周學(xué)敏　郭莉青　王燕慶　柴嬋娟　呂慧　朱國斌

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·臨床研究·

氯吡格雷與替格瑞洛治療急性冠狀動脈綜合征合并慢性阻塞性肺病的療效及安全性比較

周學(xué)敏郭莉青王燕慶柴嬋娟呂慧朱國斌

030001山西太原，山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科

【摘要】目的對比分析急性冠狀動脈綜合征(ACS)合并慢性阻塞性肺病(COPD)患者使用替格瑞洛與氯吡格雷的臨床療效及安全性。方法納入2013年1月1日至2014年10月1日入住山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院診斷為ACS合并COPD的患者73例，隨機(jī)分為替格瑞洛組(38例)和氯吡格雷組(35例)。替格瑞洛組使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林規(guī)律抗血小板聚集治療。氯吡格雷組使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集治療。隨訪1年，觀察兩組患者主要不良心腦血管事件(MACCE，包括心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、缺血性腦卒中)以及全因死亡事件。結(jié)果兩組患者心原性死亡、缺血性腦卒中、再發(fā)心肌梗死、全因死亡、小出血、輕微出血、停用藥物(替格瑞洛或氯吡格雷)等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；替格瑞洛組患者M(jìn)ACCE發(fā)生率(5.3%比25.7%，P=0.04)顯著低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而呼吸困難發(fā)生率(26.3%比5.7%，P=0.04)顯著高于氯吡格雷組，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義，但除替格瑞洛組1例患者因呼吸困難而停藥后癥狀自行消失，其余均為一過性輕度呼吸困難。結(jié)論阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛可顯著減少ACS合并COPD患者的MACCE發(fā)生率，而不增加出血風(fēng)險；雖然增加了呼吸困難的發(fā)生，但絕大部分為一過性或輕-中度呼吸困難，并未影響心肺功能。

【關(guān)鍵詞】急性冠狀動脈綜合征；慢性阻塞性肺疾??；替格瑞洛；氯吡格雷

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者因高齡、吸煙、全身系統(tǒng)炎癥及肺功能減退等因素，潛在出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)風(fēng)險高[1]，且COPD接受再灌注治療及標(biāo)準(zhǔn)二級預(yù)防的比例小而影響遠(yuǎn)期預(yù)后，因此，ACS合并COPD患者具有極高臨床事件發(fā)生率[2-3]。PLATO研究[4]證實(shí)在ACS患者中替格瑞洛有效性均優(yōu)于氯吡格雷，且不良事件未增加，但增加藥物相關(guān)呼吸困難，這限制了替格瑞洛在COPD患者中的使用。本研究的目的是評估ACS合并COPD患者使用替格瑞洛的有效性及安全性。

1對象與方法

1.1研究對象

納入2013年1月1日至2014年10月1日山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科診斷為ACS合并COPD的患者73例，其中男52例(71.2%)，年齡55～80歲，中位年齡68.0歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡50～85歲；(2)確診ACS(包括ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛)，且既往診斷COPD患者；(3)簽署知情同意書，并接受隨訪的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有氯吡格雷和替格瑞洛使用禁忌證；(2)需要口服抗凝藥治療；(3)同時使用P4503A阻滯劑和誘導(dǎo)劑；(4)合并嚴(yán)重肝腎功能障礙；(5)腫瘤患者；(6)自身免疫性疾?。?7)凝血功能障礙；(8)COPD急性發(fā)作期；(9)出院后不能遵醫(yī)囑規(guī)律服用其他冠心病二級預(yù)防相關(guān)藥物(如阿司匹林、β阻滯藥、他汀類藥物及ACEI)。

1.2方法

1.2.1研究分組對73例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分組，分為替格瑞洛組(38例)和氯吡格雷組(35例)。除使用禁忌外，所有患者均服用阿司匹林聯(lián)合抗血小板藥物治療。替格瑞洛組初始負(fù)荷劑量180 mg，之后90 mg，每日2次維持；氯吡格雷組初始負(fù)荷劑量300 mg，之后75 mg，每日1次維持。兩組均維持治療1年。

