于進(jìn)濤　　丁大連?　　孫虹　Richard Salvi

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·專家筆談·

重金屬耳毒性*

于進(jìn)濤1，2丁大連1，2?孫虹1，2Richard Salvi1，2

許多重金屬都是機(jī)體所需的重要微量元素，但是過量攝取重金屬及其化合物則可造成機(jī)體多種器官的嚴(yán)重?fù)p害。重金屬及其化合物可通過各種途徑進(jìn)入機(jī)體并在體內(nèi)積累致病，但不同種類的重金屬損害機(jī)體組織的主要靶器官卻并不完全相同，所以不同的重金屬中毒往往產(chǎn)生各種不同的臨床癥狀。重金屬及其化合物可通過血液循環(huán)或腦脊液或圓窗膜等不同途徑進(jìn)入內(nèi)耳，在內(nèi)耳積累的各種重金屬都可損害內(nèi)耳感覺器官，這些遭到重金屬破壞的內(nèi)耳器官包括耳蝸和前庭的感覺上皮和與之相聯(lián)系的耳蝸和前庭的神經(jīng)節(jié)及神經(jīng)纖維，從而造成聽覺障礙和平衡障礙。本文綜述了鉛、汞、鎘、砷、錳、鈷、錫、鉑等重金屬對(duì)內(nèi)耳的毒性作用及相關(guān)毒性機(jī)制，以期提高人們對(duì)重金屬耳毒性的警覺和認(rèn)識(shí)。

重金屬；耳毒性；神經(jīng)毒性；耳蝸；前庭

隨著礦產(chǎn)開采和工業(yè)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，重金屬及其化合物作為金屬材料，在人類活動(dòng)中的應(yīng)用日趨廣泛。然而，由于人類對(duì)重金屬的無(wú)節(jié)制開采以及對(duì)于某些污染排放物的管理不當(dāng)，使重金屬污染成為世界范圍內(nèi)的嚴(yán)重環(huán)境問題。

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（長(zhǎng)沙，410013）

2Center for Hearing and Deafness，University of New York at Buffalo （NY，14214）

過量的重金屬及其化合物對(duì)人體許多器官都具有不同程度的損害作用，但不同種重金屬中毒對(duì)機(jī)體的主要作用靶器官卻并不完全相同［1-16］。大量實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果和流行病學(xué)資料表明，許多重金屬中毒均伴有聽覺系統(tǒng)損害，并因此引發(fā)耳聾和耳鳴等癥狀［17，18］。目前，越來(lái)越多的研究已經(jīng)圍繞重金屬在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及其毒性效應(yīng)廣泛展開［1-3，19，20］。

本文作者及其科研團(tuán)隊(duì)在總結(jié)多年關(guān)于多種重金屬耳毒性實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果和復(fù)習(xí)大量相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)重金屬中毒及其對(duì)聽覺系統(tǒng)的影響予以綜述，以期提高人們對(duì)重金屬耳毒性的重視，為當(dāng)今社會(huì)重金屬污染危害人類健康的防治提供耳科基礎(chǔ)研究的參考資料。

1制毒重金屬的來(lái)源

重金屬中毒的途徑主要以下幾種：其一，通過工業(yè)"三廢"、汽車尾氣等排放至周圍環(huán)境。進(jìn)入環(huán)境中的重金屬由于不能被自然有效降解（如鉛，鎘）而在環(huán)境中長(zhǎng)期累積，或者轉(zhuǎn)變成有機(jī)形態(tài)（如汞轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆┒奂?，最終通過大氣、食物鏈等各種途徑侵入人體；其二，職業(yè)暴露及地方病。即工作或生活環(huán)境中所含重金屬或其化合物超標(biāo)而導(dǎo)致重金屬中毒（如砷、錳和鈷）；其三，人工材料及制劑的使用（如被大量用來(lái)生產(chǎn)PVC熱穩(wěn)定劑、工業(yè)催化劑、農(nóng)業(yè)殺蟲、殺菌劑、海洋防污劑、木材防腐劑的錫，以及被用于生產(chǎn)硅膠植入物以及一線抗腫瘤鉑制劑化療藥物）；其四，機(jī)體代謝障礙（如機(jī)體銅代謝相關(guān)酶的活性障礙從而引起銅代謝障礙相關(guān)疾?。?。

