譚　政，宋爭(zhēng)放 ，雷乃軍,2，毛　頓， 廖　洪， 李　曾，肖英明，吳　毅，楊盛柯

(1.四川省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，四川成都　610041；2.巴中市中心醫(yī)院腫瘤科，四川巴中　636000)

?

·臨床研究·

多西他賽單藥或聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌療效和安全性的Meta分析

譚政1，宋爭(zhēng)放1，雷乃軍1,2，毛頓1， 廖洪1， 李曾1，肖英明1，吳毅1，楊盛柯1

(1.四川省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，四川成都610041；2.巴中市中心醫(yī)院腫瘤科，四川巴中636000)

摘要：目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的療效和安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索EMbase、PubMed、Cochran，查找多西他賽單獨(dú)與聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑(inhibition of VEGF Agents)比較治療前列腺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2014年9 月1日。按照納入/ 排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行資料提取、方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.2 軟件進(jìn)行Meta分析，并采用Jadad評(píng)分進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估。結(jié)果共納入4 個(gè)RCT，2 386例患者。Meta分析結(jié)果顯示，多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療組與多西他賽單藥組比較，前列腺特異性抗原(PSA)反應(yīng)率 [RR=0.94, 95%CI(0.77,1.15), P=0.56]，客觀反應(yīng)率 [RR=0.91, 95%CI(0.46,1.80), P=0.79],在中位總生存時(shí)間方面[HR=0.94, 95%CI(0.85,1.04), P=0.23],和無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間 [HR=1.13,95%CI(0.53,2.38), P=0.76]，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但治療相關(guān)病死率[RR=2.70,95%CI(1.51,4.85), P=0.0009]聯(lián)合組高于單藥組，血栓發(fā)生率[RR=0.55, 95%CI(0.39, 0.78), P=0.0008]，聯(lián)合組低于單藥組。結(jié)論目前有限證據(jù)顯示多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者方面，并不能提高患者中位總生存和無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，且可能增加治療相關(guān)病死率。上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量大樣本RCT加以驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：多西他賽；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑；去勢(shì)抵抗性前列腺癌；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);Meta分析；

前列腺癌是威脅男性健康的常見(jiàn)腫瘤。據(jù)美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)評(píng)估，2014年前列腺癌新發(fā)病例為233 000，死亡病例為29 480[1]。我國(guó)發(fā)病率較低。但多數(shù)患者在獲得診斷時(shí)腫瘤已處于中晚期，雖然內(nèi)分泌治療可以使大多數(shù)患者的病情得到控制和改善，但在經(jīng)過(guò)中位時(shí)間為18～30個(gè)月的緩解期后，絕大多數(shù)患者會(huì)發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。1996年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了米托蒽醌與強(qiáng)的松的聯(lián)合治療方案，但臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與強(qiáng)的松單藥治療相比，卻不能改善整體生存率[2]，因而很大程度上限制了該方案的推廣。TAX327 Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，與米托蒽醌相比，多西紫杉醇聯(lián)合潑尼松(強(qiáng)的松)治療不僅可以改善患者的生活質(zhì)量，并且可以延長(zhǎng)患者2.5 個(gè)月中位生存期[3]。2004 年，美國(guó)FDA(Food and Drug Administration)批準(zhǔn)的以多西紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案，成為CRPC 的一線標(biāo)準(zhǔn)治療?，F(xiàn)多西他賽聯(lián)合其他藥物治療成為研究熱點(diǎn)，在一個(gè)多西他賽單獨(dú)與聯(lián)合雌氮芥的Meta分析中，總生存及3或4級(jí)不良事件方面無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在PSA反應(yīng)率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。目前國(guó)際上有多個(gè)多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑(inhibition of vascular endothelial growth factor agents)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlledtrial,RCT)，但顯示出不同的結(jié)果，因此我們采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的療效和安全性，以期為臨床決策提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型臨床Ⅱ期或Ⅲ期RCT，無(wú)論是否采用盲法。

