單浩，夏守慧，周蕓，楊偉平

(解放軍第九八醫(yī)院 檢驗(yàn)科，浙江 湖州 313000)

應(yīng)用硼替佐米為主方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者β2-MG、CRP及OPG的影響

單浩Δ，夏守慧，周蕓，楊偉平

(解放軍第九八醫(yī)院 檢驗(yàn)科，浙江 湖州 313000)

目的 探討多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用硼替佐米為主方案對(duì)血清β2-微球蛋白(β2-MG)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及護(hù)骨素(OPG)水平的影響。方法 收集解放軍第九八醫(yī)院收治的多發(fā)性骨髓瘤患者46例，隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各23例，分別給予相應(yīng)的治療，治療結(jié)束后，對(duì)所有患者的血清β2-MG、CRP、OPG、乳酸脫氫酶(LDH)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)水平進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果 治療后，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者的血清β2-MG、LDH水平較低 (P<0.05)，血清CRP、IL-6水平較低(P<0.05)，血清OPG、BALP水平較高(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組患者的總有效率較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)。結(jié)論 硼替佐米為主方案能夠顯著降低多發(fā)性骨髓瘤患者血清β2-MG、LDH、CRP及IL-6水平，提高血清OPG、BALP水平，減輕骨損害，改善患者預(yù)后。

硼替佐米；多發(fā)性骨髓瘤；β2-微球蛋白；C反應(yīng)蛋白；護(hù)骨素

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)也稱為漿細(xì)胞骨髓瘤，是一種惡性異質(zhì)性漿細(xì)胞病，屬于B細(xì)胞淋巴瘤的范圍，是血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]，以漿細(xì)胞異常增生和分泌大量單克隆免疫球蛋白或本周氏蛋白為特征。資料顯示，本病世界范圍內(nèi)發(fā)病率為每年(1/10～5/10)萬(wàn)，在西方國(guó)家，發(fā)病率大約占所有惡性腫瘤的1%，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[2]，而我國(guó)的發(fā)病率約為(1/10～2/10)萬(wàn)，僅次于急性白血病，位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的第2位[3]，且有逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。MM好發(fā)于老年人，具有完全緩解率低，耐藥率高，易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，如治療不及時(shí)，進(jìn)展期患者的中位生存期僅為6個(gè)月，嚴(yán)重影響患者生命。因此，及時(shí)采取合理有效的治療方法尤為重要。對(duì)于MM的治療，目前臨床上主要有化療、造血干細(xì)胞移植兩種方式，但是，造血干細(xì)胞移植成功率低、復(fù)發(fā)率高，所以，仍以聯(lián)合化療為主。含有長(zhǎng)春新堿的VAD化療方案是治療MM的經(jīng)典方案，具有較強(qiáng)的殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，但是，其對(duì)于延長(zhǎng)患者生存期并無(wú)確切效果。硼替佐米是一種蛋白酶抑制劑，對(duì)多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，有研究顯示，硼替佐米聯(lián)合地塞米松為主的化療方案治療初治MM起效快，總體反應(yīng)率與完全緩解率高[4]。因此，本研究通過(guò)觀察治療前后患者血清β2-微球蛋白、C反應(yīng)蛋白、OPG等水平的變化，探討硼替佐米為主方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集解放軍第九八醫(yī)院2014年5月～2015年5月的確診為多發(fā)性骨髓瘤的患者46例。其中男性26例，年齡35～80歲，平均(54.1±7.4)歲；女性20例，年齡36～78歲，平均(56.3±7.5)歲。其中IgA型22例，IgM型8例，IgG型6例，輕鏈型8例，不分泌型2例。根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)(ISS)：Ⅰ期4例，Ⅱ期14例，Ⅲ期28例。診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷依據(jù)根據(jù)2011年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)等制訂的《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2011年修訂)》關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②排除標(biāo)準(zhǔn)：非首次治療或治療后復(fù)發(fā)的患者；年齡<10歲；合并其他血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤；合并嚴(yán)重的心、肝、腎等器官功能衰竭；對(duì)研究中所涉及藥物不能耐受；病歷資料不完整的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療及分組方法：所有患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，各23例患者，2組患者的性別、年齡、病理分型、病情分期等一般臨床資料無(wú)明顯差異，具有可比性。所有患者常規(guī)給予保肝、護(hù)胃、止吐等支持治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者采用VAD方案治療，給予注射用硫酸長(zhǎng)春地辛(黃石飛云制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044956)4 mg，靜滴，d1；給予鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液(上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084432)10 mg/d，靜滴，d1～d4；給予地塞米松磷酸鈉注射液(華中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021493)20 mg/d，靜滴，d1～d5、d8～d12、d17～d20；實(shí)驗(yàn)組患者采用BAD方案治療，給予注 射用硼替佐米(美國(guó) Janssen-Cilag International N.V.，H20100303)13 mg/m2，靜推d1、d4、d8、d11；給予鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液10 mg/d，靜滴，d1～d4；給予地塞米松磷酸鈉注射液20 mg/d，靜滴，d1～d5、d8～d12、d17～d20。28 d為1個(gè)治療周期，2組患者均治療4個(gè)周期。

