劉浩強 趙立東

浙江中醫(yī)藥大學(xué)(杭州310000)

中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，耳鼻咽喉科研究所(北京100853)

隱性聽力損失（Hidden Hearing Loss，HHL）是一種耳蝸傳入通路病變的疾病。主要是噪聲暴露、藥物損傷和（或）年齡老化等因素導(dǎo)致，但不會影響絕對聽覺靈敏度，即常規(guī)聽力檢查的閾值正常，而僅表現(xiàn)為噪聲環(huán)境中言語識別率下降[1-3]。

1983年[4]，Alvord對有職業(yè)噪聲暴露史而常規(guī)聽力閾值正常（250Hz～4kHz純音聽閾≦20dB HL，且8kHz純音聽閾≦30dB HL）的10名男受試者（包括機械師，射擊教練和直升機機組成員），與沒有噪聲暴露史且常規(guī)聽力閾值正常的7名男性和3名女性受試者進行比較后，發(fā)現(xiàn)有噪聲暴露史的受試者在噪聲環(huán)境中言語識別率比后者低。英國有一項大范圍的調(diào)查顯示，26%的成年人在嘈雜環(huán)境中言語識別困難，但有言語識別困難的成年人中只有16%的人有聽閾提高[5]。

不少學(xué)者認(rèn)為，噪聲性隱性聽力損失（HHL）主要是突觸病變引起的[6]。Frank et al[7]指出，持續(xù)的噪聲刺激可讓內(nèi)毛細(xì)胞釋放過多的谷氨酸進入突觸間隙，過度激活突觸后膜上相關(guān)的谷氨酸受體，突觸后膜過度去極化會引起有害的氧化應(yīng)激性損傷，如：螺旋神經(jīng)節(jié)末梢腫脹、形成空泡和變形甚至凋亡等，這一過程被稱為谷氨酸興奮性毒性作用；這可能是噪聲暴露導(dǎo)致耳蝸突觸病變的主要機制。既往學(xué)者對噪聲性隱性聽力損失的研究僅關(guān)注于內(nèi)毛細(xì)胞及其突觸的損傷，對外毛細(xì)胞關(guān)注甚少，李興啟[8]等研究發(fā)現(xiàn)對豚鼠進行噪聲暴露后，耳蝸微音電位（cochlear microphonics,CM）幅度下降，同時伴有復(fù)合動作電位(compound active potential,CAP)幅度下降，其中隨時間的推移CM幅度會恢復(fù)正常，但CAP幅度卻沒有完全恢復(fù)正常。他們認(rèn)為噪聲暴露造成外毛細(xì)胞（OHC）功能異常只是暫時的，但是對耳蝸傳入通路中的內(nèi)毛細(xì)胞（IHC）、內(nèi)毛細(xì)胞與螺旋神經(jīng)節(jié)之間的突觸和突觸后傳入通路的損傷可能更為嚴(yán)重。這可能就是現(xiàn)在我們所認(rèn)識的噪聲性HHL的早期實驗根據(jù)。在這里我們可以發(fā)現(xiàn)這些噪聲其實對外毛細(xì)胞也有損傷，其并不僅僅只是內(nèi)毛細(xì)胞、內(nèi)毛細(xì)胞與螺旋神經(jīng)節(jié)之間的突觸和突觸后傳入通路的損傷，那么是什么原因造成內(nèi)毛細(xì)胞、內(nèi)毛細(xì)胞與螺旋神經(jīng)節(jié)之間的突觸和突觸后傳入通路的損傷？許多結(jié)果提示噪聲性HHL可能是外毛細(xì)胞對內(nèi)毛細(xì)胞調(diào)控放大所致。本文就噪聲致HHL所得的啟發(fā)對耳蝸內(nèi)外毛細(xì)胞之間的關(guān)系進行綜述，以期為HHL的臨床診治提供參考。

1 耳蝸內(nèi)、外毛細(xì)胞及其相連的傳入傳出神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)

