趙輝　吳海山　吳宇黎　李曉華　錢齊榮　王波

（上海長征醫(yī)院骨科，上海200003）

延長療程利伐沙班預防初次髖關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞癥的臨床觀察

趙輝吳海山吳宇黎李曉華錢齊榮王波*

（上海長征醫(yī)院骨科，上海200003）

背景：靜脈血栓栓塞癥（VTE）是全髖關節(jié)置換（THA）術后常見的嚴重并發(fā)癥，包括肺栓塞（PE）和深靜脈血栓（DVT），是患者圍手術期死亡的主要原因之一。目前針對髖關節(jié)置換術后VTE預防的療程存在爭議，延長療程有望獲得更好的預防效果，但潛在不良反應發(fā)生率可能增加。目的：觀察延長療程利伐沙班預防THA術后VTE的臨床療效，同時嚴格評估潛在不良事件，為延長療程利伐沙班預防THA術后VTE提供臨床依據(jù)。方法：回顧性研究2010年4月至2012年12月接受初次單側THA患者876例。術前常規(guī)行雙下肢彩色多普勒檢查，評估VTE風險和出血風險。無出血高危因素患者接受常規(guī)預防VTE，術后8 h皮下注射低分子肝素4000 IU，此后每日1次，持續(xù)3 d；術后第4天改為口服利伐沙班10mg，每日1次，持續(xù)至術后3周隨訪。出院前、術后3周及6周門診隨訪時亦行雙下肢彩色多普勒檢查，評估雙下肢DVT形成情況，并記錄預防治療期間的不良反應及出血情況。結果：共127例患者在初次單側THA術后進行延長療程利伐沙班預防VTE，男51例，女76例；平均年齡（58.5±12.4）歲（44～76歲）；總療程平均為（33.0±3.2）d（29～35 d）。術后6周治療期內(nèi)經(jīng)下肢彩色多普勒檢查確認的下肢DVT發(fā)生率為8.7%（11/127），治療期間未發(fā)生PE或嚴重出血。結論：初次THA患者接受延長療程的利伐沙班預防VET的療效確切，可有效降低有癥狀和無癥狀VET的發(fā)生率，未明顯增加出血事件風險，應成為初次THA術后VET高危患者的選擇之一。

關節(jié)成形術，置換，髖；靜脈血栓栓塞

【Abstract】Background:Venous thromboembolism（VTE）including pulmonary embolism（PE）and deep vein thrombosis（DVT），is a severe complication and themain cause of death after total hip arthroplasty（THA）.There is some controversy over the duration of VTE prevention after THA.Prolonged prevention would achieve better effectw hile the incidence of potentialadverseeventswould increaseaswell.Objective:Theaim of this retrospectivestudy is toobserve theclinicaloutcome of prolonged prophylaxis schedule for VTE using rivaroxaban after THA，and to evaluate potential adverse events，which would provideclinicalevidence for prolonged application of rivaroxaban for prevention of VTEafter THA.Methods:A total of 876 patientswho received unilateralprimary THA from April2010 to December2012were retrospectively collected.Color Doppler exam ination was routinely performed to evaluate the risks of VTE and bleeding.Patients w ithout high risks of bleeding received routine VTE prevention:low molecular weight heparin 4000 IU was subcutaneously given at 8 h after THA，and once a day for three days；rivaroxaban 10mg w as orally taken on the fourth day after surgery，w hich continued until 3 week safter THA.Color Doppler examination of lower limbs was performed before discharge，at 3 weeks and 6 weeks after THA.Adverse reactions and bleeding were recorded during follow up.Results:A totalof 127 patients received prolonged prophylaxis of VTE using rivaroxaban after unilateral primary THA.There w ere 51 males and 76 females w ith an averageageof（58.5±12.4）years（range，44-76 years）.Themean duration of VTE preventionwas（33.0±3.2）d in（range，29-35 d）.Eleven patientswere diagnosed as DVT through color Doppler examination 6 week after THA and the incidence ofDVTwas8.7%（11/127）.No PEorseverebleedingeventsoccurred.Conclusions:Prolonged proxphylaxisof VTEusing rivaroxaban can effectively reduce the incidence of sym ptomatic and asymptomatic VTE after unilateral primary THA，butnot significantly increase the risk ofbleeding events.Itwillbean option for patientsw ithhigh risk of VTEafterprimary THA.