1.2.2 血清指標(biāo)采集：治療前后，所有研究對(duì)象均采集空腹靜脈血5 mL，通過(guò)離心機(jī)分離血清，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清中β2-微球蛋白(β2-MG)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，方法均為免疫比濁法，β2-MG試劑廠家為浙江夸克生物技術(shù)有限公司, CRP試劑廠家為日本一化;通過(guò)速率法檢測(cè)血清乳酸脫氫酶(LDH)水平；采用BIOBASE1000全自動(dòng)酶免分析系統(tǒng)，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明操作，通過(guò)酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)檢測(cè)血清中白細(xì)胞介素-6(IL-6)、護(hù)骨素(OPG)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)水平。

1.2.3 臨床療效評(píng)價(jià)：治療后，采用歐洲骨髓移植協(xié)作組(EBMT)關(guān)于MM的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、接近完全緩解(nCR)、部分緩解(PR)、輕微緩解(MR)、病情無(wú)變化(NC)、疾病進(jìn)展(PD)，總有效率=(CR+nCR+PR+MR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者血清β2-MG、LDH水平比較 治療后2組患者的血清β2-MG、LDH水平與治療前比較均明顯降低，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者的血清β2-MG、LDH水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后2組患者血清β2-MG、LDH水平比較Tab.1 Comparison of serum levels of β2-MG,LDH between two groups pre- and post-treatment(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 治療前后2組患者血清CRP、IL-6水平比較 治療后2組患者的血清CRP、IL-6水平與治療前比較均明顯降低，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者的血清CRP、IL-6水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后2組患者血清CRP、IL-6水平比較Tab.2 Comparison of serum levels of CRP，IL-6 between two groups pre- and post-treatment(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 治療前后2組患者血清OPG、BALP水平比較 治療后2組患者的血清OPG、BALP水平與治療前比較均明顯升高，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者的血清OPG、BALP水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后2組患者血清OPG、BALP水平比較Tab.3 Comparison of serum levels of OPG，BALP between two groups pre- and post- treatment(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組患者的臨床療效比較 治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的總有效率為82.61%，明顯高于對(duì)照組(52.17%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.8473，P=0.028)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者的臨床療效比較[n(%)]Tab.4 Comparison of efficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤患者的發(fā)病率及死亡率隨著人口老齡化程度的加深而逐年增加，給患者生命造成很大威脅。多發(fā)性骨髓瘤的病因尚不明確，遺傳、病毒感染、慢性抗原刺激、電離輻射等危險(xiǎn)因素可能與MM的發(fā)病關(guān)系密切[6]。MM起病較緩，早期癥狀不明顯，病情發(fā)展可出現(xiàn)骨痛、骨骼變形及病理性骨折、貧血、腎功能不全、高黏滯綜合征、淀粉樣變等表現(xiàn)[7]，嚴(yán)重威脅患者生命。MM目前仍無(wú)法治愈，臨床治療的主要目的是改善臨床癥狀，提高完全緩解率，減少?gòu)?fù)發(fā)，并最終延長(zhǎng)生存期。有報(bào)道稱，MM目前的治療仍是以全身聯(lián)合化療方案為主[8]，但傳統(tǒng)的化療藥物及方案的完全緩解率較低，臨床效果并不理想。硼替佐米是新型的可逆性蛋白酶體抑制劑[9]，能夠抑制多種蛋白質(zhì)的降解，調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)抑制腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；還能抑制血管新生相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)之間的粘附力下降，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。曾有研究顯示，硼替佐米聯(lián)合地塞米松能夠有效的治療初發(fā)或難治性MM，而且安全性較高[10]。本研究通過(guò)觀察治療前后血清β2-MG、CRP、OPG等指標(biāo)水平的變化，研究硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤患者的作用機(jī)理。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組患者的血清β2-MG、LDH水平低于對(duì)照組(P<0.05)，證實(shí)了硼替佐米為主的治療方案能夠改善MM患者預(yù)后。β2-MG是一種小分子球蛋白[11]，主要由淋巴細(xì)胞、血小板以及多形核白細(xì)胞產(chǎn)生，能夠與細(xì)胞表面人類淋巴細(xì)胞抗原分離，在血液、尿液唾液等體液中廣泛存在。在正常情況下，β2-MG的合成量較為恒定，血液中含量也較穩(wěn)定，其99.9%在近端腎小管吸收破壞，而當(dāng)MM發(fā)生時(shí)，腫瘤相關(guān)的淋巴細(xì)胞增殖活躍，血清β2-MG水平上升；LDH屬于糖酵解酶，能夠反映細(xì)胞代謝狀態(tài)，MM發(fā)生時(shí)，細(xì)胞代謝紊亂，血清LDH含量增加。曾有報(bào)道認(rèn)為，血清β2-MG與LDH的含量能夠判斷MM患者的病情以及預(yù)后[12]。

