賴正剛，何泉，彭新，邱月，李毅

· 論著 ·

兩代冷凍球囊心房顫動導(dǎo)管消融療效及安全性對比的Meta分析

賴正剛1，何泉1，彭新1，邱月1，李毅1

目的 探討第一代冷凍球囊與第二代冷凍球囊導(dǎo)管消融治療房顫的療效及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、Pubmed、EMBASE、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫關(guān)于兩代冷凍球囊導(dǎo)管消融療效及安全對比的文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，對符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，提取數(shù)據(jù)，對兩代球囊關(guān)于肺靜脈電隔離成功率、膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間、曝光時(shí)間、3月及1年無復(fù)發(fā)率等采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入8篇文獻(xiàn)（共2094名患者），Meta分析結(jié)果顯示兩代冷凍球囊肺靜脈電隔離成功率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=0.99，95%CI：0.99～1.00，P=0.03），手術(shù)時(shí)間、曝光時(shí)間、3月及1年無復(fù)發(fā)率優(yōu)于第一代冷凍球囊，而膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率卻高于第一代球囊（RR=0.57，95%CI：0.41～0.80，P＜0.05）。結(jié)論 第二代球囊能帶來更好的手術(shù)療效，而膈神經(jīng)麻痹卻高于第一代球囊。

心房顫動；導(dǎo)管消融；冷凍球囊；膈神經(jīng)麻痹

心房顫動（房顫）是臨床上常見的心律失常之一［1］，我國估計(jì)有700萬房顫患者，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，該病嚴(yán)重危害人類健康。最新研究表明，房顫節(jié)律控制優(yōu)于室率控制［2］。傳統(tǒng)節(jié)律控制藥物療效差且副作用多，經(jīng)導(dǎo)管消融治療房顫已經(jīng)逐漸成為房顫的節(jié)律控制重要治療手段。利用射頻能源進(jìn)行導(dǎo)管消融為當(dāng)今臨床上最主要方法之一。近年來，冷凍球囊消融作為一種可單一步驟完成肺靜脈隔離的新技術(shù)迅速成為當(dāng)今房顫治療的熱點(diǎn)之一。冷凍球囊導(dǎo)管消融其原理是通過液態(tài)制冷劑的吸熱蒸發(fā)，帶走組織的熱量，使病變的心肌細(xì)胞遭到破壞，阻止異常電信號的傳遞。相比于射頻消融，冷凍球囊消融具有學(xué)習(xí)曲線短，操作相對簡單，手術(shù)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)具有更廣闊的推廣前景［3］。美國食品與藥品安全管理局于2012年8月批準(zhǔn)第二代冷凍球囊（Arctic Front Advance TM）（Arc-Adv-CB）上市。相比與第一代球囊［4］（Arctic Front TM）（Arc-CB），第二代球囊結(jié)構(gòu)基本相同，不同點(diǎn)在于球囊導(dǎo)管遠(yuǎn)端注射線圈內(nèi)由4個變?yōu)?個，并且線圈向遠(yuǎn)端移動了4.5 mm，目前臨床療效及安全性尚不明確，本文就第二代冷凍球囊發(fā)展及研究情況做一Meta分析。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：關(guān)于第一代冷凍球囊與第二代冷凍球囊消融治療房顫的研究，發(fā)表期刊、一般資料、第一作者、聯(lián)系方式等資料必須齊全。②研究對象：經(jīng)過2種以上抗心律失常藥物治療無效的房顫患者，無論陣發(fā)性房顫以及持續(xù)性房顫患者。③臨床評估指標(biāo)包括：肺靜脈電隔離成功率；3月無復(fù)發(fā)率；1年無復(fù)發(fā)率；膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率等。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①回顧性研究、非治療性實(shí)驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)等；②對照組為非冷凍球囊組；③評價(jià)指標(biāo)不全；④一般資料不完整；⑤臨床病例包括瓣膜性心臟病房顫患者。

1.2檢索策略 全面檢索The Cochrane Library、Pubmed、EMBASE、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫，英文文獻(xiàn)以：“cryoballoon catheter ablation”；“atrial fibrillation”或“AF”，中文以“冷凍球囊”，“房顫”等為檢索詞，以 clinic trial或者treatment加以限制檢索，年限為2010年6月至2015 年6月。

