王江友　陳涵　蘇晞　李浪

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·臨床研究·

可溶性生長刺激表達(dá)因子-2對(duì)不同類型冠心病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

王江友陳涵蘇晞李浪

430022湖北武漢，武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科(王江友、陳涵、蘇晞)；廣西南寧，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科(李浪)

【摘要】目的探討可溶性生長刺激表達(dá)因子-2(sST2)對(duì)不同類型冠心病[穩(wěn)定型心絞痛(SAP)、不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)、非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)及ST段抬高心肌梗死(STEMI)]患者長期預(yù)后的影響。方法納入212例冠心病患者(62例SAP、48例UAP、50例NSTEMI及52例STEMI)，平均隨訪22個(gè)月；對(duì)照組為可疑心絞痛行冠狀動(dòng)脈造影排除冠心病的患者50例。血漿sST2水平用酶聯(lián)免疫吸附法測定。結(jié)果冠狀動(dòng)脈造影前STEMI組患者sST2水平[(486.39±68.26)ng/L]高于其他4組患者，且呈動(dòng)態(tài)變化，心肌梗死后12 h達(dá)到峰值[(594.27±74.36)ng/L]，24 h下降至(392.75±82.89)ng/L，但仍高于其他4組；與肌鈣蛋白I呈正相關(guān)(r=0.576，P<0.001)。對(duì)照組sST2水平與SAP組患者表達(dá)水平相當(dāng)[(156.75±38.56)ng/L比(159.68±42.65)ng/L，P>0.05]；冠狀動(dòng)脈造影前sST2水平比較，NSTEMI組患者[(315.63±37.56)ng/L比(486.39±68.26)ng/L，P<0.001]、UAP組患者[(216.29±36.57)ng/L比(486.39±68.26)ng/L，P<0.01]均顯著低于STEMI組患者。隨訪期間，18例(8.5%,18/212)患者死亡，32例(15.1%，32/212)患者發(fā)生復(fù)合臨床終點(diǎn)事件(包括全因死亡、再發(fā)心肌梗死及心臟原因再次入院)。18例死亡患者血漿sST2水平明顯高于194例非死亡患者[(516.36±49.38)ng/L比(237.64±37.69)ng/L,P<0.001]。在不同冠心病階段，sST2僅能預(yù)測STEMI患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論sST2能夠通過表達(dá)水平高低反映冠心病不同階段，并且與STEMI患者長期預(yù)后相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】可溶性生長刺激表達(dá)因子-2；穩(wěn)定型心絞痛；不穩(wěn)定型心絞痛；非ST段抬高心肌梗死；ST段抬高心肌梗死

可溶性生長刺激表達(dá)因子-2(soluble growth stimulating express gene 2，sST2)是白介素-1R(IL-1R)/Toll樣受體(Toll-like receptor，TLRs)超家族中的一員，主要在心肌細(xì)胞中表達(dá)[1]。在發(fā)現(xiàn)其配體前的10年間，一直被認(rèn)為是孤兒受體，直到2005年，Schmitz等[2]通過免疫共沉淀等實(shí)驗(yàn)證明IL-33為其配體。sST2及跨膜性ST2(ST2L)亞型起源于雙啟動(dòng)子系統(tǒng)，驅(qū)使不同的mRNA表達(dá)。sST2作為輔助性T細(xì)胞2的選擇性標(biāo)志物，也可同時(shí)在其他類型細(xì)胞中表達(dá)，如肥大細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、新生老鼠心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞[3]。Weinberg等[4]首次發(fā)現(xiàn)，sST2在急性心肌梗死患者血漿中表達(dá)升高，與心肌酶的峰值呈正相關(guān)，與左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈負(fù)相關(guān)。ST段抬高心肌梗死(STEMI)后sST2表達(dá)水平高的患者，30 d死亡率及發(fā)展至充血性心力衰竭的比例增高[5]。急性非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者1年隨訪過程中，sST2表達(dá)水平與死亡率、心力衰竭及再發(fā)心肌梗死相關(guān)[6]。目前，穩(wěn)定性冠心病患者中sST2的價(jià)值尚不清楚。本研究主要探討sST2在冠心病不同階段中病理生理作用，及對(duì)不同類型冠心病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