【Keywords】Arthroplasty，Replacement，Hip；VenousThromboembolism

全髖關節(jié)置換術（total hiparthroplasty，THA）被認為是骨科最成功的手術之一，為髖關節(jié)終末期疾患提供了可靠安全的解決方案，已經(jīng)成為最常用的成人髖關節(jié)重建外科手術［1］。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是THA術后常見的嚴重并發(fā)癥，包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）和深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），是患者圍手術期死亡的主要原因之一［2］。在無任何抗凝措施的條件下，多項研究證明DVT發(fā)生率為42%～57%，致命性PE的發(fā)生率為0.7%～2%［3］。

為減少VTE的發(fā)生，主要預防措施為多模式血栓預防方案，包括藥物預防（如低分子肝素、Xa因子抑制劑等），能夠將VTE的發(fā)生率降低至5%左右［4，5］。對于擇期THA患者，《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》（下稱指南）［6］推薦術后進行最短10 d、最長35 d的藥物預防性治療。由于多數(shù)THA患者于術后10 d左右離院，延長預防療程往往會脫離臨床醫(yī)師的監(jiān)測，因此臨床醫(yī)師對延長預防療程的臨床意義一直持懷疑態(tài)度，主要擔心不良事件，尤其是出血的潛在風險［7］。本回顧性研究旨在觀察延長療程利伐沙班預防THA術后VTE的臨床療效，同時嚴格評估潛在不良事件，為延長療程利伐沙班預防THA術后VTE提供臨床依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料

回顧性研究2010年4月至2012年12月接受初次單側THA患者876例。術前評估患者的既往史、用藥史和危險因素，常規(guī)行雙下肢彩色多普勒檢查，評估VTE風險和出血風險。

1.2手術方法

所有患者均于全身麻醉下行THA，取后外側入路，使用生物型髖關節(jié)假體，術畢閉合切口均不放置引流管。術后給予止痛、消腫、抬高下肢、補液、對癥等治療。術后麻醉清醒即行主動屈伸踝及屈膝運動。所有手術均由同一組醫(yī)師完成，并進行統(tǒng)一的術后功能鍛煉和隨訪。

1.3術后預防VTE

全部患者按指南［6］給予不同的抗凝預防處理。對于存在出血高危因素的患者，僅接受物理預防。無出血高危因素患者接受常規(guī)預防VTE（術后8 h皮下注射低分子肝素4000 IU，此后每日1次，持續(xù)3 d；術后第4日改為口服利伐沙班，每次10mg，每日1次；出院帶藥利伐沙班，以確保3周的持續(xù)預防）。術后3周門診隨訪，如患者未出現(xiàn)不良事件，則給予延長療程預防VTE至術后6周。

1.4術后隨訪計劃及評價標準

出院前行雙下肢彩色多普勒檢查，術后3周及6周門診隨訪時亦行雙下肢彩色多普勒檢查，評估雙下肢DVT形成情況。所有彩色多普勒檢查均由同一有經(jīng)驗的超聲科技師實施，診斷DVT標準［8］：①靜脈管腔不能壓閉；②管腔內(nèi)為低回聲或無回聲；③血栓段靜脈內(nèi)完全無血流信號或僅探及及少量血流信號；④脈沖多普勒顯示無血流或頻譜不隨呼吸變化。住院期間及隨訪時檢查患者呼吸系統(tǒng)，了解是否存在PE。

