羅巧明，邵少慰，梁少姬，鄭　芳

(廣東省肇慶市第二人民醫(yī)院：1.病理科；2.婦科　526060)

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不能確定惡性潛能的子宮平滑肌腫瘤臨床病理分析

羅巧明1，邵少慰1，梁少姬1，鄭芳2

(廣東省肇慶市第二人民醫(yī)院：1.病理科；2.婦科526060)

目的探討不能確定惡性潛能的子宮平滑肌腫瘤(STUMP)的臨床病理學(xué)特征、診斷及預(yù)后。方法分析8例STUMP的臨床病理學(xué)特征，并對(duì)患者進(jìn)行隨訪及復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果8例STUMP患者腫瘤直徑為5.5～11.0 cm，鏡下腫瘤細(xì)胞梭形，核分裂象(2～10)個(gè)/10HPF。3例可見凝固性壞死，細(xì)胞核無或輕度不典型性；5例細(xì)胞核彌漫性中到重度不典型性，未見凝固性壞死。8例p16呈局灶陽性、PR呈彌漫強(qiáng)陽性，1例p53彌漫強(qiáng)陽性。隨訪均無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。結(jié)論STUMP的組織病理學(xué)介于平滑肌瘤與平滑肌肉瘤之間，免疫組織化學(xué)對(duì)其輔助診斷或預(yù)后評(píng)估可能有幫助，STUMP具有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，需密切隨訪。

子宮腫瘤;診斷;預(yù)后；不能確定惡性潛能的平滑肌腫瘤

多數(shù)子宮平滑肌腫瘤診斷并不困難，根據(jù)組織形態(tài)學(xué)特征可明確診斷為良性(平滑肌瘤)或惡性(平滑肌肉瘤)。但有少數(shù)子宮平滑肌腫瘤按照普遍應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)不能肯定診斷為良性或惡性，被稱為不能確定惡性潛能的子宮平滑肌腫瘤(STUMP)。這些腫瘤有時(shí)給診斷造成困難，而且其生物學(xué)行為難以預(yù)測(cè)，容易造成醫(yī)療糾紛。本文總結(jié)8例STUMP，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，就其診斷及預(yù)后進(jìn)行討論，以提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1　資料與方法

1.1一般資料收集肇慶市第二人民醫(yī)院病理診斷為STUMP的患者8例，年齡29～50歲，中位年齡41歲，均未絕經(jīng)。4例臨床癥狀為月經(jīng)量增多，或伴不規(guī)則陰道流血、下腹墜脹、經(jīng)期延長；1例出現(xiàn)下腹部包塊；1例下腹墜脹，伴尿頻、尿急；2例經(jīng)體檢發(fā)現(xiàn)，無臨床癥狀。彩色B超檢查均為子宮肌瘤。所有患者均經(jīng)手術(shù)切除，其中6例為全子宮切除，2例為單純腫瘤剔除。8例均無激素及子宮動(dòng)脈栓塞治療史。

1.2方法手術(shù)標(biāo)本均經(jīng)10%中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片，HE染色，光鏡觀察，并做免疫組織化學(xué)染色。免疫組織化學(xué)采用EnVision法，染色步驟按試劑盒說明書進(jìn)行，所用抗體為p16、p53、PR、Ki-67，均為即用型?？贵w及EnVision試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

2　結(jié)　　果

2.1眼觀腫瘤位于子宮體肌壁間7例、子宮體漿膜下1例，4例為孤立性腫瘤。8例腫瘤直徑為5.5～11.0 cm，切面灰白色、灰黃色(典型病例見圖1)，質(zhì)地韌或細(xì)膩，7例腫瘤邊界清楚，1例局部邊界模糊、不規(guī)則。

2.2鏡檢腫瘤細(xì)胞梭形，細(xì)胞豐富，呈束狀、編織狀排列(圖2A)。3例可見凝固性壞死(圖2B)，細(xì)胞核無或輕度不典型性，核分裂象(2～9)個(gè)/10HPF；5例細(xì)胞核彌漫性中到重度不典型性(圖2C)，未見凝固性壞死，核分裂象(3～10)個(gè)/10HPF，其中1例局部邊界呈浸潤性生長。

圖1　典型病例腫瘤肉眼觀察

2.3免疫組織化學(xué)8例p16抗體局灶陽性(圖3A)、PR彌漫強(qiáng)陽性(100%)。1例p53彌漫強(qiáng)陽性(圖3B)，1例局灶陽性，6例陰性。Ki-67增殖指數(shù)在5%～10%的5例，<5%3例，平均增殖指數(shù)為5.8%。

2.4隨訪術(shù)后隨訪6～48個(gè)月，無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病例。

A:腫瘤細(xì)胞梭形，細(xì)胞豐富；B:局灶可見凝固性壞死；C:腫瘤細(xì)胞中到重度不典型性。

圖2典型病例鏡檢(HE染色×200)

A:部分腫瘤細(xì)胞p16陽性；B:腫瘤細(xì)胞p53陽性，與圖1為同一病例。

圖3免疫組織化學(xué)檢測(cè)(EnVision法×200)