1.3質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)：對所納入文獻(xiàn)的隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、有無選擇性報(bào)告研究結(jié)果及有無其他偏倚來源六方面進(jìn)行評價(jià)。評價(jià)結(jié)果分為：①低風(fēng)險(xiǎn)偏倚：所有條目評估結(jié)果均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定：一個或多個條目評估結(jié)果為不清楚；③高偏倚風(fēng)險(xiǎn)：一個或多個條目評估結(jié)果為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件對資料進(jìn)行Meta分析。首先通過檢驗(yàn)對研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，P≥0.1且I2≤50%，說明研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1或者I2＞50%，在沒有明顯臨床異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。如P＜0.1，且無法判斷異質(zhì)性來源，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。其中計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料相對危險(xiǎn)度（RR）作為統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。采用漏斗圖觀察Meta分析結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚，并進(jìn)行敏感性分析來判斷結(jié)果是否穩(wěn)定。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、Pubmed、EMBASE、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫，初步獲得相關(guān)文獻(xiàn)298篇，去除重復(fù)發(fā)表及閱讀題目和摘要初步納入47篇文獻(xiàn)，再通過閱讀全文排除不符合要求的文獻(xiàn)，最后共納入8項(xiàng)研究［5-12］。

2.2納入研究的質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和提取資料，相互核對，如有不同意見則通過討論或向課題負(fù)責(zé)人尋求幫助解決。納入8篇臨床對照研究，病例總數(shù)2029例，第一代冷凍球囊組944例，第二代冷凍球囊1085例。具體報(bào)告結(jié)果見表1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1肺靜脈電隔離成功率 共7項(xiàng)研究報(bào)道了肺靜脈電隔離成功率，Meta分析顯示各研究組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.29，I2=18%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩代球囊肺靜脈電隔離成功率之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.99，95% CI：0.99～1.00，P=0.03），可以認(rèn)為兩代冷凍球囊肺靜脈電隔離成功率相同（圖1）。

2.3.2膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率 共8項(xiàng)研究報(bào)道了手術(shù)后的膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率，Meta分析顯示各研究組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.60，I2=0%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，與第一代冷凍球囊相比，第二代冷凍球囊膈神經(jīng)發(fā)生率高于第一代冷凍球囊，兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=0.57，95% CI：0.41～0.80，P＜0.05）（圖2）。

另外，我們對兩代冷凍球囊的手術(shù)過程及術(shù)后效果做了分析。結(jié)果顯示，第二代球囊手術(shù)時(shí)間（WMD=17.17，95%CI：15.26～19.08，P＜0.05）及曝光時(shí)間（WMD=4.16，95%CI：3.71～4.60，P＜0.05）短于第一代球囊，而術(shù)后3月無復(fù)發(fā)率（RR=0.91，95%CI：0.86～0.96，P＜0.05）及1年無復(fù)發(fā)率（RR=0.83，95%CI：0.76～0.90，P＜0.05）均優(yōu)于第一代冷凍球囊（圖3-6）。

2.4發(fā)表偏倚評價(jià)和敏感性分析 對肺靜脈電隔離主要終點(diǎn)事件做出漏斗圖分析，結(jié)果顯示呈對稱的倒置漏斗圖（圖7），表明無明顯發(fā)表偏倚。對本研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，在膈神經(jīng)麻痹剔除樣本量最小的研究后RR=0.58，95%CI為（0.42，0.81），P=0.01；結(jié)果無明顯變化，表明研究結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

3　討論

表1　納入研究的質(zhì)量評價(jià)

圖1　兩代冷凍球囊之間肺靜脈電隔離成功率比較的Meta分析結(jié)果

圖2　兩代冷凍球囊之間膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率比較的Meta分析結(jié)果