納入2012年6月至2013年6月武漢亞洲心臟病醫(yī)院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為冠心病的患者212例，其中男158例，平均年齡(63.12±7.85)歲。將患者分為4組：穩(wěn)定型心絞痛(SAP)組(62例)、不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)組(48例)、NSTEMI組(50例)及STEMI組(52例)；對(duì)照組為可疑心絞痛行冠狀動(dòng)脈造影排除冠心病的患者(50例)。STEMI患者均為發(fā)病12 h內(nèi)行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)。排除標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫性疾病、慢性感染、肝或腎功能障礙。阿司匹林及氯吡格雷術(shù)前給予負(fù)荷劑量300 mg，術(shù)后至少雙聯(lián)抗血小板藥物治療12個(gè)月(阿司匹林100 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次)。β阻滯藥及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)或血管緊張素受體拮抗藥(ARB)根據(jù)患者具體情況使用，他汀類藥物按照指南常規(guī)使用。

1.2血樣本采集及sST2測定

SAP組、UAP組、NSTEMI組及STEMI組患者在冠狀動(dòng)脈造影前，并且STEMI組患者在發(fā)病后12 h、24 h測定?；颊呔杉o脈血5 ml，自然放置30 min，在4℃下以3000g速度離心15 min，取上清液，保存于-80℃冰箱備用。血漿sST2濃度用酶聯(lián)免疫吸附法測定(羅氏試劑公司，瑞士)。

1.3隨訪

患者平均隨訪22個(gè)月，隨訪終點(diǎn)事件包括死亡及復(fù)合臨床終點(diǎn)事件(全因死亡、再發(fā)心肌梗死及心臟原因再次入院)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2結(jié)果

2.1各組患者基線資料比較

各組患者年齡、性別、糖尿病、高血壓病等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；然而STEMI組有吸煙史患者(61.5%比52.0%比51.6%比52.1%比56.0%)及體質(zhì)量指數(shù)[(28.23±4.48)kg/m2比(27.82±4.18)kg/m2比(27.12±3.98)kg/m2比(27.82±4.25)kg/m2比(28.12±3.92)kg/m2]均高于對(duì)照組、SAP組、UAP組和NSTEMI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。對(duì)照組高脂血癥患者比例(30.0%比32.3%比39.6%比44.0%比51.9%)低于SAP組、UAP組、NSTEMI組和STEMI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1　各組患者的基線資料比較

注：SAP，穩(wěn)定型心絞痛；UAP，不穩(wěn)定型心絞痛；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗死；STEMI，ST段抬高心肌梗死；ACEI，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥；ARB，血管緊張素受體拮抗藥;a，與對(duì)照組比較，P<0.05；b，與STEMI組比較，P<0.05

2.2各組患者sST2表達(dá)水平比較

sST2，可溶性生長刺激表達(dá)因子-2；SAP，穩(wěn)定型心絞痛；UAP，不穩(wěn)定型心絞痛；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗死；STEMI，ST段抬高心肌梗死圖1　冠狀動(dòng)脈造影前sST2在不同類型冠心病患者中的表達(dá)水平