Hensen在13世紀(jì)首先描述了螺旋器一些細(xì)胞上的靜纖毛，這種假設(shè)直到100多年以后才被證實。人類內(nèi)毛細(xì)胞頂部有一排靜纖毛，呈弧形排列，而外毛細(xì)胞有3～4排靜纖毛，在基底圈有3排呈W形排列，而在頂圈有4排呈V形或叢形排列。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為外毛細(xì)胞靜纖毛與蓋膜相嵌，而內(nèi)毛細(xì)胞的靜纖毛并不直接接觸蓋膜,游離在淋巴液中[9]。當(dāng)基底膜振動時將會導(dǎo)致蓋膜與網(wǎng)板(reticular lamina,RL)間產(chǎn)生一種剪切運動[10]從而形成Couette流[11]，導(dǎo)致內(nèi)毛細(xì)胞靜纖毛彎曲。楊琳等[12]對此進行研究，模擬Corti器振動過程,在相同剪切流的壓力作用下，靜纖毛在不接觸蓋膜時表現(xiàn)偏移度較大,提示內(nèi)毛細(xì)胞在受到在淋巴液的影響下表現(xiàn)為更敏感。

眾所周知，內(nèi)毛細(xì)胞與95%的傳入神經(jīng)纖維（有髓鞘）形成突觸，每一個內(nèi)毛細(xì)胞大約與20個不同的傳入神經(jīng)纖維形成突觸，并且不直接與傳出神經(jīng)纖維（外側(cè)橄欖耳蝸束）形成突觸連接。與外毛細(xì)胞直接形成突觸連接的傳入神經(jīng)纖維（無髓鞘）少于5%，但外毛細(xì)胞與傳出神經(jīng)纖維（內(nèi)側(cè)橄欖耳蝸束）直接形成突觸連接，且1根傳出纖維側(cè)支支配10多個外毛細(xì)胞。

功能決定于結(jié)構(gòu)。微音電位（CM）主要來源于外毛細(xì)胞，占80～85%，而內(nèi)毛細(xì)胞占15～20%[13]。因此，外毛細(xì)胞的主要功能不是向大腦傳遞聽覺信號，而是調(diào)節(jié)螺旋器和基底膜的機械特性，以此驅(qū)動和調(diào)制內(nèi)毛細(xì)胞，而95%的聽覺信號傳入中樞是由內(nèi)毛細(xì)胞及其傳入通路來完成的。1983年Davis首先提出了“耳蝸放大器”（cochlear amplifier）[14]來描述耳蝸的某種運動過程——內(nèi)耳將低強度聲音信號進行機械放大的一系列過程。在非哺乳類的脊椎動物中有大量實驗數(shù)據(jù)表明[15]，在聽力過程中毛細(xì)胞上的機械-電換能通道的活動起到了重要的作用。1985年Brownell et al[16]在Science上發(fā)表了題為《Evoked mechanical responses of isolated cochlear hair cells》的文章。文中表示哺乳動物外毛細(xì)胞在受電刺激后發(fā)生細(xì)胞長度改變（伸縮），并將其定義為電致運動，它能反饋能量到振動的基底膜，對聲波引起的耳蝸基底膜的振動進行放大和修飾，從而提高內(nèi)毛細(xì)胞的敏感性。隨后，表達在外毛細(xì)胞側(cè)壁細(xì)胞膜上的Prestin蛋白被發(fā)現(xiàn)，這種蛋白是外毛細(xì)胞能動性物質(zhì)基礎(chǔ)[17]。通過外毛細(xì)胞內(nèi)的陰離子（主要是氯離子）感知膜電位的變化，Prestin本身的分子構(gòu)型發(fā)生變化，從而外毛細(xì)胞發(fā)生沿胞體縱軸的伸縮運動，直接和間接（通過引起基底膜振動幅度的增加）使內(nèi)淋巴液的流度增加，繼而增大內(nèi)毛細(xì)胞纖毛的擺動幅度，增加內(nèi)毛細(xì)胞的敏感度，這是外毛細(xì)胞對內(nèi)毛細(xì)胞的一種驅(qū)動效應(yīng)作用。