1.1.2研究對(duì)象經(jīng)穿刺或手術(shù)病理明確診斷為前列腺癌患者，且經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，種族和區(qū)域不限，心腦肺肝腎等重要器官無(wú)嚴(yán)重病變。去勢(shì)抵抗性前列腺癌定義：①睪酮在血清中濃度小于50 ng/mL；②間隔兩周連續(xù)3次PSA升高；③內(nèi)分抗雄治療結(jié)束4周以上；④二線內(nèi)分泌治療期間前列腺癌特異性抗原進(jìn)展；⑤原有病變較前有所進(jìn)展或者新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。

1.1.3干預(yù)措施多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑vs.多西他賽單藥。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)中位生存時(shí)間、無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間、PSA反應(yīng)率、客觀反應(yīng)率、治療相關(guān)不良反應(yīng)、治療相關(guān)病死率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)①試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、有缺憾的偽隨機(jī)試驗(yàn)；②重要數(shù)據(jù)及相關(guān)資料不全且無(wú)法準(zhǔn)確獲得者；③對(duì)相關(guān)結(jié)果多次發(fā)表者，選取方法學(xué)報(bào)告更嚴(yán)謹(jǐn)及數(shù)據(jù)資料同質(zhì)和更全者。

1.2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索EMbase、PubMed、Cochran，檢索時(shí)限均從從建庫(kù)至2014 年9 月1日。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，檢索語(yǔ)種為英語(yǔ)，其檢索詞包括:“prostate cancer, prostatic carcinoma, carcinoma of prostate, chemotherapy, docetaxel, randomized controlled trial”，并根據(jù)相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整，此外根據(jù)所查到的相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)追查符合條件的相關(guān)文獻(xiàn)資料。如試驗(yàn)報(bào)告相關(guān)資料不全或無(wú)法獲得全文者，通過(guò)電子郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系獲取。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取由2名相關(guān)專業(yè)人員單獨(dú)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，若有分歧商討解決。對(duì)納入文獻(xiàn)仍由2名相關(guān)專業(yè)人員進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和文獻(xiàn)資料提取，并相互核對(duì)，若存在較大分歧，可通過(guò)討論解決或者由第三位專業(yè)人員協(xié)助商討解決，對(duì)于數(shù)據(jù)缺失或報(bào)告不詳?shù)馁Y料通過(guò)電子郵件與文獻(xiàn)的通訊作者或者其他作者聯(lián)系獲取。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估采用的是Jadad評(píng)分[5]，每一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)研究都將根據(jù)下面3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估并獲得一個(gè)分值，其包括：研究是否隨機(jī)(0～2分)，研究是否雙盲(0～2分)，對(duì)退出和失訪有無(wú)處理(1分)。

1.5統(tǒng)計(jì)分析釆用Meta分析軟件RevMan5.2進(jìn)行相關(guān)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料患者PSA反應(yīng)率、治療相關(guān)不良反應(yīng)、治療相關(guān)病死率采用風(fēng)險(xiǎn)比(odds ratio,OR)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)；時(shí)間事件結(jié)局指標(biāo)患者中位生存時(shí)間及無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間采用效益比(hazard ratio,HR) 及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2及χ2卡方檢驗(yàn)，只要I2不大于50%及P>0.10,其異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，經(jīng)專業(yè)知識(shí)綜合判斷無(wú)明顯臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，若臨床異質(zhì)性較大且無(wú)法進(jìn)行相關(guān)合并分析，可予僅行描述。

2結(jié)果

2.1納入研究的基本特征通過(guò)網(wǎng)絡(luò)檢索初步獲得2 086篇相關(guān)文獻(xiàn)，利用文獻(xiàn)管理軟件(EndNote X6)剔除重后獲得1 816篇相關(guān)文獻(xiàn)，查看標(biāo)題和摘要通過(guò)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共排除非多西他賽聯(lián)合靶向藥物隨機(jī)試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)1 801篇，初步獲得多西他賽聯(lián)合靶向藥物相關(guān)隨機(jī)試驗(yàn)文獻(xiàn)15篇[6-20]，進(jìn)一步詳細(xì)閱讀全文，因數(shù)據(jù)不全，排除會(huì)議摘要1篇[10]，排除其他靶向藥物10篇[11-20]，最終納入4篇多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑vs.多西他賽單藥的隨機(jī)試驗(yàn)。所有納入研究的多西他賽單藥組與多西他賽聯(lián)合治療組基線可比并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