STEMI組患者冠狀動(dòng)脈造影前sST2水平[(486.39±68.26)ng/L]高于其他4組患者；且STEMI組患者sST2呈動(dòng)態(tài)變化，心肌梗死后12 h達(dá)到峰值[(594.27±74.36)ng/L]，24 h下降至(392.75±82.89)ng/L，但仍高于其他4組(冠狀動(dòng)脈造影前檢測sST2)；與肌鈣蛋白I呈正相關(guān)(r=0.576，P<0.001)。對(duì)照組sST2水平與SAP組患者表達(dá)水平相當(dāng)[(156.75±38.56)ng/L比(159.68±42.65)ng/L，P>0.05]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；冠狀動(dòng)脈造影前sST2水平比較，NSTEMI組患者[(315.63±37.56)ng/L比(486.39±68.26)ng/L，P<0.001]、UAP組患者[(216.29±36.57)ng/L比(486.39±68.26)ng/L，P<0.01]均顯著低于STEMI組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。2.3患者血漿sST2水平與死亡結(jié)局及復(fù)合臨床終點(diǎn)事件的相關(guān)性

患者平均隨訪22個(gè)月。隨訪期間，共18例(8.5%，18/212)患者死亡：SAP組2例(3.2%，2/62；1例心臟性猝死及1例不明原因猝死)，UAP組3例(6.2%，3/48；1例再發(fā)心肌梗死，2例急性左心衰竭)，NSTEMI組5例(10.0%，5/50；1例再發(fā)心肌梗死，2例急性左心衰竭，2例不明原因猝死)，STEMI組8例(15.4%，8/52；1例再發(fā)心肌梗死，2例急性左心衰竭，2例反復(fù)發(fā)作室性心動(dòng)過速及室性顫動(dòng)，3例不明原因猝死)；共32例患者發(fā)生復(fù)合臨床終點(diǎn)事件[SAP組4例(6.5%，4/62)、UAP組7例(14.6%，7/48)、NSTEMI組8例(16.0%，8/50)、STEMI組13例(25%，8/52)]。18例死亡患者的血漿sST2水平明顯高于194例非死亡患者[(516.36±49.38)ng/L比(237.64±37.69)ng/L，P<0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不同冠心病階段，sST2僅在STEMI組患者中能預(yù)測死亡風(fēng)險(xiǎn)(圖2)。

3討論

本研究發(fā)現(xiàn)，血漿sST2在UAP組、NSTEMI組及STEMI組患者中表達(dá)水平顯著高于SAP組及非冠心病患者，亦證實(shí)STEMI組患者sST2水平高于NSTEMI組及UAP組患者，而sST2在SAP組和對(duì)照組患者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對(duì)STEMI患者，sST2能夠預(yù)測其死亡率，但單獨(dú)對(duì)于SAP、UAP及NSTEMI患者未發(fā)現(xiàn)此價(jià)值。復(fù)合臨床終點(diǎn)事件方面，sST2能夠預(yù)測STEMI及NSTEMI患者，而在SAP及UAP患者中未發(fā)現(xiàn)此價(jià)值。

sST2,可溶性生長刺激表達(dá)因子-2;SAP，穩(wěn)定型心絞痛；UAP，不穩(wěn)定型心絞痛；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗死；STEMI，ST段抬高心肌梗死。虛線代表sST2高水平表達(dá)的患者，實(shí)線代表sST2低水平表達(dá)的患者。sST2的表達(dá)水平采用四分位數(shù)的間距選取高水平與低水平作為死亡結(jié)局相關(guān)性的研究因素圖2　患者血漿sST2水平與死亡結(jié)局的Kaplan-Meier生存曲線

既往研究發(fā)現(xiàn)，sST2對(duì)STEMI及NSTEMI患者長期預(yù)后存在預(yù)測價(jià)值，甚至對(duì)健康人群也存在同樣價(jià)值[7-8]。本研究也證實(shí)sST2對(duì)NSTEMI組及STEMI組患者長期預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值，對(duì)SAP組及UAP組患者未發(fā)現(xiàn)此價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)，sST2水平與冠狀動(dòng)脈病變程度存在相關(guān)性[9]。本研究中sST2在SAP組和對(duì)照組患者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且sST2表達(dá)水平在STEMI組及NSTEMI組患者中高于UAP組及SAP組患者，說明sST2的表達(dá)與冠狀動(dòng)脈病變激活狀態(tài)相關(guān)。本研究亦發(fā)現(xiàn)，sST2在STEMI組患者呈動(dòng)態(tài)變化，在發(fā)病后12 h達(dá)峰值，與肌鈣蛋白I呈正相關(guān)，這與Weinberg等[4]研究一致，這可能是sST2的分泌與心肌細(xì)胞損傷存在潛在聯(lián)系，但有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