抗凝預防治療期間記錄患者的不良反應及出血情況，包括治療期間嚴重出血和非嚴重出血，嚴重出血［9］包括致死性出血，重要器官出血（腹膜后、顱內(nèi)、眼內(nèi)和脊柱內(nèi)出血），臨床血紅蛋白水平下降至少20 g/L或需要輸入全血或濃縮紅細胞≥2個單位的手術部位外出血；非嚴重出血包括傷口引流量大，傷口血腫。如患者出現(xiàn)上述出血情況，立即停藥后給予搶救或對癥處理。

2　結果

876例中38例存在出血高危因素，僅接受物理預防，其余838例接受常規(guī)預防VTE，其中127例于術后3周門診隨訪后接受了延長療程預防VTE。127例中男51例，女76例；平均年齡（58.5±12.4）歲（44～76歲）；髖關節(jié)疾患包括發(fā)育性髖關節(jié)發(fā)育不良、股骨頭壞死、原發(fā)性髖骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、創(chuàng)傷性關節(jié)炎和強直性脊柱炎髖關節(jié)受累；術前雙下肢彩色多普勒檢查均未發(fā)現(xiàn)存在下肢DVT，但96例（76%）存在下肢動脈粥樣斑塊形成。

術后平均（6.5±3.2）d（3～12 d）出院，出院前雙下肢彩色多普勒檢查發(fā)現(xiàn)8例患者存在置換側腘靜脈不完全血栓，患者不存在明顯下肢腫脹及循環(huán)障礙，未給予特殊處理。出院后繼續(xù)口服利伐沙班直至術后3周隨訪復查。術后3周隨訪時行雙下肢彩色多普勒檢查發(fā)現(xiàn)出院前存在腘靜脈不完全血栓的8例患者中4例血栓消失，另外4例無進展，此外新增3例腘靜脈不完全血栓患者，不存在明顯下肢腫脹及循環(huán)障礙，未給予特殊處理。術后3周隨訪后延長療程預防VTE，總療程平均為（33.0±3.2）d（29～35 d）。術后6周隨訪時行雙下肢彩色多普勒檢查發(fā)現(xiàn)之前存在腘靜脈不完全血栓的7例患者中1例血栓消失，另外6例無進展，無下肢VTE新增病例。共計11例發(fā)生VTE（表1）。

治療期間未發(fā)生嚴重出血和非嚴重出血，所有患者切口愈合良好。105例（82.7%）出院前出現(xiàn)下肢不同程度的瘀斑，主要分布于股后方、小腿后方和小腿前方。術后3周隨訪時仍有95例（74.8%）存在瘀斑，術后6周隨訪時存在瘀斑例數(shù)下降至31例（24.4%），且程度較出院時明顯緩解（表1）。

表1　127例接受延長療程預防VTE期間的VET發(fā)生及出血情況

3　討論

骨科大手術后VTE發(fā)生率較高，是患者圍手術期死亡的主要原因之一，也是醫(yī)院內(nèi)非預期死亡的重要原因。美國THA術后DVT發(fā)生率高達42%～57%［3］，國內(nèi)呂厚山等［10］報道THA術后DVT總發(fā)生率為47.1%，與國外發(fā)生率相似。對骨科大手術患者施以有效的預防方法，不僅可以降低發(fā)生VTE的風險，減輕患者痛苦，大量的醫(yī)藥經(jīng)濟學研究證實還可降低醫(yī)療費用［11］。《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》［6］明確指出THA術后應進行常規(guī)抗凝。隨著對骨科手術術后抗凝的不斷重視，DVT發(fā)生率可降至5%左右［4，5］，這與抗凝藥物的不斷改善、手術技術和器械的改進、功能鍛煉及物理抗凝方法的進展密不可分。

本研究回顧性分析行初次THA患者門診隨訪過程中接受延長療程預防VTE，發(fā)現(xiàn)術后6周治療期內(nèi)經(jīng)雙下肢彩色多普勒檢查確認的下肢DVT發(fā)生率為8.7%（11/127），6周后下肢DVT發(fā)病率為4.7%（6/127）。治療期間未發(fā)生嚴重出血和非嚴重出血，所有患者切口愈合良好。瘀斑是隨訪期間最嚴重的并發(fā)癥，但未對患者臨床結果產(chǎn)生影響，且在術后6周后明顯緩解。