2 內(nèi)毛細(xì)胞與外毛細(xì)胞的敏感性

2.1 既往認(rèn)為外毛細(xì)胞比內(nèi)毛細(xì)胞敏感

由于外毛細(xì)胞所在的位置是基底膜在行波振動中位移最大的部位，因此很多學(xué)者認(rèn)為外毛細(xì)胞更為敏感（感受外界刺激），這個理論也得到實驗結(jié)果。例如，復(fù)合動作電位（CAP）輸入-輸出函數(shù)曲線具有兩個部分，在低聲級下緩慢上升在高強度下快速上升兩個部分[18-20]。在臨床電刺激和誘發(fā)反應(yīng)文獻中，幾乎毫無例外地，下面的部分用外毛細(xì)胞神經(jīng)輸出來識別，而高水平的部分用內(nèi)毛細(xì)胞識別，外毛細(xì)胞對低強度聲刺激敏感，內(nèi)毛細(xì)胞對高強度刺激敏感。如果外毛細(xì)胞被選擇性破壞，行為閾值也會增加約40dB[20-21]。Liberman MC et al[22]研究靶向刪除小鼠prestin蛋白后發(fā)現(xiàn)外毛細(xì)胞電動力和體內(nèi)耳蝸靈敏度損失40-60 dB，同時還有多位學(xué)者認(rèn)為由耳蝸外毛細(xì)胞產(chǎn)生的機械放大，哺乳動物的聽力靈敏度增強超過40dB（即，100倍）[23-26]?？梢?，外毛細(xì)胞決定反應(yīng)閾值，內(nèi)毛細(xì)胞響應(yīng)高聲強刺激，即外毛細(xì)胞比內(nèi)毛細(xì)胞敏感，在噪聲性損傷及藥物中毒的模型中，外毛細(xì)胞較內(nèi)毛細(xì)胞更易損傷。組織學(xué)研究表明噪聲暴露可以造成耳蝸毛細(xì)胞的損傷[27]，并且首先損傷外毛細(xì)胞，在三排外毛細(xì)胞中，第三排細(xì)胞（位于基底膜的中心部位，振動時位移最大）最容易受到損傷。內(nèi)毛細(xì)胞接近骨螺旋板，振動時位移小，因而受損傷的機會少[28]。湯影子等[29]也指出，噪聲首先導(dǎo)致外毛細(xì)胞的變性及丟失，低水平噪音引起外毛細(xì)胞數(shù)量明顯降低。氨基糖苷類抗生素所致耳蝸損傷的最早變化之一是外毛細(xì)胞的聽毛排列紊亂,尤其是耳蝸底回第一排外毛細(xì)胞,隨著藥物劑量的增加逐漸向頂回發(fā)展。由于內(nèi)毛細(xì)胞較外毛細(xì)胞耐藥性大,故遲于外毛細(xì)胞受損。所以通常都認(rèn)為外毛細(xì)胞比內(nèi)毛細(xì)胞對外界更敏感。

2.2 內(nèi)毛細(xì)胞比外毛細(xì)胞敏感

隨著近年來在體胞內(nèi)記錄技術(shù)的發(fā)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)內(nèi)毛細(xì)胞具有更高的敏感性，其表現(xiàn)為以下幾個方面：①在同一聲強下，內(nèi)毛細(xì)胞的最大輸出電位大于外毛細(xì)胞；②內(nèi)毛細(xì)胞、外毛細(xì)胞的鎖相特征不同，內(nèi)毛細(xì)胞超前外毛細(xì)胞90h；③內(nèi)毛細(xì)胞響應(yīng)于內(nèi)淋巴液的流度，而外毛細(xì)胞響應(yīng)于基底膜的位移。這些發(fā)現(xiàn)使早期的對于內(nèi)外毛細(xì)胞之間關(guān)系的認(rèn)識得到了修正和補充[30-31]。新的認(rèn)識認(rèn)為，內(nèi)毛細(xì)胞較外毛細(xì)胞更敏感，但前提是外毛細(xì)胞功能完好，一旦外毛細(xì)胞受損，內(nèi)毛細(xì)胞的敏感性就將下降，CAP閾值提高，且耳蝸功能表現(xiàn)出被動的線性特征[26]。在正常情況下，外毛細(xì)胞對內(nèi)毛細(xì)胞有驅(qū)動作用。E.Zwicker[32]曾懷疑耳蝸可以通過主動過程產(chǎn)生高靈敏度，通過機械，機電，電氣或生物化學(xué)提高外毛細(xì)胞的活性來增強內(nèi)毛細(xì)胞的靈敏度，但最多提高40dB達到飽和。Peter Dallos[33]發(fā)現(xiàn)將響應(yīng)特征與從Corti流體空間器官獲得的總電勢進行比較，內(nèi)毛細(xì)胞（內(nèi)毛細(xì)胞）具有相對較低的（中值，-32 mV）初始膜電位，而外毛細(xì)胞（外毛細(xì)胞）則較高（中值，-53.5 mV）。通過使用tone burst（短純音）刺激反應(yīng)，兩種細(xì)胞都會產(chǎn)生交流（AC）和直流（DC）反應(yīng)。后者對于內(nèi)毛細(xì)胞去極化，但對外毛細(xì)胞可能是不同的極性反應(yīng)。就其AC反應(yīng)而言，內(nèi)毛細(xì)胞比外毛細(xì)胞更靈敏12 dB，這些觀察結(jié)果與外毛細(xì)胞更敏感的觀點相反[34]。