1.2.2資料收集詳細(xì)記錄兩組患者的病史、癥狀、體征和檢查化驗(yàn)結(jié)果。包括年齡、性別、高血壓病、糖尿病、血脂異常、陳舊性心肌梗死及外周動脈疾病史、心血管病家族史、吸煙史、入院時體質(zhì)量指數(shù)、入院后心臟彩超結(jié)果。兩組患者入院后均采用相同常規(guī)治療，包括擴(kuò)張冠狀動脈、抗心肌缺血、抑制心室重構(gòu)等。根據(jù)病情急診或擇期行選擇性冠狀動脈造影檢查，記錄冠狀動脈病變情況。冠狀動脈的嚴(yán)重程度根據(jù)Gensini進(jìn)行評分[5]，并根據(jù)病情及患者意愿選擇是否行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)。

1.3隨訪

所有患者出院后隨訪1年。記錄全因死亡及心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、缺血性腦卒中、出血、呼吸困難的發(fā)生情況。心原性死亡是指因心力衰竭、急性心肌梗死、心原性休克、嚴(yán)重心律失常、猝死引起的死亡。由研究人員電話隨訪及查閱患者再入院病歷記錄明確死亡原因。收集患者出院1年內(nèi)復(fù)合終點(diǎn)事件即主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular event，MACCE)。MACCE包括心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、缺血性腦卒中。記錄患者1年內(nèi)出血事件發(fā)生率。出血事件定義為牙齦出血、皮膚出血點(diǎn)、鼻腔出血、胃腸道出血、顱內(nèi)出血等。根據(jù)TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)分為大出血、小出血、輕微出血事件，具體分級標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)大出血，顱內(nèi)出血或臨床可見出血(包括影像學(xué)診斷)，伴血紅蛋白濃度下降≥5 g/dl。(2)小出血，臨床可見出血(包括影像學(xué)診斷)，伴血紅蛋白濃度下降3～5 g/dl。(3)輕微出血，臨床可見出血(包括影像學(xué)診斷)，血紅蛋白濃度下降<3 g/dl。記錄患者使用雙聯(lián)抗血小板藥物治療中藥物相關(guān)呼吸困難發(fā)生率。藥物相關(guān)呼吸困難定義為：患者呼吸困難發(fā)生在用藥以后，且既往無類似癥狀發(fā)生；呼吸困難不伴隨哮喘、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、胸痛及胸部緊縮感等表現(xiàn)；呼吸困難多發(fā)生在安靜時，與活動無關(guān)，不影響患者的運(yùn)動耐量、心肺查體及檢查無異常。根據(jù)顏紅兵等[6]撰寫的替格瑞洛相關(guān)呼吸困難診斷流程，出現(xiàn)以下1種或多種原因引起的呼吸困難均不列入統(tǒng)計數(shù)據(jù)：(1)肺部水腫；(2)其他心原性呼吸困難；(3)哮喘；(4)肺血管病(包括肺動脈高壓和肺栓塞)；(5)肺實(shí)質(zhì)疾??；(6)感染；(7)代謝障礙；(8)焦慮性障礙；(9)其他已知原因；(10)其他不能解釋的呼吸困難。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

2結(jié)果

2.1兩組患者基線資料比較

兩組患者年齡，性別，吸煙史，糖尿病、高血壓病、高脂血癥、心力衰竭、哮喘、消化性潰瘍、消化道出血病史，心功能，冠狀動脈嚴(yán)重程度，使用阿司匹林、低分子肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑、β阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)、他汀類、硝酸酯類、鈣離子拮抗藥、質(zhì)子泵抑制藥及行PCI(替格瑞洛或氯吡格雷)等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05，表1)。

