàn)、肝損傷類型、使用藥物類型和給藥途徑、發(fā)生時間、治療方法及結(jié)局等資料。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 15.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

本組76例DILI患者中，男35例，女41例，男女比例為0.85∶1，年齡3～86歲，平均（45.27±9.16）歲，其中≤10歲3例（3.95%），11～20歲4例（5.26%），21～30歲9例（11.84%），31～40歲8例（10.53%），41～50歲15例（19.74%），51～60歲23例（30.26%），≥61歲14例（18.42%）。

2.2 臨床表現(xiàn)

主要是以乏力為首發(fā)癥狀，共60例（78.95%）。其余的臨床表現(xiàn)包括：納差39例（51.32%），惡心嘔吐、腹瀉24例（31.58%），皮膚瘙癢12例（15.79%），發(fā)熱5例（6.58%），關(guān)節(jié)痛4例（5.26%）。其中有7例患者（9.21%）未出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)，僅在用藥期間實驗室復(fù)查顯示有肝功能異常的存在。

2.3 肝損傷類型及使用藥物類型、給藥途徑

本組76例患者中，肝細胞損傷型25例（32.89%）、膽汁淤積型20例（26.32%）、混合型31例（40.79%）。在所使用的引起DILI的藥物類型中，以中草藥和中成藥最為常見，共34例（44.74%），其次為抗結(jié)核藥物21例（27.63%）、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物8例（10.53%）、抗生素4例（5.26%），其余的還有降脂藥、抗甲亢藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、降糖藥物等。所有藥物中，口服用藥56例（73.68%）、靜脈用藥13例（17.11%）、其他途徑7例（9.21%）。

2.4 發(fā)生時間

本組76例患者出現(xiàn)DILI的時間為用藥后1 d～4年，多為4周內(nèi)出現(xiàn)。其中≤4周48例（63.16%）、5～8周內(nèi)出現(xiàn)15例（19.74%）、>8周出現(xiàn)13例（17.11%）。

2.5 治療與結(jié)局

本組患者在明確診斷為DILI后，在病情允許的前提下立即停用所有可疑藥物，同時給予對癥支持處理，根據(jù)患者病情酌情給予包括還原型谷胱甘肽、甘草酸類制劑、維生素C、腺苷蛋氨酸、舒肝寧、熊去氧膽酸等進行解毒、保肝治療。經(jīng)積極治療后，治愈45例（59.21%）、好轉(zhuǎn)22例（28.95%）、自動出院8例（10.53%）、死亡1例（1.32%）。

3 討論

DILI的發(fā)生主要取決于藥物本身直接引起的肝損傷和機體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)兩大因素。藥物尤其是口服給藥進入機體后須經(jīng)肝臟代謝，肝臟內(nèi)藥物濃度往往高于其他器官，因此如長時間給藥或劑量過大時容易引起肝損害，本研究中顯示引起DILI的藥物中，口服用藥占大多數(shù)，共56例（73.68%），而靜脈用藥13例（17.11%），其他途徑7例（9.21%），也說明了口服給藥更容易引起DILI。

資料顯示目前已有上千種藥物具有潛在的肝毒性，這些藥物可引起不同程度的肝損傷[5]，其中包括以往人們認為天然、無害的植物性治療物，已知的可能引起DILI的中草藥制劑超過60種，國內(nèi)的不少研究報道也發(fā)現(xiàn)中藥最容易引起DILI，黎小妍等[6]報道的190例DILI患者中，由中藥引起的占38.4%（73/190），位居首位；孫潔等[7]報道的337例DILI患者中，中藥（包括中成藥、中草藥、保健品等）所占比例達44.2%，也是最高的。本研究76例患者中，也是以中草藥和中成藥最為常見，共34例（44.74%），與上述其他報道一致，其余的包括抗結(jié)核藥物21例（27.63%）、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物8例（10.53%）、抗生素4例（5.26%）等。這也提示人們傳統(tǒng)的中藥毒性小的認識是存在一定誤區(qū)的，如雷公藤、何首烏等已在中國藥典中明確指出具有肝毒性，近年來中藥在引起DILI的藥物比例呈上升趨勢，其原因可能是多方面的，包括過度依賴偏方而濫用或亂用、超長時間用藥造成肝內(nèi)蓄積、中藥配伍或炮制不當(dāng)?shù)取?/p>