外毛細(xì)胞和內(nèi)毛細(xì)胞各司其職，外毛細(xì)胞作為聲音機械刺激的效應(yīng)器來發(fā)揮作用，內(nèi)毛細(xì)胞將內(nèi)耳感受到的聲信號轉(zhuǎn)換成神經(jīng)沖動，二者相互作用缺一不可，從而保證耳蝸對聲音的精細(xì)分辨力和寬廣的強度感受范圍共同完成聲音的傳導(dǎo)。

在正常情況下外毛細(xì)胞的主動放大有助于提高耳蝸對聲音的精細(xì)分辨力和寬廣的強度感受范圍，一旦外界環(huán)境發(fā)生變化(比如強噪聲環(huán)境下），這種有益現(xiàn)象就有可能起到反作用，由于外毛細(xì)胞過度放大，內(nèi)毛細(xì)胞接受到的聲刺激就會更大，內(nèi)毛細(xì)胞及其傳入通路受到損傷，從而造成噪聲性HHL。

3 外毛細(xì)胞及其傳出通路對內(nèi)毛細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

3.1 正常情況下對側(cè)白噪聲對耳聲發(fā)射的抑制使內(nèi)毛細(xì)胞、外毛細(xì)胞相互作用相對平衡

耳聲發(fā)射(OAE)起源于耳蝸，與外毛細(xì)胞的主動運動相關(guān),它的發(fā)現(xiàn)進一步證明了外毛細(xì)胞的能動性。Collet(1990)首先報告了對側(cè)聲刺激（CAS）能夠抑制人類的OAE[35]。對側(cè)耳受到聲刺激后，經(jīng)對側(cè)耳蝸→傳入神經(jīng)纖維→對側(cè)蝸核→對側(cè)上橄欖復(fù)合體→交叉MOCS（內(nèi)側(cè)橄欖耳蝸束）纖維→同側(cè)耳蝸外毛細(xì)胞這樣的反射徑路[36]，外毛細(xì)胞底部的神經(jīng)（內(nèi)側(cè)橄欖耳蝸束）末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿作用于外毛細(xì)胞，使膜電位超極化，抑制外毛細(xì)胞主動運動，調(diào)節(jié)了耳蝸的主動微機制，對耳蝸非線性機制、頻率特異性及敏感度進行調(diào)控，鄭杰夫等[37]研究對側(cè)白噪聲刺激對正常人瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射的影響發(fā)現(xiàn)在對側(cè)白噪聲在閾上15dB就能夠?qū)EOAE有抑制作用，但明顯的作用在閾上25dB以上。兩位作者的結(jié)果均提示MOCS對外毛細(xì)胞活動的抑制在強聲環(huán)境中對耳蝸有保護作用[38]。其機理在于外毛細(xì)胞的過度的驅(qū)動效應(yīng)減弱從而保護內(nèi)毛細(xì)胞及其傳入通路。李旭敬等[39]發(fā)現(xiàn)單側(cè)耳聾長期未佩戴助聽器健側(cè)耳DPOAE幅度下降，佩戴助聽器一段時間后健側(cè)耳DPOAE幅值增高，提示單側(cè)耳聾由于失去對側(cè)白噪聲的抑制作用，健側(cè)耳的外毛細(xì)胞長期處于興奮狀態(tài)而疲勞導(dǎo)致DPOAE幅度下降，而當(dāng)患側(cè)耳佩戴助聽器一段時間后，健側(cè)耳受到對側(cè)白噪聲抑制，外毛細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常從而DPOAE幅度提高，這可能是單側(cè)聾患者佩戴助聽器的原因之一。