2重金屬中毒對(duì)機(jī)體的危害

雖然某些重金屬（如錳、鈷、鋅等）是機(jī)體必需且具有重要生理功能的微量元素，然而一旦其在體內(nèi)累積含量超標(biāo)，同樣會(huì)引起重金屬中毒而產(chǎn)生嚴(yán)重的機(jī)體器官及系統(tǒng)功能損害［1-12］。各種過量的重金屬及其化合物對(duì)人體許多器官幾乎都具有不同程度的損害作用，那些易受重金屬侵害的組織器官包括呼吸系統(tǒng)（例如鈷或鎘中毒引起的彌漫性肺間質(zhì)纖維化）［11，12］、內(nèi)分泌系統(tǒng)（例如鈷中毒引起的地方性甲狀腺腫）［11］、皮膚系統(tǒng)（例如鈷和銻引起的接觸性皮炎和放射性損傷）［11］、泌尿系統(tǒng)（例如鎘中毒引起的蛋白尿和腎衰竭）［12］、骨骼系統(tǒng)（例如鎘中毒引起的骨骼疼痛和關(guān)節(jié)變形和氟引起的骨質(zhì)疏松）［12］、神經(jīng)系統(tǒng)（例如汞中毒引起的腦神經(jīng)損害和鉈中毒引起的多發(fā)性神經(jīng)炎以及砷中毒引起的神經(jīng)麻痹）、造血系統(tǒng)（例如鉛中毒和鎘中毒引起的貧血）［6，12］、消化系統(tǒng)（例如銅中毒和鈷中毒引起的胃腸功能紊亂以及鐵中毒引起的肝硬化和腸壞死）［5，12］、心血管系統(tǒng)（例如鎘中毒引起的心腦血管疾病和高血壓等）［12］、視覺系統(tǒng)（例如汞中毒和鈷中毒引起的視覺障礙）［11］、以及聽覺系統(tǒng)（例如多種重金屬引起的聽覺障礙）［1-16］等（表）。重金屬損害聽覺系統(tǒng)雖然不至于喪命，但是嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)，重金屬中毒對(duì)聽覺系統(tǒng)功能的影響逐漸引起更多人們的重視。雖然目前對(duì)各種重金屬損害聽覺系統(tǒng)的現(xiàn)象已經(jīng)有一些初步的了解，但是重金屬引起聽覺系統(tǒng)中毒性損害的機(jī)制研究和防治研究仍處于起步階段。

表1　不同重金屬（含化合物）對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)的損害作用

3重金屬的耳毒性作用

3.1鉛中毒及耳毒性

鉛中毒主要損害人體神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)等。流行病學(xué)資料和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，鉛中毒可損害聽覺器官?gòu)亩鹇犛X障礙，而且暴露在含鉛環(huán)境職業(yè)工人的血鉛含量與純音聽力損失程度呈正相關(guān)［21］。在兒童鉛中毒的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，血鉛水平升高可增加兒童聽力損失的危險(xiǎn)性［22］。甚至臍血鉛水平與嬰幼兒聽性腦干反應(yīng)異常也顯著相關(guān)，提示胎兒期血鉛增高可能會(huì)影響中樞聽覺系統(tǒng)［23］。另外，在鉛中毒導(dǎo)致聽力損失協(xié)同因素的相關(guān)研究中，研究者還發(fā)現(xiàn)老年人血鉛水平與年齡相關(guān)性聽力損失高度相關(guān)，并認(rèn)為長(zhǎng)期慢性鉛暴露是發(fā)生老年性聾的重要危險(xiǎn)因素之一［24］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，高濃度鉛暴露可使豚鼠耳蝸聽神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位（CAP）振幅明顯降低同時(shí)伴有CAP反應(yīng)閾的升高，而耳蝸微音器電位（CM）卻未發(fā)生明顯改變，提示其對(duì)聽覺系統(tǒng)的損傷可能主要發(fā)生在聽神經(jīng)纖維和螺旋神經(jīng)節(jié)［25］。與此一致的是，吳學(xué)文等在耳蝸器官體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高濃度鉛僅損害螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其聽神經(jīng)纖維，但對(duì)耳蝸毛細(xì)胞并無(wú)明顯的損害作用［7］。然而，Lasky等研究卻發(fā)現(xiàn)高濃度鉛暴露可使猴耳聲發(fā)射（DPOAE）明顯異常，提示猴的耳蝸外毛細(xì)胞功能可能也會(huì)受到鉛中毒的影響［26］。這種實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異是否可能與耳的鉛中毒存在種屬差異有關(guān)還有待進(jìn)一步研究。