2.2兩組患者隨訪情況比較

兩組患者心原性死亡、缺血性腦卒中、再發(fā)心肌梗死、全因死亡、小出血、輕微出血、停用藥物(替格瑞洛或氯吡格雷)等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；而替格瑞洛組患者M(jìn)ACCE發(fā)生率(5.3%比25.7%，P=0.04)顯著低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而藥物相關(guān)呼吸困難發(fā)生率(26.3%比5.7%，P=0.04)顯著高于氯吡格雷組，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。但除替格瑞洛組1例因呼吸困難而停藥，后自行緩解，其余均為一過性輕-中度呼吸困難。

3討論

斑塊破裂誘發(fā)急性血栓形成是ACS發(fā)病的重要病理生理基礎(chǔ)，因此，抗血栓形成是ACS的基礎(chǔ)治療，近二十年來氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療為臨床治療ACS的主要方式。但隨著氯吡格雷的廣泛應(yīng)用，其存在的局限性逐漸顯現(xiàn)，氯吡格雷拮抗血小板的力度偏弱；需經(jīng)肝代謝后才能發(fā)揮作用，這一過程中氯吡格雷代謝產(chǎn)物易與其他藥物相互作用，導(dǎo)致藥效在個體間差異較大，部分患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗；氯吡格雷起效相對較慢，無法滿足急診PCI的需求；氯吡格雷作用不可逆，患者停藥后5～7d恢復(fù)血小板活性，難以應(yīng)對大出血事件或需緊急手術(shù)情況等。替格瑞洛作為一種新型腺苷二磷酸(ADP)受體P2Y12抑制藥，屬非噻吩吡啶類藥物，是強(qiáng)效血小板聚集抑制劑。與氯吡格雷相比，替格瑞洛是非前體藥，不經(jīng)肝代謝，進(jìn)入人體后快速起效，且個體差異小，其作用可逆，患者出現(xiàn)大出血或需緊急手術(shù)可及時處理。PLATO研究[7]結(jié)果公布后，有些學(xué)者們提出替格瑞洛是ACS患者更好的選擇。自2011年以來已被多部歐美指南推薦為ACS患者的一線或首選抗血小板藥物[8-9]。替格瑞洛于2012年11月在中國獲得批準(zhǔn)。在《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2012》[10]及《急性ST抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[11]中得到推薦。但因替格瑞洛會增加呼吸困難等不良反應(yīng)，且臨床使用經(jīng)驗(yàn)相對不足，很大程度上限制了替格瑞洛在臨床中的應(yīng)用，特別是用于ACS合并COPD患者。ACS合并COPD患者，伴隨高齡、慢性腎病、充血性心力衰竭、接受PCI率低等高風(fēng)險因素，缺血性事件發(fā)生率顯著升高，導(dǎo)致ACS合并COPD病死率高[3, 12-14]。因此，有效的抗血小板治療尤為重要。本研究以ACS合并COPD患者為研究對象，結(jié)果顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組比較，顯著降低MACCE發(fā)生率，且在出血事件方面，替格瑞洛組與氯吡格雷組發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與以往相關(guān)研究結(jié)果類似[4, 15-17]。

表1　兩組患者基線資料比較

注：TIA，短暫性腦缺血發(fā)作；STEMI，ST段抬高心肌梗死；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗死；UAP，不穩(wěn)定型心絞痛；LVEF，左心室射血分?jǐn)?shù)；GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑；ACEI，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥；CCB，鈣離子拮抗藥；PPI，質(zhì)子泵抑制藥；PCI，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；肥胖，體質(zhì)量指數(shù)>28 kg/m2

表2　兩組患者各種事件發(fā)生情況比較[例(%)]