冠心病病變狀態(tài)及冠狀動(dòng)脈病變是否穩(wěn)定，決定因素在于病變處炎性反映程度，而sST2主要與炎性反應(yīng)調(diào)控的相關(guān)通路有關(guān)。既往有大量研究闡明sST2在炎性反應(yīng)中的作用及調(diào)控機(jī)制[10-11]。sST2能夠反應(yīng)冠狀動(dòng)脈病變不同激活狀態(tài)的可能原因?yàn)椋?1)機(jī)械刺激心肌細(xì)胞后，sST2的跨膜和可溶形式均被誘導(dǎo)表達(dá)，可溶形式表達(dá)更劇烈[12]。心肌梗死后心肌細(xì)胞sST2轉(zhuǎn)錄和血清sST2蛋白均表達(dá)增加[13]。說明sST2可作為潛在的心臟機(jī)械超負(fù)荷生物標(biāo)志物。(2)急性心肌損傷時(shí)，存在心肌缺血、缺氧、心肌細(xì)胞損傷和壞死引起局部單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-5等細(xì)胞因子釋放增多，損傷組織中的促炎細(xì)胞因子可能激活相鄰的心肌細(xì)胞分泌sST2。心肌壞死與體液和細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)相關(guān)，后者是心肌修復(fù)和瘢痕形成的必備條件。sST2可能通過巨噬細(xì)胞中促炎因子的表達(dá)參與該過程來影響預(yù)后。同時(shí)心肌壞死后，產(chǎn)生的心臟機(jī)械超負(fù)荷也可能誘導(dǎo)產(chǎn)生sST2[14]。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，sST2表達(dá)水平與冠狀動(dòng)脈病變狀態(tài)相關(guān)。sST2能夠預(yù)測STEMI患者的死亡率，但不能預(yù)測SAP、UAP及NSTEMI患者。因此，本研究的發(fā)現(xiàn)能夠給臨床管理不同類型冠心病患者提供有價(jià)值的評(píng)估指標(biāo)。當(dāng)STEMI患者sST2表達(dá)水平升高，提示患者預(yù)后不佳，為爭取更積極的管理策略提供有力證據(jù)。然而本研究為單中心、小樣本回顧性研究，為更精準(zhǔn)地認(rèn)識(shí)sST2對(duì)于冠心病患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，還需要大規(guī)模前瞻性臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1] Kakkar R, Lee RT. The IL-33/ST2 pathway: therapeutic target and novel biomarker. Nat Rev Drug Discov，2008，7(10):827-840.

[2] Schmitz J, Owyang A, Oldham E, et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines. Immunity，2005，23(5):479-490.

[3] Demyanets S, Kaun C, Pentz R, et al. Components of the interleukin-33/ST2 system are differentially expressed and regulated in human cardiac cells and in cells of the cardiac vasculature. J Mol Cell Cardiol，2013，60:16-26.

[4] Weinberg EO, Shimpo M, De Keulenaer GW, et al. Expression and regulation of ST2, an interleukin-1 receptor family member, in cardiomyocytes and myocardial infarction. Circulation，2002，106(23):2961-2966.

[5] Shimpo M, Morrow DA, Weinberg EO, et al. Serum levels of the interleukin-1 receptor family member ST2 predict mortality and clinical outcome in acute myocardial infarction. Circulation，2004，109(18):2186-2190.