3.2汞中毒及耳毒性

環(huán)境中重金屬汞（Mercury）的污染來(lái)源于自然界中存在的汞和人類使用煤燃燒的污染［27］。大氣中的重金屬汞可借助風(fēng)力在全球范圍內(nèi)擴(kuò)散，最終在環(huán)境微生物的作用下轉(zhuǎn)變成有機(jī)汞。有機(jī)汞中的甲基汞是一種具有強(qiáng)毒性的重金屬化合物。甲基汞可以在海洋生物體內(nèi)積累富集，最終經(jīng)食物鏈被人體攝取而引起人類汞中毒。1956發(fā)生在日本的"水俁病"事件，就是因?yàn)榛颊呤秤昧撕屑谆聂~類而引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟以及免疫系統(tǒng)等一系列毒性反應(yīng)。此外，水俁病患者往往伴有明顯的視覺和聽覺功能障礙，說明汞中毒對(duì)視覺系統(tǒng)和聽覺系統(tǒng)均產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷［28］。Wassick等研究發(fā)現(xiàn)，暴露于甲基汞小鼠的聽性腦干反應(yīng)（ABR）閾值顯著增高并以高頻聽力損失更明顯［29］。Rice等也發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期慢性低劑量的甲基汞暴露足以導(dǎo)致猴的高頻聽力減退［30］。Liang等發(fā)現(xiàn)在出生早期暴露于甲基汞可加劇年齡相關(guān)性聽覺損害，這種耳聾的機(jī)制可能是因?yàn)榧谆种屏送饷?xì)胞的鉀離子電流從而導(dǎo)致外毛細(xì)胞的機(jī)電轉(zhuǎn)換功能障礙［31］。

3.3鎘中毒及耳毒性

鎘（Cadmium）及其化合物在工業(yè)中被廣泛用于制造鎳鎘電池、顏料、合金、塑料制品等。經(jīng)多種途徑進(jìn)入人體并在體內(nèi)積累的鎘最終導(dǎo)致鎘中毒。六十年代發(fā)生在日本富山縣神通川流域的“痛痛病”就是因鎘污染而導(dǎo)致當(dāng)?shù)鼐用衿毡殒k中毒。鎘中毒除了造成肺水腫、腹痛、骨骼疼痛變形、及腎功能衰竭之外，還伴隨著明顯的聽覺損害作用［5，12］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)大鼠鎘暴露后內(nèi)耳中呈現(xiàn)明顯的鎘積累，并且內(nèi)耳中的鎘含量與血液及腎皮質(zhì)中鎘濃度的升高密切相關(guān)。Ozcaglar等發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飲用含鎘水30天后，大鼠ABR和耳聲發(fā)射畸變產(chǎn)物（DPOAE）均發(fā)生明顯異常，這種聽覺功能的異常呈現(xiàn)明顯的鎘劑量依賴關(guān)系。其中ABR的波I潛伏期明顯延長(zhǎng)而波III、波V潛伏期及波間期無(wú)明顯改變，由此研究者推測(cè)，鎘對(duì)聽覺系統(tǒng)的主要作用部位可能是發(fā)生在內(nèi)耳。Ozcaglar等還發(fā)現(xiàn)飲用低濃度含鎘水的動(dòng)物只發(fā)生聽覺損害，而飲用高濃度含鎘水的動(dòng)物不僅出現(xiàn)聽力損失同時(shí)還伴有明顯的腎功能障礙，提示鎘引起的耳毒性損害可能早于鎘對(duì)腎臟的損害［32］。劉洪等在耳蝸器官體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，高濃度鎘不僅損傷耳蝸毛細(xì)胞同時(shí)損傷耳蝸聽神經(jīng)纖維和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，這種損傷呈現(xiàn)明顯的劑量依賴關(guān)系和時(shí)間依賴關(guān)系［5］。鎘引起的耳中毒機(jī)制被認(rèn)為與耳蝸內(nèi)細(xì)胞的氧化/抗氧化失衡存在密切的關(guān)系，進(jìn)而激發(fā)了內(nèi)耳細(xì)胞的凋亡程序而導(dǎo)致內(nèi)耳細(xì)胞的自我毀滅［33-35］。研究者還發(fā)現(xiàn)袢利尿劑呋塞米與鎘聯(lián)合應(yīng)用可加強(qiáng)鎘引起的耳毒性［36］，提示血迷路屏障的開放可能促使更多的鎘或其它耳毒性物質(zhì)進(jìn)入內(nèi)耳，從而加重了鎘或其它耳毒性制劑在內(nèi)耳的積聚［37-39］。