表1患者基本情況

作者期刊Jadad評(píng)分試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)分組患者人數(shù)ECOG評(píng)分0～1(%)化療方案KELLY[6](2007)JClinOncol4隨機(jī)雙盲Ⅲ期A52496多西他賽+bevacizumab15mg/kgiv,q.3weeksB52695多西他賽+placeboTANNOCK[7](2013)LancetOncol5隨機(jī)雙盲Ⅲ期A61296多西他賽+Aflibercept6mg/kgiv,q.3weeksB61296多西他賽+placeboHORTI[8](2009)CancerBiothera3隨機(jī)雙盲Ⅱ期A43-多西他賽+vandetanib100mgpoq.dRadiopharmB43-多西他賽+placeboHEIDENREICH[9](2012)AnnOncol3隨機(jī)雙盲Ⅱ期A6697多西他賽+intetumumab10mg/kgiv,q.3weeksB6597多西他賽+placebo

A:多西他賽抗血管靶向藥物組; B:多西他賽單藥組；多西他賽：75 mg/m2iv.q.3 weeks。

2.2納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的4個(gè)RCT 中，均對(duì)患者的基線情況進(jìn)行了報(bào)道，4個(gè)RCT均采取“隨機(jī)雙盲”，其中2個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[6-7]，2個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[8-9]。均為多中心臨床隨機(jī)試驗(yàn)，覆蓋歐洲、非洲、亞洲等數(shù)個(gè)國(guó)家。采用Jadad評(píng)分，均大于或等于3分。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1PSA反應(yīng)率4個(gè)研究[6-9](共2 386例患者)比較了多西他賽單藥組與多西他賽+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑的PSA反應(yīng)率。所納入研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)為(I2=86%,P=0.000 1)，統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意[RR=0.94,95%CI(0.77,1.15)，P=0.56]。結(jié)果表明兩組在PSA反應(yīng)率上無(wú)差異(圖1)。

圖1多西他賽單藥組與多西他賽+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑組的PSA反應(yīng)率比較

Combined group:多西他賽聯(lián)合抗血管靶向藥物組; DC alone:多西他賽單藥組。

2.3.2 客觀反應(yīng)率3個(gè)研究[7-9](共829例患者)比較了多西他賽單藥組與多西他賽+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑的客觀反應(yīng)率。所納入研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)為(I2=62%,P=0.07)，統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意[RR=0.91, 95%CI(0.46,1.80),P=0.79]。結(jié)果表明兩組在PSA反應(yīng)率上無(wú)差異(圖2)。

圖2多西他賽單藥組與多西他賽+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑組的客觀反應(yīng)率比較

Combined group:多西他賽+抗血管靶向藥物組; DC alone:多西他賽單藥組。

2.3.3中位總生存時(shí)間3個(gè)研究[6-7,9](共2 300例患者)報(bào)道了多西他賽單藥組與多西他賽+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑的中位總生存時(shí)間。據(jù)效應(yīng)值通過(guò)Meta分析，所納入研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=30%,P=0.24，統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.94,95%CI(0.85,1.04)，P=0.23]，結(jié)果表明多西他賽聯(lián)合組與多西他賽單藥在中位總生存時(shí)間上無(wú)差異(圖3)。

圖3多西他賽單藥組與多西他賽+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑組的中位總生存時(shí)間