研究發(fā)現(xiàn)DILI的發(fā)生還與性別、年齡、遺傳易感性等因素相關(guān)，由于女性比男性對藥物的敏感性更高，因此女性被認為更容易引起DILI[8]。而老年人由于機體器官功能減退，合并基礎(chǔ)疾病較多，往往需聯(lián)合用藥或長時間服用，因此也是DILI的高發(fā)群體。本研究中男女比例為0.85∶1，女性患者多于男性，且年齡在50歲以上者共37例（48.68%），與張葉飄等[9]的研究結(jié)果相近。DILI的臨床表現(xiàn)往往無特異性，而且部分患者無任何不適癥狀，僅僅在常規(guī)檢測肝功能中才得以發(fā)現(xiàn)，因此其臨床表現(xiàn)隱匿性的特點往往容易導(dǎo)致漏診誤診，需要醫(yī)護人員除了注意關(guān)注患者主訴外，還應(yīng)加強肝功能的定期檢查，盡可能避免DILI的漏診誤診。目前大多數(shù)學(xué)者認為DILI是可防可治的，裴明帥[10]將肺結(jié)核患者分組后分別采用抗結(jié)核和保肝藥同服（治療組）以及在化療出現(xiàn)肝功異常后給予保肝藥（對照組）進行治療，結(jié)果治療組效果更為明顯，認為化療同時使用保肝藥物能顯著提高肝臟抗結(jié)核藥物損害能力，并建議常規(guī)使用。章婷[11]在保肝治療基礎(chǔ)上加用還原型谷胱甘肽治療老年性藥物性肝損傷60例，結(jié)果經(jīng)2周治療后患者間接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平均明顯降低，肝功能明顯改善。本研究76例患者中，67例（88.16%）經(jīng)積極處理后達到治愈和好轉(zhuǎn)，明確DILI后，需在病情允許的前提下及時停藥，同時積極給予保肝、護肝等對癥處理，患者多預(yù)后良好。

參考文獻

[1]張平，柯玉滿，樊小春，等.藥物性肝損傷臨床分析324例[J].世界華人消化雜志，2013，21（33）：3720-3723.

[2]騰光菊，李保森，趙軍，等.近10年藥物性肝損傷患者的特點及變化趨勢[J].肝臟，2014，19（5）：329-331.

[3]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議（草案）[J].中華消化雜志，2007，27（11）：765-767.

[4]張長平，崔向麗，王詠梅.藥物性肝損傷200例臨床分析[J].肝臟，2014，19（7）：483-486.

[5]李敏麗，楊建華.54例藥物性肝損傷分析[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2012，21（4）：237-239.

[6]黎小妍，張二紅，張平，等.190例藥物性肝損害的臨床分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32（17）：1410-1412.

[7]孫潔，于鋒，王堅.337例藥物性肝損傷的臨床特點及相關(guān)藥物分析[J].藥學(xué)與臨床研究，2013，21（4）：383-387.

[8] Naga C，Einar B.Risk Factors for Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury[J].Gastroenterology，2010，138（7）：2246-2259.

[9]張葉飄，賽娜瓦爾，謝修強，等.藥物性肝損害88例回顧性分析[J].藥物流行病學(xué)雜志，2015，24（3）：155-178.

[10]裴明帥.抗結(jié)核藥肝損害前后應(yīng)用保肝藥物療效觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（15）：61-62.

[11]章婷.還原型谷胱甘肽治療老年藥物性肝損害的療效分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（28）：48.

（收稿日期：2015-10-05）