3.4砷中毒及耳毒性

砷（Arsenic）是一種類金屬元素，雖然砷元素本身的毒性較低，但存在于自然界的含砷化合物卻具有很強(qiáng)的毒性，流行病調(diào)查結(jié)果證實(shí)砷中毒主要來(lái)源于職業(yè)性砷中毒或地方性砷中毒［40-44］。1968年發(fā)生在我國(guó)臺(tái)灣嘉義、臺(tái)南兩縣的“烏腳病”，就屬于典型的飲水型砷中毒。砷中毒可造成機(jī)體多器官損害，除了損害皮膚粘膜、肝臟和周圍神經(jīng)系統(tǒng)之外，特別對(duì)顱腦神經(jīng)，尤其對(duì)視神經(jīng)、嗅神經(jīng)、聽神經(jīng)的損傷最為常見。李澤宇等在277例飲水型砷中毒患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，37.5%（104）的患者都發(fā)生了不同程度的聽力損失［43］。賴燕等對(duì)職業(yè)砷中毒人群的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)聽力損失的砷中毒患者占所有調(diào)查人數(shù)的12.5%［44］。Bencko等在一燃煤發(fā)電廠污染區(qū)調(diào)查10歲小孩人群時(shí)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)毛發(fā)中砷含量超標(biāo)者都伴有聽覺障礙并且以低頻聽力損失更為明顯［45］。對(duì)砷中毒伴隨聽覺障礙患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在砷中毒早期往往出現(xiàn)耳鳴和頭暈的癥狀，之后才逐漸發(fā)展為感音神經(jīng)性耳聾［46］。目前對(duì)于砷中毒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究尚且有限，有關(guān)砷的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物耳毒性表現(xiàn)及其損害機(jī)制都還有待進(jìn)一步研究。

3.5錳中毒及耳毒性

錳（Manganese）是人體必需的微量元素之一，參與機(jī)體許多重要的生理功能。但是機(jī)體一旦攝入過量的錳就會(huì)導(dǎo)致錳中毒［47］。錳中毒同樣主要來(lái)源于職業(yè)性錳中毒和地方性錳中毒［48］。錳中毒主要損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的蒼白球和尾狀核及丘腦，因此錳中毒患者大多呈現(xiàn)動(dòng)作笨拙、肢體僵直、語(yǔ)言不清、強(qiáng)迫行為等癥狀。除了損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，錳中毒同樣會(huì)引起聽覺功能障礙［49］。Ma等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以100mg/kg的劑量全身應(yīng)用氯化錳可引起錳在小鼠內(nèi)耳液中形成高濃度積聚，即使停止用藥后2周，實(shí)驗(yàn)組小鼠內(nèi)耳中積聚的錳仍然顯著高于對(duì)照組，說明錳進(jìn)入機(jī)體后可在內(nèi)耳蓄積而且不易被清除［50］。我們?cè)诙伷鞴袤w外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，錳可損傷耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、聽神經(jīng)纖維和耳蝸毛細(xì)胞，再次證實(shí)錳確實(shí)具有損害內(nèi)耳感覺上皮和周邊聽神經(jīng)元的毒性作用［4］。錳的耳毒性機(jī)制可能與錳暴露激發(fā)了耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡程序有關(guān)，而煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）可通過抑制caspase的活化減輕錳造成的內(nèi)耳損傷［6］。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，長(zhǎng)期從事焊接、冶煉等具有高濃度錳塵暴露幾率的工人在工作多年后大多出現(xiàn)耳聾、耳鳴和眩暈等內(nèi)耳受損癥狀［51-53］。由于錳污染工作區(qū)往往同時(shí)暴露于噪聲環(huán)境，因此很難確定這種聽覺障礙究竟是由噪聲引起還是錳中毒造成，亦或是二者協(xié)同作用的結(jié)果［49，53］。有關(guān)錳中毒引起的聽覺系統(tǒng)損害危險(xiǎn)因素的協(xié)同作用還有待于進(jìn)一步研究。