注：MACCE，主要不良心腦血管事件；停用藥物，指停用替格瑞洛或氯吡格雷

臨床上替格瑞洛相關(guān)性呼吸困難并不少見[18]。研究顯示，使用替格瑞洛出現(xiàn)相關(guān)性呼吸困難的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷，且呈劑量依賴性[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組相關(guān)性呼吸困難發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組，主要與替格瑞洛增加血漿腺苷水平，從而引起呼吸困難相關(guān)[6]。但在本研究中僅有1例因無法耐受替格瑞洛而停藥，停藥后并無明顯不良事件發(fā)生，其余均為一過性或輕-中度呼吸困難。這與相關(guān)研究結(jié)果類似，替格瑞洛可增加呼吸困難發(fā)生率，但絕大多數(shù)為輕-中度呼吸困難，并未影響心肺功能[20-22]。

本研究存在以下局限：(1)未對COPD嚴(yán)重程度進(jìn)行分層，因而組間的不平衡因素仍然存在；(2)研究對象入院時采用降壓、降糖、調(diào)脂、抗心肌缺血及血運(yùn)重建等治療，及出院后均采用冠心病二級預(yù)防治療，但患者個體對上述治療效益可能存在一定差異而影響試驗(yàn)結(jié)果；(3)本研究樣本量少，臨床上還需更大樣本對遠(yuǎn)期預(yù)后及影響進(jìn)一步探討。

ACS合并COPD患者給予阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛可顯著減少M(fèi)ACCE的發(fā)生率，而未增加出血風(fēng)險；雖然增加了相關(guān)性呼吸困難的發(fā)生，但絕大部分為一過性或輕-中度呼吸困難，并未影響心肺功能。

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DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.04.007

通信作者：朱國斌，Email：mlwyong@163.com

【中圖分類號】R541.4

Corresponding author:ZHU Guo-bin, Email: mlwyong@163.com

(收稿日期:2016-01-31)

Comparison on clinical effectiveness and safety of ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and chronic obstructive pulmonary disease

ZHOUXue-min，GUOLi-qing，WANGYan-qing，CHAIChan-juan，LYUHui，ZHUGuo-bin.

DepartmentofCardiology,theSecondAffiliatedHospitalofShanxiMedicalUniversity，Taiyuan030001，China

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical effectiveness and safety of ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and chronic obstructive pulmonary disease. Methods73 ACS patients comorbid with COPD admitted in our hospital from January 2013 to October 2014 were enrolled in the study. All the 73 patients were randomly divided into two groups: the ticagrelor group (n=38， given ticagrelor loading dose 180 mg followed by maintainence 90 mg twice daily) and the clopidogrel group (n=35， given clopidogrel loading dose 300 mg followed by maintainence 75 mg once daily). All patients were given dual antiplatelet treatment (either ticagrelor or clopidogrel) with aspirin and followed up for 1 year. Rates of Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular Event (MACCE) including cardiac cause mortality, recurrent myocardial infarction and ischemic stroke were studied and compared between groups. The safety endpoint was time to first occurrence of major bleeding. Rates of adverce events were recorded including dyspnea. ResultsThe 1-year event rate for MACCE in patients treated with ticagrelor versus clopidogrel was 5.3% versus 26.3% (P=0.04, HR 0.21; 95% CI 0.05-0.91). Dyspnea occurred more frequently with ticagrelor (26.3% vs. 5.7%; P=0.04; HR 4.61, 95% CI 1.08-19.58). The difference in major bleeding was not statistically significant between the two groups (P>0.05). The occurance of dyspnea was higher in the ticagrelor group (26.3% vs. 5.7%, P=0.04). Dyspnea subsided spontaneously in most patients. Only 1 patient needed to stop ticagrelor. ConclusionsTicagrelor can reduce MACCE in patients with ACS and concomitant with COPD without increasing overall major bleeding events. Ticagrelor had higher rates of dyspnea but most patients experienced mild to moderate difficulty in breathing which did not affect the function of heart and lung.

【Key words】Acute coronary syndrome;Chronic obstructive pulmonary disease;Ticagrelor; Clopidogrel