3　討　　論

STUMP無特異性臨床表現(xiàn)及大體所見，主要依據(jù)組織病理學(xué)進(jìn)行診斷，包括是否存在凝固性壞死、核分裂象的多少及是否有細(xì)胞不典型性。目前STUMP診斷尚無完全統(tǒng)一的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，本組診斷參照第九版《外科病理學(xué)》梭形細(xì)胞分化的STUMP診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有凝固性壞死，核分裂象小于或等于10個(gè)/10 HPF，無到輕度細(xì)胞不典型性；(2)無凝固性壞死，核分裂象大于10個(gè)/10 HPF，局灶性細(xì)胞中到重度不典型性；(3)無凝固性壞死，核分裂象小于或等于10個(gè)/10 HPF，彌漫性細(xì)胞中到重度不典型性。對(duì)凝固性壞死、核分裂象及細(xì)胞不典型性的正確評(píng)估是組織學(xué)診斷的難點(diǎn)，尤其是對(duì)凝固性壞死的判斷并非易事。壞死是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，早期病變可能難以分類，特別是凝固性壞死與玻璃樣壞死的鑒別，前者的特點(diǎn)是存活與壞死之間截然分開，可見“鬼影”細(xì)胞，不累及血管。其次，凝固性壞死還要與妊娠或外源性激素引起子宮平滑肌瘤的出血(“卒中”平滑肌瘤)鑒別。另外，病理醫(yī)師還要知道子宮平滑肌瘤的醫(yī)源性改變的知識(shí)，包括使用促性腺激素釋放激素(GnRH)及雙側(cè)子宮動(dòng)脈栓塞治療子宮平滑肌瘤也能導(dǎo)致凝固性壞死，診斷時(shí)需要結(jié)合臨床病史綜合判斷。判斷核分裂象時(shí)，應(yīng)詳細(xì)地審查核分裂記數(shù)的有效性和可重復(fù)性，在腫瘤最活躍部位分析，必須是明確的核分裂，要與核固縮、核碎屑及凋亡細(xì)胞鑒別。對(duì)瘤細(xì)胞不典型性的評(píng)估，建議在10倍物鏡下觀察，并與周圍平滑肌細(xì)胞比較。本組8例均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。

STUMP的預(yù)后難以預(yù)測(cè)，與子宮平滑肌肉瘤相比，其復(fù)發(fā)率低，復(fù)發(fā)后有的仍然是STUMP，但也可能發(fā)展為平滑肌肉瘤。Bell等[1]提出核分裂象指數(shù)、細(xì)胞不典型性的程度和有無凝固性壞死作為預(yù)示生物學(xué)行為的指標(biāo)，認(rèn)為凝固性壞死是預(yù)測(cè)平滑肌腫瘤預(yù)后的最重要因素。沈丹華等[2]報(bào)道2例STUMP均可見凝固性壞死，細(xì)胞輕度異型或異型性不明顯，核分裂象小于10個(gè)/10HPF，2例均于術(shù)后1～2年復(fù)發(fā)，從病理形態(tài)學(xué)上看，復(fù)發(fā)后的腫瘤1例為平滑肌肉瘤，1例仍為STUMP。牛多山等[3]報(bào)道2例存在灶性凝固性壞死STUMP，2例腫瘤細(xì)胞均無異型性，且核分裂象(0～1)個(gè)/10HPF，其中1例術(shù)后6個(gè)月出現(xiàn)腹壁轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移后組織形態(tài)學(xué)與原發(fā)灶相似。本組3例有凝固性壞死，其中2例分別隨訪12、27個(gè)月，均未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，另1例仍處于隨訪中，情況良好。Ip等[4]報(bào)道16例STUMP，隨訪21～192個(gè)月，其中2例分別于15、51個(gè)月后復(fù)發(fā)，這2例瘤細(xì)胞中到重度異型性，核分裂象分別為4、5個(gè)/10HPF，均無凝固性壞死。本組5例瘤細(xì)胞中到重度異型性，核分裂象(3～10)個(gè)/10HPF，無凝固性壞死，隨訪20～48個(gè)月，均未見復(fù)發(fā)。有學(xué)者總結(jié)88例核分裂象(5～20)個(gè)/10HPF、無凝固性壞死及無或輕度細(xì)胞異性的腫瘤，臨床表現(xiàn)均呈良性，隨訪24～206個(gè)月未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[1]?？梢?，STUMP的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與預(yù)后并不一致。另外，患者已絕經(jīng)、腫瘤直徑大于5 cm、腫瘤邊緣浸潤或血管浸潤，均提示可能預(yù)后不良。所以，對(duì)STUMP預(yù)后的評(píng)估應(yīng)多方面綜合考慮。