Combined group:多西他賽聯(lián)合抗血管靶向藥物組; DC alone:多西他賽單藥組。

2.3.4無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(progression-free survival，PFS)2個(gè)研究[6，9](共1 181例患者)報(bào)道了多西他賽單藥組與多西他賽+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間。據(jù)效應(yīng)值行Meta分析，所納入研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=87%,P=0.005，統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.13,95%CI(0.53,2.38),P=0.76]，結(jié)果表明多西他賽聯(lián)合組與多西他賽單藥在無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間上無(wú)差異(圖4)。

圖4多西他賽單藥組與多西他賽+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑組的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間比較

combined group:多西他賽聯(lián)合抗血管靶向藥物組; DC alone:多西他賽單藥組。

2.3.5不良反應(yīng)所有研究均報(bào)道了不良反應(yīng)，在3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少、貧血、腹瀉、疲乏方面結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而在血栓發(fā)生方面，所納入研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=0%,P=0.95，統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示血栓發(fā)生方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.55,95%CI(0.35,0.78),P=0.000 8]，表明多西他賽+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療組在血栓發(fā)生率上低于多西他賽單藥治療組(表2)。

2.3.6前列腺癌相關(guān)病死率2個(gè)研究[6-7](共2 218例患者)報(bào)道了多西他賽單藥組與多西他賽+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療的前列腺癌相關(guān)病死率。所納入研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=0%,P=0.53，統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組前列腺癌相關(guān)病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.70,95%CI(1.51,4.85),P=0.000 9]，表明在安全性方面多西他賽單藥組治療較多西他賽+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療組高(圖5)。

圖5多西他賽單藥組與多西他賽+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑組的相關(guān)死亡率比較

Combined group:多西他賽聯(lián)合抗血管靶向藥物組; DC alone:多西他賽單藥組。

表2多西他賽單藥組與多西他賽+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑的不良反應(yīng)比較

不良反應(yīng)試驗(yàn)個(gè)數(shù)CombinedgroupDCalone統(tǒng)計(jì)結(jié)果P值I2(%)RR(95%CI)P值Grade3～4中性粒細(xì)胞減少3251/1181181/11680.005811.29[0.80,2.10]0.30Grade3～4貧血219/57020/5700.190430.95[0.51,1.76]0.87Grade3～4腹瀉235/67724/6630.060710.63[0.04,8.84]0.12Grade3～4乏力3195/1181104/11680.68001.86[1.48,2.32]<0.00001Grade3～4血栓形成247/111584/11030.95000.55[0.39,0.78]0.0008

Combined group:多西他賽聯(lián)合抗血管靶向藥物組;DC alone:多西他賽單藥組。

3討論

本Meta分析結(jié)果顯示，在療效方面，中位總生存時(shí)間、無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間、PSA反應(yīng)率以及客觀反應(yīng)率方面兩組之間無(wú)差異；其中兩個(gè)研究[7-8]報(bào)道了疼痛進(jìn)展時(shí)間，但兩個(gè)研究中聯(lián)合組和單藥組之間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)也行了骨相關(guān)性事件的報(bào)道，且兩個(gè)研究中兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中[12]，多西他賽使用方法為30 mg/ m2第1、8、15天,iv.q.3周，而本Meta分析所有隨機(jī)試驗(yàn)中多西他賽使用方法為75 mg/ m2(iv.q.3周)，其結(jié)果顯示30 mg/m2劑量中位總生存單藥組為4.2月，聯(lián)合組為4.2月，明顯低于本Meta分析所有隨機(jī)試驗(yàn)中的結(jié)果。TAX327 III 期試驗(yàn)結(jié)果顯示[21]，多西他賽使用方法為75 mg/ m2.iv.q.3周優(yōu)于30 mg/ m2iv.每周，然而在另一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中[22]，多西他賽使用方法為50 mg/m2第1天、15天, iv.q.4周優(yōu)于75 mg/ m2第1天, iv.q.3周。其結(jié)果提示多西他賽用法及用量與結(jié)果可能存在相關(guān)性。