3.2 聽覺過敏及聽力正常的耳鳴可能是外毛細(xì)胞對內(nèi)毛細(xì)胞驅(qū)動效應(yīng)非正常強化的結(jié)果

聽覺過敏是一種在正常聲音環(huán)境下，對聲音的容忍能力下降的疾病，患者表現(xiàn)為對聲音刺激變得異常敏感，不舒服[40]。有研究發(fā)現(xiàn)聽覺過敏可能與聽覺傳出通路功能異常（乙酰膽堿釋放減少）有關(guān)，失去傳出系統(tǒng)對耳蝸的支配，傳入信號靈敏度或特異性降低，導(dǎo)致聽神經(jīng)自發(fā)性活動過度增強[30]。同時有報道用較低強度的探測音可以引起較高振幅的畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE），表明了外毛細(xì)胞活動增強，引起內(nèi)毛細(xì)胞過度受刺激，從而導(dǎo)致聽覺過敏[41-42]。另外Jastreboff et al[43]推測外毛細(xì)胞的異常放大的可能導(dǎo)致內(nèi)毛細(xì)胞的過度受刺激，而產(chǎn)生聽覺過敏。Attias et al[44]進一步總結(jié)性提出聽覺過敏與內(nèi)側(cè)橄欖耳蝸束的功能異常有關(guān)，傳出神經(jīng)對耳蝸外毛細(xì)胞的抑制作用減弱，聽覺過敏患者對外界聲音的感受將高于正常人。

耳鳴是臨床常見的癥狀。是聽覺系統(tǒng)功能障礙或紊亂的表現(xiàn)。是在人耳或大腦中沒有外界聲音刺激或電刺激時產(chǎn)生的超過一定時程的聲音感覺。Plinkert PK et al[45]研究發(fā)現(xiàn)耳鳴的病因之一可能與外毛細(xì)胞的主動機械活動，被動的反饋機制失控等有關(guān)。同時Hesse et al[46]的研究也發(fā)現(xiàn)，聽力學(xué)數(shù)據(jù)顯示90%的耳鳴患者其耳鳴是由內(nèi)耳功能尤其是外毛細(xì)胞功能缺陷所致，在大約50%的耳鳴與聽覺過敏患者中外毛細(xì)胞功能亢進，可能是因為內(nèi)側(cè)橄欖耳蝸束傳出神經(jīng)功能降低所致。DPOAE能靈敏地反映耳蝸外毛細(xì)胞功能狀況，Ami et al[47]研究發(fā)現(xiàn)降低耳蝸外毛細(xì)胞的運動，將導(dǎo)致DPOAE幅度下降，并證實耳鳴是由于外毛細(xì)胞功能異常所致（提示可能內(nèi)側(cè)橄欖耳蝸束功能障礙所致，從而導(dǎo)致外毛細(xì)胞驅(qū)動效應(yīng)增強，隨之內(nèi)毛細(xì)胞及其傳入通路興奮性增強）。Sztuka et al[48]進一步研究證明耳鳴可能是由于傳出纖維活性降低引起的外毛細(xì)胞活動性增加引起的，而不是外毛細(xì)胞衰竭引起的。這些研究均闡述了在耳鳴患者中外毛細(xì)胞與內(nèi)毛細(xì)胞之間特殊的關(guān)系。