3.6鈷中毒及耳毒性

鈷（Cobalt）做為機(jī)體合成維生素B12的原料成為人體必需的微量元素之一，鈷在人體中有助于健康的含量應(yīng)該是在1.1mg～1.5mg，然而體內(nèi)一旦發(fā)生過量的鈷蓄積則必然導(dǎo)致鈷中毒。鈷中毒的來(lái)源主要是職業(yè)暴露，例如因從事鈷礦開采、搪瓷制造、電鍍等行業(yè)而暴露于鈷污染環(huán)境。但是近年來(lái)，由于鈷合金被廣泛用于人工假體的制作，體內(nèi)安裝鈷合金人工假體患者正在接受醫(yī)源性鈷暴露而成為一種新的鈷暴露源［54，55］。鈷中毒對(duì)感覺神經(jīng)系統(tǒng)特別是視覺系統(tǒng)和聽覺系統(tǒng)具有明顯的損害作用［56］。Gardner等在調(diào)查17名接受氯化鈷治療貧血的患者中發(fā)現(xiàn)，其中4位患者用藥后出現(xiàn)耳鳴，1位患者出現(xiàn)的低頻聽力損失在停藥后10周逐漸恢復(fù)，但是當(dāng)再次應(yīng)用氯化鈷時(shí)患者又再次發(fā)生了聽覺障礙，這一實(shí)例說明體內(nèi)鈷含量與聽覺損害之間的密切相關(guān)［57］。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，高劑量靜脈注射鈷制劑不僅造成了兔的視神經(jīng)元和視神經(jīng)纖維損傷，而且導(dǎo)致耳蝸神經(jīng)元和毛細(xì)胞的丟失，并且這種損害程度與劑量和時(shí)間呈明顯的依賴關(guān)系［58］。李鵬等在耳蝸器官體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，氯化鈷可構(gòu)成對(duì)耳蝸聽神經(jīng)纖維和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p害，但對(duì)耳蝸毛細(xì)胞的損害作用較輕，這種損害隨著劑量的增加和時(shí)間的延長(zhǎng)而明顯加重，并且鈷造成的螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞破壞與細(xì)胞內(nèi)氧化/抗氧化失衡以及最后跟進(jìn)的凋亡信號(hào)釋放密切相關(guān)［59］。

3.7有機(jī)錫中毒及耳毒性

有機(jī)錫被大量用來(lái)生產(chǎn)PVC熱穩(wěn)定劑、工業(yè)催化劑、農(nóng)業(yè)殺蟲劑、殺菌劑、海洋防污劑、木材防腐劑等［60］，除了職業(yè)暴露之外，有機(jī)錫污染水源和富集于海洋生物體內(nèi)的有機(jī)錫通過食物鏈造成更為廣泛的污染源，因此有機(jī)錫的污染問題日益受到人們的重視［61］。在諸多有機(jī)錫化合物中，三甲基錫（TMT）和三乙基錫（TET）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用極強(qiáng)，但兩者對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害部位并不相同，前者主要損傷神經(jīng)元胞體而后者主要損害神經(jīng)纖維的髓鞘，因此TMT可能主要攻擊神經(jīng)元的細(xì)胞體，而TET卻可造成神經(jīng)纖維特異性脫髓鞘病變［62］，然而TMT和TET中毒均可造成聽覺障礙并且首先影響高頻聽力［63，64］。動(dòng)物研究結(jié)果顯示，TMT中毒后首先影響耳蝸CAP電位，然后才造成CM電位的降低，提示TMT對(duì)外周聽覺損傷系統(tǒng)的損害可能是從神經(jīng)損害開始，然后才逐漸累及耳蝸感覺毛細(xì)胞［65］。我們最近在耳蝸離體器官體外培養(yǎng)系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TMT選擇性破壞耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其神經(jīng)纖維，但是對(duì)耳蝸毛細(xì)胞卻沒有明顯的損害作用［66］。