[6] Kohli P, Bonaca MP, Kakkar R, et al. Role of ST2 in non-ST-elevation acute coronary syndrome in the MERLIN-TIMI 36 trial. Clin Chem，2012，58(1):257-266.

[7] Wang TJ, Wollert KC, Larson MG, et al. Prognostic utility of novel biomarkers of cardiovascular stress: the Framingham Heart Study. Circulation，2012，126(13):1596-1604.

[8] Zhang K, Zhang XC, Mi YH,et al. Predicting value of serum soluble ST2 and interleukin-33 for risk stratification and prognosis in patients with acute myocardial infarction. Chin Med J (Engl)，2013，126(19):3628-3631.

[9] Tsapaki A, Zaravinos A, Apostolakis S, et al. Genetic variability of the distal promoter of the ST2 gene is associated with angiographic severity of coronary artery disease. J Thromb Thrombolysis，2010，30(3):365-371.

[10] Mildner M, Storka A, Lichtenauer M, et al. Primary sources and immunological prerequisites for sST2 secretion in humans. Cardiovasc Res，2010，87(4):769-777.

[11] Bandara G, Beaven MA, Olivera A,et al. Activated mast cells synthesize and release soluble ST2-a decoy receptor for IL-33. Eur J Immunol,2015,45(11):3034-3044.

[12] Moore SA, Januzzi JL, Jr. Found in translation soluble ST2 and heart disease. J Am Coll Cardiol，2010，55(3):251-253.

[13] Pascual-Figal DA, Ordoez-Llanos J, Tornel PL, et al. Soluble ST2 for predicting sudden cardiac death in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol，2009，54(23):2174-2179.

[14] Shah KB, Kop WJ, Christenson RH, et al. Prognostic utility of ST2 in patients with acute dyspnea and preserved left ventricular ejection fraction. Clin Chem，2011，57(6):874-882.

DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.04.004

通信作者：李浪，Email：drlilang@163.com

【中圖分類號(hào)】R541.4

Corresponding author:LI Lang, Email: drlilang@163.com

(收稿日期:2015-10-13)

Soluble ST2 level in coronary artery disease: relation to adverse outcome

WANGJiang-you,CHENHan,SUXi,LILang.

DepartmentofCardiology，WuhanAsiaHeartHospital，Wuhan430022,China

【Abstract】ObjectiveWe assessed the predictive value of solable ST2 (sST2) on clinical outcomes in patients with stable angina, unstable angina，non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI) and ST elevation myocardial infarction (STEMI). MethodsWe included 212 patients of whom 62 had stable angina, 48 had unstable angina，50 had NSTEMI, and 52 had STEMI. Patients were followed for a mean period of 22 months. The control group consisted of 50 individuals without significant stenosis on coronary angiography. Serum level of sST2 was measured by ELIS As. ResultssST2 levels were significantly increased in patients with STEMI as compared to patients with NSTEMI, unstable angina and stableangina as well as with controls. In patients with STEMI, the sST2 level reached its peak ralue (594.27±74.36) ng/L at 12 hours after AMI and decresed to (392.75±82.89)ng/L 24 hours after AMI. Patients with STEMI had the highest sST2 levels among the 4 groups both at peak and trough and was positively correlated to TnI levels (P=0.576, P<0.001). During follow-up, 18 patients (8.5%) died and 66 patients (15.1%) presented events of combined endpoint (all cause death, MI and rehospitalisation for cardiac causes). The sST2 level of the 18 deceased patients was higher than the other 194 patients [(516.36±49.38)ng/L vs. (237.64±37.69)ng/L, P<0.001]. sST2 only showed predictive valve of mortality in STEMI patients amony different types of CAD. ConclusionsThe levels of sST2 may reflect different types of CAD. sST2 was associated with mortality in patients with STEMI but not in patients with NSTEMI or stable angina.

【Key words】Soluble growth stimulating express gene 2；Stable angina；Unstable angina；Non-ST elevation myocardial infarction；ST elevation myocardial infarction