3.3 條件聲暴露可減輕強噪聲對聽力的損失的機制

條件聲暴露——是一種低強度非損傷性的噪聲暴露，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)有多種哺乳動物及人類的耳蝸在進行條件聲暴露后，出現(xiàn)了一種能夠抵抗高強度噪聲損傷的能力。一般認(rèn)為,在聽覺損傷因素中噪聲性聾主要損傷耳蝸Corti器,且首先損傷外毛細(xì)胞[49]。因此，有學(xué)者猜想條件聲暴露可能與耳蝸外毛細(xì)胞絲束肌動蛋白(F-actin)有關(guān)。曹華等[50]通過對豚鼠條件聲暴露后發(fā)現(xiàn)一定劑量的條件聲暴露可導(dǎo)致外毛細(xì)胞及其靜纖毛中絲束肌動蛋白濃度降低,從而導(dǎo)致纖毛韌度減弱,外毛細(xì)胞與蓋膜之間運動的敏感性減弱,表現(xiàn)出對強噪聲損傷的保護作用。由此看來,條件聲暴露后絲束肌動蛋白濃度的變化能夠降低了外毛細(xì)胞對聲刺激反應(yīng)的敏感性，從而在高強度噪聲情況下，減少了其對內(nèi)毛細(xì)胞及其傳入突觸等的損失。目前，對于條件聲暴露的研究有進一步的發(fā)現(xiàn)，張劉洋[51]研究同樣發(fā)現(xiàn)了一定強度噪聲習(xí)服暴露可使耳蝸毛細(xì)胞發(fā)生能夠在之后的噪聲暴露中損傷減輕，起到保護聽力的改變；這種改變可能是通過誘導(dǎo)mi R-183表達來負(fù)調(diào)控其下游靶基因來實現(xiàn)，抑制毛細(xì)胞的損傷和缺失，從而產(chǎn)生聽力保護作用。余萌等[52]發(fā)現(xiàn)噪聲習(xí)服可對其后強風(fēng)洞噪聲暴露導(dǎo)致的聽力損傷有一定的保護作用。從這些研究中我們不難發(fā)現(xiàn)外毛細(xì)胞在條件聲暴露中可能占有關(guān)鍵性作用，其機-電轉(zhuǎn)換及主動運動在條件聲暴露下的變化可能是保護作用的關(guān)鍵即對內(nèi)毛細(xì)胞及其之后的傳入突觸均具有保護作用。總之，許多作者的結(jié)果證明條件聲暴露使外毛細(xì)胞的功能減弱，從而使外毛細(xì)胞對內(nèi)毛細(xì)胞的驅(qū)動效應(yīng)減弱，進而在強噪聲下保護內(nèi)毛細(xì)胞及其傳入通路。條件聲暴露等的一系列研究證明當(dāng)外毛細(xì)胞的功能異常情況時，外毛細(xì)胞與內(nèi)毛細(xì)胞之間的關(guān)系將會從相輔相成轉(zhuǎn)變?yōu)橄喾聪喑伞?/p>

4 小結(jié)

綜上所述，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為內(nèi)毛細(xì)胞比外毛細(xì)胞更敏感是因為外毛細(xì)胞的驅(qū)動效應(yīng)所致，使內(nèi)毛細(xì)胞感受到的聲刺激能夠提升0-40dB，因此，外毛細(xì)胞對內(nèi)毛細(xì)胞的驅(qū)動效應(yīng)特征之變化是上述對側(cè)抑制效應(yīng)，聽覺過敏，耳鳴，條件聲暴露等產(chǎn)生的原因，同樣也可能是噪聲性HHL的根本原因，即所謂安全噪聲環(huán)境下外毛細(xì)胞對內(nèi)毛細(xì)胞的長期驅(qū)動不減，導(dǎo)致內(nèi)毛細(xì)胞及其傳入通路受損后過度釋放谷氨酸，導(dǎo)致谷氨酸堆積產(chǎn)生突觸后興奮性毒性。

因此，通常認(rèn)為當(dāng)聽力損失不超過60dB HL時其損傷的是外毛細(xì)胞，但是由噪聲所導(dǎo)致的同一水平聽力損失時，其損傷是否不僅僅是外毛細(xì)胞，而內(nèi)毛細(xì)胞及其傳入通路可能也會受到損傷;耳鳴及聽覺過敏患者及單側(cè)聾患者健側(cè)耳是否也會潛在著隱性聽力損失。我們迫切需要在進行常規(guī)的聽力檢查同時建立一套客觀的評估方法如CAP-N1，ABR波Ⅰ幅度降低等進一步檢測其是否存在隱性聽力損失。

致謝：本綜述是在李興啟教授悉心指導(dǎo)下寫作，在此衷心感謝李興啟教授及趙立東副教授給予的指導(dǎo)和幫助。