3.8鉑制劑及其耳毒性

抗腫瘤鉑制劑（如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑等）是臨床抗癌治療一線用藥。然而，鉑制劑在發(fā)揮其破壞腫瘤細(xì)胞作用的同時(shí)，對(duì)機(jī)體健康組織也造成極大的傷害。鉑制劑的主要副作用包括腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性、骨髓抑制等［1-3，8，9，13-16，67-76］。由于人們一向把鉑制劑的毒副作用歸因于抗腫瘤效應(yīng)而忽略了這些藥物本身的重金屬屬性。鉑類制劑的耳毒性相關(guān)研究中，做為耳毒性作用最強(qiáng)的鉑制劑，順鉑主要破壞耳蝸毛細(xì)胞、螺旋神經(jīng)節(jié)以及血管紋上皮細(xì)胞。和其它許多耳毒性藥物一樣，當(dāng)全身系統(tǒng)用藥時(shí)，順鉑對(duì)毛細(xì)胞的破壞也是從耳蝸底回開始逐漸向頂回?cái)U(kuò)展，并且對(duì)外毛細(xì)胞的損害早于對(duì)內(nèi)毛細(xì)胞的損傷［1，2，9，67，68］。然而在耳蝸離體培養(yǎng)系統(tǒng)，順鉑造成的耳蝸毛細(xì)胞損害卻均勻分布，不再呈現(xiàn)從底回向頂回?cái)U(kuò)展的病變模式［9，13，16］。做為抗腫瘤鉑制劑的第二代產(chǎn)品，卡鉑的耳毒性作用相對(duì)較輕。值得注意的是，卡鉑可特異性破壞南美栗鼠的耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞和耳蝸I型螺旋神經(jīng)節(jié)，以及前庭I型毛細(xì)胞和與其相聯(lián)系的前庭大神經(jīng)元?？ㄣK引起的聽神經(jīng)元及神經(jīng)纖維脫髓鞘病變使之成為理想的聽神經(jīng)病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭唬?，3，8，69-74］。第三代鉑制劑的奧沙利鉑和奈達(dá)鉑對(duì)耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)及其神經(jīng)纖維的毒性作用要強(qiáng)于對(duì)耳蝸毛細(xì)胞的毒性作用［1，14，15］。由于鉑制劑只有進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮其對(duì)細(xì)胞的毒性損害作用，而細(xì)胞對(duì)順鉑的吸收和排出只能通過細(xì)胞的銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Ctr1和ATP7A及ATP7B來(lái)實(shí)現(xiàn)，因此在應(yīng)用鉑制劑的時(shí)候，如果暫時(shí)封閉銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道或者促進(jìn)細(xì)胞對(duì)銅或鉑的外排，這種“御敵于國(guó)門之外”的新策略是防護(hù)鉑制劑耳毒性的理想新措施［1-3，9，13，16，67］。抗腫瘤鉑制劑造成細(xì)胞損害的機(jī)制涉及氧自由基損害、P53凋亡通路啟動(dòng)、Caspase-8的活動(dòng)等諸多與其它重金屬類似的損害模式和死亡通路［1，2，8，9，67-69，75］。