圖3　總手術(shù)時(shí)間比較的Meta分析結(jié)果

圖4　曝光時(shí)間比較的Meta分析結(jié)果

圖5　術(shù)后3月無復(fù)發(fā)率比較的Meta分析結(jié)果

圖6　術(shù)后1年無復(fù)發(fā)率比較的Meta分析結(jié)果

圖7　兩代冷凍球囊之間肺靜脈電隔離成功率比較的漏斗圖

肺靜脈/肺靜脈前庭隔離是所有房顫導(dǎo)管消融治療的基石［13］，不同于射頻導(dǎo)管消融，冷凍球囊可通過一次冷凍完成一個肺靜脈的電隔離，相比于射頻消融“逐點(diǎn)式消融”的環(huán)肺靜脈消融更為簡單，故操作難度更低，手術(shù)時(shí)間會大大縮短。第一代球囊最佳冷凍區(qū)為球囊的環(huán)赤道區(qū)域，為保證消融時(shí)肺靜脈前庭區(qū)形成完整的環(huán)狀冷凍損傷環(huán)，保證肺靜脈與球囊同軸就顯得非常重要，由于第二代球囊結(jié)構(gòu)的不同，二代球囊所形成的冷凍區(qū)幾乎覆蓋了整個遠(yuǎn)端球囊半球，保證球囊與肺靜脈的同軸性顯得不再嚴(yán)格，手術(shù)難度降低，特別是操作難度大的左上肺靜脈，困難程度就會大大降低，故能夠縮短手術(shù)時(shí)間及曝光時(shí)間。由于第二代球囊注射孔成倍的增加，第二代冷凍球囊所能形成的囊內(nèi)溫度就會更快、更低，故在球囊剛上市時(shí)廠家推薦單次冷凍時(shí)間為4 min，而第一代冷凍球囊推薦的溫度為5 min左右，所能造成的組織損傷程度就會更深，這可能是第二代球囊有更高的近期及遠(yuǎn)期無復(fù)發(fā)率的原因。在并發(fā)癥方面，兩代冷凍球囊主要并發(fā)癥都是膈神經(jīng)麻痹，因?yàn)橛覀?cè)肺靜脈靠膈神經(jīng)更近，特別是右上肺靜脈時(shí)，消融時(shí)容易造成膈神經(jīng)損傷，同第一代球囊一樣，大部分膈神經(jīng)麻痹都可以在數(shù)月內(nèi)自行恢復(fù)，幾乎沒有永久性膈神經(jīng)麻痹的報(bào)道。而對于其他的并發(fā)癥，如：心房食管瘺、心包積液、肺靜脈狹窄、圍手術(shù)期腦卒中等，由于報(bào)道數(shù)量小，故未在做進(jìn)一步的分析。

第二代冷凍球囊是在第一代球囊基礎(chǔ)上加以改進(jìn)而成的，相比于第一代球囊，新一代球囊具有更短的消融時(shí)間及手術(shù)時(shí)間，而肺靜脈隔離率及手術(shù)成功率不低于第一代，臨床運(yùn)用前景巨大，而隨之伴隨的膈神經(jīng)麻痹等并發(fā)癥卻更高，相信隨著二代球囊廣泛開展，操作經(jīng)驗(yàn)的積累，手術(shù)療效會進(jìn)一步提高，手術(shù)并發(fā)癥有所降低。

當(dāng)然，本研究亦存在一定局限性，在統(tǒng)計(jì)肺靜脈電隔離成功率時(shí)，未報(bào)到肺靜脈解剖變異情況，大部分文獻(xiàn)未報(bào)到采用何種直徑冷凍球囊（23 mm或28 mm）消融或選擇方法，故本文未做亞組分析，這可能會對結(jié)果造成影響。由于手術(shù)操作者熟練程度不同，學(xué)習(xí)曲線的差異可能會對結(jié)果造成一定的異質(zhì)性。因此，尚需更多大型的、多中心的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)評估第二代球囊的療效及安全性。

［1］ 周自強(qiáng)，胡大一，陳捷，等. 中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究［J］.中華內(nèi)科雜志，2004，43（7）：491-4.

［2］ 黃從新，張澍，馬長生，等. 心房顫動： 目前的認(rèn)識和治療建議—2012［J］. 中華心律失常學(xué)雜志，2012（04）：246-89.

［3］ Packer DL，Kowal RC，Wheelan KR，et al. Cryoballoon ablation of pulmonary veins for paroxysmal atrial fibrillation： first results of the North American Arctic Front （STOP AF） pivotal trial［J］. J Am Coll Cardiol，2013，61（16）：1713-23.

［4］ Coulombe N，Paulin J：Su W. Improved in vivo performance of secondgeneration cryoballoon for pulmonary vein isolation［J］.J Cardiovasc Electrophysiol， 2013，24（8）：919-25.