本Meta分析結(jié)果顯示，在安全性方面，3～4級(jí)常見(jiàn)不良反應(yīng)方面，如中性粒細(xì)胞減少[RR=1.29, 95%CI(0.80, 2.10),P=0.30]、貧血[RR=0.95, 95%CI(0.51, 1.76),P=0.87]、腹瀉[RR=0.63, 95%CI(0.04, 8.84),P=0.73]、疲乏[RR=1.86, 95%CI(1.48, 2.32),P<0.000 01]方面兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療相關(guān)性死亡率方面[RR=2.70,95%CI(1.51,4.85),P=0.000 9]顯示多西他賽單藥組優(yōu)于多西他賽聯(lián)合組，表明多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療前列腺癌增加死亡風(fēng)險(xiǎn)；然而在血栓形成方面[RR=0.55, 95%CI(0.39, 0.78),P=0.000 8]，結(jié)果顯示多西他賽聯(lián)合組優(yōu)于多西他賽單藥組，表明多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療前列腺癌減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

在惡性腫瘤患者中自身凝血亢進(jìn)，具有血栓形成高危因素，然而此Meta分析中血栓形成方面[RR=0.55, 95%CI(0.39, 0.78),P=0.000 8]，結(jié)果顯示多西他賽聯(lián)合組優(yōu)于多西他賽單藥組，表明多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療前列腺癌減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；報(bào)道血栓形成不良反應(yīng)的各研究中均未分析血栓形成相關(guān)信息，然而多個(gè)研究[23-25]提示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑的不良反應(yīng)常見(jiàn)有血栓形成，造成此結(jié)果的原因尚不明確，故還需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究及臨床研究予以證實(shí)。

本Meta分析中兩組在治療相關(guān)性死亡率方面[RR=2.70,95%CI(1.51,4.85),P=0.000 9]有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療前列腺癌增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，且報(bào)道死亡率的各個(gè)研究中均進(jìn)行了死亡原因分析，其中兩個(gè)獨(dú)立研究相關(guān)性死亡率的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6-7]，分析其差異原因，在聯(lián)合組主要為粒細(xì)胞減少引起的肺部感染以及部分血管事件如出血、梗塞等其他原因，單藥組則主要是血管事件及其他原因。上述研究?jī)山M中性粒細(xì)胞減少的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單藥組中性粒細(xì)胞減少較聯(lián)合組低。上述證據(jù)表明兩組相關(guān)性死亡率方面的差異可能為聯(lián)合組用藥導(dǎo)致肺部感染等相關(guān)并發(fā)癥所致。

在本Meta分析中，多西他賽單藥對(duì)比多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑在主要觀察指標(biāo)中位總生存時(shí)間、無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間、PSA反應(yīng)率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但明顯增加了治療費(fèi)用，以多西他賽(泰素蒂)聯(lián)合Bevacizumab(羅氏公司)為例，以四川省腫瘤醫(yī)院2014年藥品價(jià)格為參照標(biāo)準(zhǔn)，其每周藥品成本費(fèi)用約為非聯(lián)合組成本費(fèi)用5倍(53526元比11142元)。

參考文獻(xiàn)：

[1] SIEGE R, MA J, ZOU ZH, et al.Cancer Statistics, 2014[J].Ca Cancer J Clin，2014,64(1):9-29.

[2] TANNOCK IF, OSOBA D, STOCKLER MR, et al.Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points[J].J Clin Oncol，1996,14(6):1756-1764.

[3] TANNOCK IF, WIT R, BERRY WR,et al.Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone lus Prednisone for Advanced Prostate Cancer[J].N Engl J Med，2004,351(15):1502-1512.

[4] QI WX，SHEN Z AND YAO Y.Docetaxel-based therapy with or without estramustine as Wrst-line chemotherapy for castration-resistant prostate cancer:a meta-analysis of four randomized controlled trials[J].J Cancer Res Clin Oncol,2011,137(12):1785-1790.

[5] JADAD AR, MOORE RA, CARROLL D, et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: Is blinding necessary?[J].Control Clin Trials，1996,17(1): 1-12.