CRP、IL-6均為炎癥反應(yīng)相關(guān)的因子，IL-6 為MM細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，能夠促進(jìn)MM細(xì)胞增殖，刺激CRP分泌[13]。而CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，主要由肝細(xì)胞合成，可以參與炎癥反應(yīng)，是機(jī)體非特異性免疫的一部分，有研究表明，血清CRP水平與腫瘤的臨床分期以及浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移有關(guān)[14]，能夠反映MM患者病情進(jìn)展程度。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的血清CRP、IL-6水平低于對(duì)照組(P<0.05)，表明硼替佐米為主的治療方案能夠抑制MM患者病情進(jìn)展。

OPG是來(lái)源于成骨細(xì)胞的分泌糖蛋白，具有抑制骨破壞和吸收的作用，對(duì)骨的完整性具有保護(hù)作用。在MM發(fā)生過(guò)程中，可以分泌各種細(xì)胞因子，作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，同時(shí)抑制成骨細(xì)胞，使得OPG生成減少，無(wú)法保護(hù)破骨細(xì)胞造成的骨損害。有研究認(rèn)為，MM患者的OPG水平降低幅度與骨損害的程度關(guān)系密切[15]。BALP由成骨細(xì)胞分泌，是骨形成的敏感指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的血清OPG、BALP水平高于對(duì)照組(P<0.05)，表明硼替佐米為主的治療方案能夠減輕MM造成的骨損傷。實(shí)驗(yàn)組患者的總有效率為82.61%，明顯高于對(duì)照組(52.17%)(P<0.05)，表明硼替佐米為主的治療方案治療MM患者的臨床療效良好。

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)46例MM患者血清β2-MG、LDH、CRP、IL-6、OPG、BALP水平進(jìn)行檢測(cè)分析，證實(shí)了硼替佐米為主方案能夠顯著降低MM患者血清β2-MG、LDH、CRP及IL-6水平，提高血清OPG、BALP水平，減輕骨損害，改善患者預(yù)后，具有較好的臨床療效。在下一步研究中，本課題組將進(jìn)行安全性方面研究，為硼替佐米更好地應(yīng)用于臨床提供依據(jù)。

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(編校：王儼儼)

Effect of bortezomib based regimen on serum levels of β2-MG, CRP and OPG in patients with multiple myeloma

SHAN HaoΔ, XIA Shou-hui, ZHOU Yun, YANG Wei-ping

(Department of Laboratory,The PLA 98th Hospital, Huzhou 313000, China)

ObjectiveTo analyse the effect of bortezomib based regimen on serum levels of β2- microspheres(β2-MG), C reactive protein (CRP)and osteoprotegerin (OPG) in patients with multiple myeloma.Methods46 patients who were diagnosed with multiple myeloma in our hospital were collected. All patients were randomly divided into experimental group and control group,23 cases in each group, corresponding treatment were given respectively, after the treatment, the serum levels of β2-MG, CRP, OPG, lactate dehydrogenase (LDH), interleukin -6 (IL-6) and bone specific alkaline phosphatase (BALP) were detected in all patients.ResultsAfter treatment, compared with control group, the serum levels of β2-MG,LDH were lower in the experimental group,and the difference was statistically significant (P<0.05); the serum levels of CRP,IL-6 were lower in the experimental group (P<0.05); the serum levels of OPG,BALP were higher in the experimental group (P<0.05); the total efficiency was significantly higher in the patients of the experimental group (P<0.05).ConclusionThe bortezomib based regimen could significantly reduce the serum levels of β2-MG,LDH,CRP and IL-6 in patients with multiple myeloma，improve serum OPG,BALP levels, reduce bone damage and improve prognosis of patients, and have better clinical curative effect.

bortezomib; multiple myeloma; β2- microspheres; C reactive protein; osteoprotegerin

單浩,通信作者，男，本科，主管技師,研究方向：臨床生化及腫瘤免疫學(xué)檢驗(yàn)，E-mail：danhaolpi@163.com。

R733.3

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.18