3.9銅中毒及其耳毒性

銅在體內(nèi)與蛋白質(zhì)相結(jié)合構(gòu)成體內(nèi)含銅活性蛋白質(zhì)及含銅酶，參與機(jī)體造血、代謝、生長(zhǎng)、免疫以及神經(jīng)調(diào)節(jié)等許多生理過程。一旦銅缺乏或過量都可造成相關(guān)酶的活性障礙而致病。臨床上常見兩種典型的分別被稱之為Menkes?。∕D）和Wilson?。╓D）的遺傳性銅代謝障礙綜合征。前者是一種X-連鎖隱性遺傳銅缺乏綜合征，主要由胎盤、胃腸道、血腦屏障等部位銅轉(zhuǎn)運(yùn)體ATP7A突變導(dǎo)致進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的銅和鉑無(wú)法被包裝運(yùn)出而發(fā)生的一種常染色體隱性遺傳銅中毒綜合征，后者則主要是由于肝臟和膽道的銅轉(zhuǎn)運(yùn)體ATP7B突變而導(dǎo)致銅的排泄障礙所引起。由于ATP7A和ATP7B都是將銅和鉑從細(xì)胞內(nèi)向外轉(zhuǎn)運(yùn)的轉(zhuǎn)運(yùn)子，因此其突變實(shí)際上都造成了銅和鉑的排泄障礙，因此這兩種病可以被視為典型的銅過量而引起的銅中毒。研究發(fā)現(xiàn)，銅代謝障礙與多種神經(jīng)退行性疾病如老年癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、朊病毒病等發(fā)病有關(guān)。Hernandez等［77］利用斑馬魚研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚外側(cè)線感覺毛細(xì)胞對(duì)銅的毒性作用十分敏感，即使銅的劑量降低到幾個(gè)微摩爾（1-50μM CuSO4）也足以導(dǎo)致毛細(xì)胞凋亡。我們?cè)诓溉閯?dòng)物也發(fā)現(xiàn)，如果應(yīng)用小于200μM硫酸銅不會(huì)造成離體培養(yǎng)大鼠耳蝸細(xì)胞的損害，但是如果把硫酸銅的劑量增大到500μM，就會(huì)造成耳蝸毛細(xì)胞的明顯破壞［2，9，16，67］。

4展望

在日新月異的科技革新發(fā)展背后，隱藏著危害人類健康的環(huán)境污染問題，這些潛在的危險(xiǎn)因素目前正在逐漸引起人們的重視。重金屬及其化合物污染對(duì)人類健康造成的影響已經(jīng)向人們敲響了警鐘。由于各種重金屬及其化合物的神經(jīng)毒性和耳毒性作用并不完全相同，說明不同的重金屬及其化合物攻擊聽覺系統(tǒng)的靶目標(biāo)也可能不盡相同。因此探討不同重金屬及其化合物的內(nèi)耳損害模式及其損害機(jī)制，對(duì)于正確理解各種重金屬的耳毒性機(jī)制并為進(jìn)一步采取有效的針對(duì)性防護(hù)措施具有著重要的意義。

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（收稿:2015-07-26）

Ototoxic effects of heavy metals

YU Jintao，DING Dalian，SUN Hong，Richard Salvi
1 Xiangya Hospital，Central South University，Changsha，410013 Hunan，China 2 Center for Hearing and Deafness，State University of New York at Buffalo，Buffalo，NY，14214，USA

Many heavy metals are essential trace elements.However，heavy metal pollution can cause toxic effects to organism and ecosystem.Heavy metals and their compounds can enter the body through contamination of food，water，air，or absorption directly through the skin.Since the heavy metals are not completely metabolized by the organism，they are gradually accumulated in the tissue until reach the critical level causing toxic effects.Heavy metals and their compounds can injure almost all organs in varying degrees. However，different heavy metal may not target identical organ，whereby different heavy metal poisoning often exhibit a variety of clinic symptoms.To exert the toxic effects of heavy metals to the inner ear，the heavy metals and their compounds must first be transported into the inner ear from the bloodstream，cerebrospinal fluid，or round window membrane through different approaches，and then result in the damage to sensory hair cells and/or nerve system in the inner ear.Eventually lead to hearing impairment and balance disorders.The lead，mercury，cadmium，arsenic，manganese，cobalt，tin，platinum，copper are commonly encountered heavy metals in the environmental pollution.All these heavy metals can damage the auditory system directly or indirectly.In order to raise awareness of heavy metal ototoxicity，we have reviewed the ototoxic effects of various heavy metals and their possible toxic mechanisms in current article.

heavy metals；ototoxicity；neurotoxicity；cochlea；vestibule

丁大連，主任醫(yī)師.Email:dding@buffalo.edu

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2016.01.021

國(guó)家自然科學(xué)基金（No.81170912），湖南省研究生革新基金71380100016