[6] KELLY WK, HALABI S, CARDUCCI M, et al.Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase Ⅲ Trial Comparing Docetaxel and prednisone with or without bevacizumab in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: CALGB 90401[J].J Clin Oncol,2012,30(13):1534-1540.

[7] TANNOCK IF, FIZAZI K, JVANOV S, et al.Aflibercept versus placebo in combination with docetaxeland prednisone for treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer(VENICE): a phase 3,double-blind randomised trial[J].Lancet Oncol，2013,14(8): 760-768.

[8] HORTI J, WIDMARK A, STENZL A, et al.A randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of vandetanib plus docetaxel/prednisolone in patients with hormone-refractory prostate cancer[J].Cancer Biother Radiopharm，2009,24(2):175-180.

[9] HEIDENREICH A, RAWAL SK, SZKARLAT K, et al.A randomized, double-blind, multicenter, phase 2 study of a human monoclonal antibody to human am integrins(intetumumab) in combination with docetaxel and prednisone for the first-line treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Ann Oncoly，2013,24(2): 329-336.

[10] HEATH EI,MANNUEL HD,LIU G, et al.Randomized phase II trial of docetaxel(Doc) and prednisone(Pred) with or without AZD2171(cediranib), in chemotherapy-naive, metastatic castrate-resistant prostate cancer(mCRPC)(NCI 7451) [J].J Clin Oncol，2013,31(6).

[11] WIECHNO PJ,CHLOSTA P,PIKIEL J, et al.Randomized phase II study with window-design to evaluate anti-tumor activity of the survivin antisense oligonucleotide(ASO) ly2181308 in combination with docetaxel for first-line treatment of castrate-resistant prostate cancer(CRPC) [J].J Clin Oncol，2013,31(15).

[12] MATHEW P, THALL PF, BUCANA CD, et al.Platelet-derived growth factor receptor inhibition and chemotherapy for castration-resistant prostate cancer with bone metastases[J].Clin Cancer Res,2007, 13(19):5816-5824.

[13] FIZAZI KS, HIGANO CS,NELSON JB, et al.Phase III,Randomized,placebo-controlled study of docetaxel in combination with zibotentan in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].J Clin Oncol, 2013,3(14) 1:1740-1747.

[14] QUINN DI, TANGEN CM, HUSSAIN M, et al.Docetaxel and atrasentan versus docetaxel and placebo for men with advanced castration-resistant prostate cancer(SWOG S0421): a randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2013,14(9):893 -900.

[15] DREICER R, GARCIA J, RINI B, et al: A randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase II study with and without enzastaurin in combination with docetaxel-based chemotherapy in patients with castration-resistant metastatic prostate cancer[J].Invest New Drugs，2013,31(4):1044-1050.

[16] PILI R, ROSENTHAL MA, MAINWARING PN, et al.Phase II study on the addition of ASA404(Vadimezan; 5,6-Dimethylxanthenone-4-Acetic Acid) to docetaxel in CRMPC[J].Clin Cancer Res,2010, 16(10):2906-2914.

[17] STERNBERG CN, DUMEZ H, POPPEL HV, et al.Docetaxel plus oblimersen sodium(Bcl-2 antisense oligonucleotide): an EORTC multicenter, randomized phase II study in patients with castration-resistant prostate cancer[J].Ann Oncol,2009, 20(7): 1264-1269.

[18] CHI KN, HOTTE SJ, YU EY, et al.Randomized phase Ⅱ study of Docetaxel and Prednisone with or without OGX-011 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].J Clin Oncol,2010, 28(27):4247-4254,2010.

[19] DAHUT WL, GULLEY JL, ARLEN PM, et al.Randomized phase II Trial of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer[J].J Clin Oncol，2004,22(13):2532-2539.

[20] SONPAVDE G, MATVEEV V, BURKE JM, et al.Randomized phase II trial of docetaxel plus prednisone in combination with placebo or AT-101, an oral small molecule Bcl-2 family antagonist, as first-line therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Ann Oncol，2012,23(7): 1803-1808.