《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》［6］推薦THA患者術后進行最短10 d、最長35 d的血栓藥物預防性治療。盡管薈萃分析顯示擇期THA術后延長療程的血栓預防可降低VTE的發(fā)生率，但院外規(guī)范用藥并不常見，一項大樣本前瞻性注冊研究顯示，接受28d藥物預防性治療的患者不足50%［12］，這可能與患者出院后的依從性有關，由于多數(shù)THA患者于術后10 d左右離開醫(yī)院，延長預防療程往往會脫離臨床醫(yī)師的監(jiān)測，因此臨床醫(yī)師對延長預防療程的臨床意義一直持懷疑態(tài)度，尤其是出血的潛在風險［7］。國外相關研究顯示，延長預防療程可降低無癥狀DVT的發(fā)生率。Prandoni等［13］使用華法林行THA術后抗凝治療，出院時將患者隨機分為兩組，一組停止服藥，另一組繼續(xù)服用華法林4周，發(fā)現(xiàn)出院后未行抗凝治療組VTE發(fā)生率為5.1%（9/ 176），延長抗凝組為0.5%（1/184）。Kakkar等［14］比較了延長療程的利伐沙班與短療程依諾肝素對THA術后VTE的預防作用，發(fā)現(xiàn)延長療程的利伐沙班對VTE（包括有癥狀的事件）的預防作用顯著優(yōu)于短療程依諾肝素+安慰劑。Pineo和Hull［15］進行一項系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)延長低分子肝素的療程可有效降低DVT和VTE的發(fā)病率，大出血事件發(fā)生率低。因此，THA術后延長預防療程可有效降低有癥狀和無癥狀VTE的發(fā)生率，應成為初次THA術后VTE高?；颊叩倪x擇之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，THA術后雙下肢彩色多普勒檢出的DVT患者有45%（5/11）在繼續(xù)服用利伐沙班后DVT消失。當前DVT的標準治療方案應皮下注射低分子肝素治療，隨后口服維生素K拮抗劑，使用過程中需要頻繁、嚴格的抽血監(jiān)測以保證安全有效，臨床應用很不方便，患者有可能因此而中斷治療。針對利伐沙班治療DVT的EINSTEIN-DVTⅢ期臨床試驗為隨機、開放、評估者單盲的非劣效性研究［16］，納入了約3400例無PE的急性癥狀性DVT患者，隨機分入利伐沙班組或依諾肝素組，發(fā)現(xiàn)兩組治療結果類似，兩組間全因死亡和心血管事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，提示急性癥狀性DVT患者預防復發(fā)方面，口服利伐沙班與當前DVT標準治療的療效和安全性相當。但該研究中給予利伐沙班的劑量較大（15mg，每日2次，治療3周；繼予20mg，每日1次，繼予療程為3、6或12個月）。本研究結果提示使用利伐沙班較低劑量（10mg，每日1次）5周可使部分無癥狀性DVT消失，其長療程臨床結果尚需進一步研究。

綜上，初次THA患者接受延長療程的利伐沙班預防VTE的療效確切，可有效降低有癥狀和無癥狀VTE的發(fā)生率，未明顯增加出血事件風險，應成為初次THA術后VTE高?；颊叩倪x擇之一。

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Prolonged prophylaxis for venous thromboembolism using rivaroxaban afterprimary totalhip arthroplasty

ZHAOHui，WU Haishan，WU Yuli，LIXiaohua，QIANQirong，WANG Bo*
（Orthopaedic Departmentof ShanghaiChangzheng Hospital，Shanghai20003，China）

2095-9958（2015）08-0031-04

10.3969/j.issn.2095-9958.2015.04-06

王波，E-mail：0156096@fudan.edu.cn