［5］ Straube F，Dorwarth U，Vogt J，et al. Differences of two cryoballoon generations： insights from the prospective multicentre， multinational FREEZE Cohort Substudy［J］. Europace， 2014，16（10）：1434-42.

［6］ Liu J，Kaufmann J，Kriatselis C，et al. Second generation of cryoballoons can improve efficiency of cryoablation for atrial fibrillation［J］. Pacing Clin Electrophysiol， 2015，38（1）：129-35.

［7］ Furnkranz A，Bordignon S，Schmidt B，et al. Incidence and characteristics of phrenic nerve palsy following pulmonary vein isolation with the second-generation as compared with the firstgeneration cryoballoon in 360 consecutive patients［J］. Europace，2015，17（4）：574-8.

［8］ Di Giovanni G，Wauters K，Chierchia GB，et al. One-year follow-up after single procedure Cryoballoon ablation： a comparison between the first and second generation balloon［J］. J Cardiovasc Electrophysiol，2014，25（8）：834-9.

［9］ Casado-Arroyo R，Chierchia GB，Conte G，et al. Phrenic nerve paralysis during cryoballoon ablation for atrial fibrillation： a comparison between the first- and second-generation balloon［J］. Heart Rhythm，2013，10（9）：1318-24.

［10］ Aytemir K，Gurses KM，Yalcin MU，et al. Safety and efficacy outcomes in patients undergoing pulmonary vein isolation with secondgeneration cryoballoondagger［J］. Europace，2015，17（3）：379-87.

［11］ Aryana A，Morkoch S，Bailey S，et al. Acute procedural and cryoballoon characteristics from cryoablation of atrial fibrillation using the firstand second-generation cryoballoon： a retrospective comparative study with follow-up outcomes［J］. J Interv Card Electrophysiol，2014，41（2）：177-86.

［12］ Furnkranz A，Bordignon S，Dugo D，et al. Improved 1-year clinical success rate of pulmonary vein isolation with the second-generation cryoballoon in patients with paroxysmal atrial fibrillation［J］. J Cardiovasc Electrophysiol， 2014，25（8）：840-4.

［13］ Calkins H，Kuck KH，CappatoR，et al. 2012 HRS /EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation： recommendations for patient selection， procedural techniques， patient management and follow-up， definitions，endpoints， and research trial design［J］. Europace，2012，14（4）：528-06.

本文編輯：張超，姚雪莉

Efficacy and safety of two generations of cryoballoon in catheter ablation of atrial fibrillation: A Meta-analysis

LAI Zheng-gang*， HE Quan， PENG Xin， QIU Yue， LI Yi.*Department of Cardiology， The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， 400016， Chongqing， China.

HE Quan， E-mail: hequan822@aliyun.com

Objective To explore the efficacy and safety of two generations of cryoballoon catheter ablation in the treatment of atrial fibrillation. Methods Articles were searched and identified from the Cochrane Library，PubMed， EMBASE and CNKI about two generations cryoballoon. Literatures were included according to inclusion and exclusion criteria following quality assessment and data extraction. Meta-analyses were performed by RevMan 5.0 about the success rate of pulmonary vein isolation， the incidence of phrenic nerve palsy， the relapse-free rate of 3 months， the relapse-free rate of 1 year， duration of procedure， and time of fluoroscopy exposure. Results 8 articles （2094 patients） were included. The results showed that between two generations of cryoballoon the success rate of pulmonary vein isolation has no difference （RR=0.99， 95%CI：0.99～1.00， P=0.03）. The second generation is better than the first generation with respect to the relapse-free rate of 3 months， the relapse-free rate of 1 year. duration of procedure， and time of fluoroscopy exposure， but the incidence of phrenic nerve palsy is higher than the first generation （RR=0.57， 95%CI：0.41～0.80， P＜0.05）. Conclusion The second generation of cryoballoon is more efficiency than the first generation， but the incidence of phrenic nerve palsy is higher than the first generation.

Atrial fibrillation； Catheter ablation； Cryoballoon； Phrenic nerve palsy

R541.75

A

1674-4055（2016）04-0399-04

1400016 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科

何泉，E-mail：hequan822@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.05