[21] BERTHOLD DR,POND GR,SOBAN F, et al.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study[J].J Clin Oncol，2008,26(2):242-245.

[22] KELLOKUMPU-LEHTINEN PL, HARMENBERG U, JOENSUU T,et al.2-Weekly versus 3-weekly docetaxel to treat castration-resistant advanced prostate cancer: a randomised, phase3 trial[J].Lancet Oncol，2013,14(2):117-124.

[23] HUANG HX, ZHENG YY, ZHU JH, et al.An UpdatedMeta-Analysis of fatal adverse events caused by bevacizumab therapy in cancer patients[J].PLoS One,2014, 9(3):e89960.

[24] CSAKY K, DO DV.Safety implications of vascular endothelial growth factor blockade for subjects receiving intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapies[J].Am J Ophthalmol, 2009，148(5):647-656.

[25] TEW WP，GORDON M，MURREN J, et al.Phase 1 Study of Aflibercept Administered Subcutaneously to Patients with Advanced Solid Tumors[J].Clin Cancer Res, 2010,16(1):358-366.

(編輯王瑋)

收稿日期：2015-07-02修回日期：2015-09-19

通訊作者:宋爭(zhēng)放.碩士，主任醫(yī)師.E-mail: zfsong@sina.com

作者簡(jiǎn)介:譚政(1966-)，男(漢族)，副主任醫(yī)師.E-mail:doctortanz@163.com

中圖分類號(hào):R737.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.02.013

Docetaxel-based therapy with or without inhibitor of VEGF agents as first-line chemotherapy for castration-resistant prostate cancer: a Meta-analysis of four randomized controlled trials

TAN Zheng1, SONG Zheng-fang1, LEI Nai-jun1,2, MAO Dun1, LIAO Hong1, LI Zeng1, XIAO Ying-ming1, WU Yi1, YANG Sheng-ke1

(1.Department of Urology, Sichuan Cancer Hospital, Chengdu 610041; 2.Department of Oncology, Central Hospital of Bazhong, Bazhong 636000, China)

ABSTRACT:ObjectiveTo assess the efficacy and safety of docetaxel-based chemotherapy combined with inhibitor of VEGF agents(combined therapy) and docetaxel-based chemotherapy without inhibitor of VEGF agents(single therapy) for the treatment of castration-resistant prostate cancer.MethodsData bases such as EMbase, PubMed, and Cochrane were searched to retrieve randomized controlled trials(RCT) which compared docetaxel-based therapy with or without inhibitor of VEGF in the treatment of prostate cancer.The searching time limit was from the establishment of the database to Sept.1st, 2014.After data were extracted and evaluated, Meta-analysis was conducted with RevMan 5.2, and quality of literature was evaluated with jadad method.ResultsA total of 4 RTCs involving 2 386 patients were included.Meta-analysis showed, prostate-specific antigen(PSA) response rate was [RR=0.94, 95%CI(0.77,1.15),P=0.56], objective response rate was [RR=0.91, 95%CI(0.46,1.80), P=0.79], overall survival(OS) [HR=0.94, 95%CI(0.85,1.04), P=0.23], progression-free survival time(PFS) was [HR=1.13, 95%CI(0.53,2.38),P=0.76], and there was no statistical difference between the two types of treatment.The combined therapy had higher treating-related mortality [RR=2.70, 95%CI(1.51, 4.85), P=0.000 9], while single therapy has higher incidence of thrombus [RR=0.55, 95%CI(0.39, 0.78),P=0.000 8].ConclusionsWhen docetaxel with inhibitor of VEGF agents is used to treat castration-resistant prostate cancer, it may not increase patients’ overall survival time and progression-free survival time, whereas may increase the related mortality in treating progress.Further RCTs with big samples should be conducted to verify the results.

KEY WORDS:docetaxel;inhibition of VEGF;castration-resistant prostate cancer;randomized controlled trial; Meta-analysis