生物學(xué)標(biāo)志物在STUMP的輔助診斷或預(yù)后評(píng)估可能有幫助，常用的標(biāo)記物有p16、p53、PR、Ki-67。p16是一種重要的抑癌基因，對(duì)Rb基因控制的細(xì)胞增殖周期中起負(fù)調(diào)節(jié)作用。文獻(xiàn)報(bào)道p16在STUMP與平滑肌肉瘤的鑒別診斷作用不一致。O′Neill等[5]研究顯示，p16在STUMP與平滑肌肉瘤的陽性表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Chen等[6]研究結(jié)果顯示p16在上述二者的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有學(xué)者報(bào)道16例STUMP標(biāo)記p16，6例局灶陽性病例無復(fù)發(fā)，而2例彌漫強(qiáng)陽性病例復(fù)發(fā)，認(rèn)為p16彌漫強(qiáng)陽性提示預(yù)后不良[4]。本組8例STUMP均呈局灶陽性，未見復(fù)發(fā)。p53是一種抑癌基因，大部分研究結(jié)果顯示p53在STUMP的陽性表達(dá)明顯低于平滑肌肉瘤[5，7-8]，可作為STUMP與平滑肌肉瘤的鑒別診斷標(biāo)記物。Ip等[4]報(bào)道16例STUMP標(biāo)記p53，6例局灶陽性病例未見復(fù)發(fā)，而2例彌漫陽性病例復(fù)發(fā)，認(rèn)為p53彌漫陽性提示預(yù)后不良。本組1例p53彌漫強(qiáng)陽性，1例局灶陽性，分別隨訪20、24個(gè)月均未見復(fù)發(fā)。平滑肌瘤是激素敏感性腫瘤，幾乎所有平滑肌瘤均不同程度表達(dá)PR，而平滑肌肉瘤則存在一定程度缺失。Mittal等[8]報(bào)道PR在STUMP、平滑肌肉瘤和富于細(xì)胞平滑肌瘤的陽性率分別為100%(7/7)、16.7%(2/12)及93.3%(14/15)。Petrovic等[9]研究顯示，PR在STUMP、平滑肌肉瘤和平滑肌瘤的陽性率分別為100%(18/18)、41.2%(7/17)及100%(16/16)。本組STUMP的PR陽性率為100%(8/8)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。結(jié)果顯示，PR在鑒別STUMP與平滑肌肉瘤有一定幫助，但在區(qū)分STUMP與平滑肌瘤的作用不大。Ki-67用于判斷細(xì)胞的增殖活性，增殖指數(shù)高，可提示腫瘤生長活躍。文獻(xiàn)報(bào)道Ki-67 在STUMP的平均增殖指數(shù)為5.7%及7.5%，遠(yuǎn)低于平滑肌肉瘤的45.4%及49.5%[5，8]。本組8例STUMP的Ki-67增殖指數(shù)平均為5.8%，與文獻(xiàn)報(bào)道的相接近。STUMP比平滑肌肉瘤的Ki-67增殖指數(shù)明顯偏低，所以認(rèn)為Ki-67在鑒別STUMP與平滑肌肉瘤可能有一定幫助。

STUMP的治療主要取決于首次手術(shù)方案，如果首次手術(shù)為單純腫瘤切除，患者無保留生育能力要求

的，則采取全子宮切除。由于輔助化療和放療對(duì)于平滑肌肉瘤患者生存期的影響不大，因此，對(duì)于STUMP當(dāng)前不用輔助治療。同時(shí)要讓患者了解本病的相關(guān)知識(shí)并定期隨訪，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生的復(fù)發(fā)并迅速給予處理。

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The clinical pathological analysis of uterine smooth muscle tumors with uncertain malignant potential

Luo Qiaoming1，Shao Shaowei1，Liang Shaoji1，Zheng Fang2

(1.Department of Pathology;2.Department of Gynaecology,Zhaoqing Second People′s Hospital， Zhaoqing,Guangdong 526060，China)

ObjectiveTo investigate the clinicopathological features,diagnosis and prognosis of uterine smooth muscle tumors of uncertain malignant potential (STUMP).MethodsEight cases of STUMP were analyzed.Follow-up was performed and reviewed the literature.ResultsThe sizes of the tumor were 5.5 cm to 11.0 cm. Light microscopy showed all the tumor cell were spindle , with mitotic counts of 2 to 10 mitotic figures/10 high-power fields. 3 cases have tumor cell necrosis, with no more than mild cytologic atypia. 5 cases had no tumor cell necrosis, with diffuse moderate-to-severe atypia. All tumors had focal staining for p16 and diffuse staining for PR. 1 tumor had diffuse immunoreactivity for p53. Follow-up records demonstrated no recurrence or metastasis.ConclusionSTUMP is a tumor between the leiomyoma and leiomyosarcoma,immunohistochemistry may be helpful in the diagnosis and prognosis of the patients.STUMP has the risk of recurrence or metastasis,need to be closely followed up.

uterine neoplasms;diagnosis;prognosis;smooth muscle tumors of uncertain malignant potential

羅巧明(1976-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事腫瘤病理學(xué)研究。

論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.22.020

R365

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1671-8348(2016)22-3081-02

2016-03-25

2016-05-13)