呂曉琳，艾浩，朱艷，陳方旭

(錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 婦產科，遼寧 錦州 121000)

不同甲氨蝶呤給藥途徑聯(lián)合微創(chuàng)保守手術對輸卵管妊娠的效果對比

呂曉琳，艾浩Δ，朱艷，陳方旭

(錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 婦產科，遼寧 錦州 121000)

目的 比較不同甲氨蝶呤(MTX)給藥途徑聯(lián)合微創(chuàng)保守手術在輸卵管妊娠婦女中的應用效果。方法 選取2012年6月～2015年5月期間在錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦產科收治的112例行MTX注射聯(lián)合腹腔鏡保守治療的輸卵管妊娠患者，根據給藥途徑分為術前組(n=62)和術中組(n=50)。比較2組的術前基線資料、手術相關資料、血β-絨毛膜促性腺激素(β-HCG)情況、術后患側輸卵管通暢狀況及妊娠狀況。結果 2組術前基線資料與術后6個月、1年的妊娠狀況比較，差異無統(tǒng)計學意義。所有患者術后均未出現(xiàn)持續(xù)性異位妊娠，術前組的手術時間、術中失血量、血β-HCG降至正常的時間均顯著低于術中組(P<0.05)，術后3 d、1周的血β-HCG水平下降率均顯著高于術中組(P<0.05)。術前組術后2、4個月患側的輸卵管通暢狀況均顯著優(yōu)于術中組(P<0.05)。結論 與術中用藥相比，微創(chuàng)保守手術之前應用MTX可顯著縮短手術時間，減少失血量，有利于保護輸卵管功能，是有生育要求的輸卵管妊娠婦女的理想治療方案。

甲氨蝶呤；腹腔鏡手術；輸卵管妊娠

輸卵管妊娠指受精卵因各種原因種植于輸卵管內，臨床上最常見的異位妊娠(ectopic pregnance，EP)類型，約占其中的97%[1]，可引起破裂導致腹腔內大出血而危及孕婦的生命，其是孕早期婦女的主要死因，嚴重危害了生育期婦女的健康。近年來，輸卵管妊娠的發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢，未婚、未育者的比例顯著上升，故要求保留生育功能的患者越來越多，故選擇何種恰當?shù)谋Ｊ匦灾委焷肀M可能減少其對輸卵管的結構及功能的損害是擺在臨床醫(yī)生面前的一大難題。保守性治療包括期待治療、甲氨蝶呤(MTX)等藥物治療、開腹或微創(chuàng)手術的保守治療3種方法，目前臨床上常采用MTX注射聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)保守治療的聯(lián)合治療方案，但對于MTX的給藥途徑和時機仍有爭議。對此，本研究比較術前單次肌注MTX與術中局部注射MTX這2種給藥途徑對輸卵管妊娠婦女的應用效果，旨在探討更加合適的聯(lián)合治療方案，為臨床應用提供參考依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月～2015年5月期間在錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦產科收治的112例行MTX注射聯(lián)合腹腔鏡保守治療的輸卵管妊娠患者作為研究對象。納入標準：符合異位妊娠的診斷標準[2]，陰道彩超提示附件區(qū)可見塊最大直徑不超過5 cm的液性或混合性無搏動包塊；年齡18～35歲，有生育要求；術前血β-絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)<5000U/L，血常規(guī)、血生化及凝血功能正常；臨床及隨訪資料完整可靠，術后隨訪時間≥1年。排除標準：輸卵管間質部、卵巢、腹腔、宮頸部等出現(xiàn)妊娠；有MTX或腹腔鏡手術的禁忌癥；對碘過敏。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：MTX注射：全部112例患者中62例患者在術前肌肉注射MTX50 mg/kg，2 d后行腹腔鏡保守性手術，歸為術前組；其余50例患者在腹腔鏡保守手術過程中取出妊娠物后，局部注射溶有20 mg MTX的2 mL 0.9%NaCl至妊娠部位的漿肌層，歸為術中組。

腹腔鏡保守手術：全部患者均行氣管插管及靜脈全麻，在臍周上/下緣行一8～12 mm的橫切口，腹腔內充氣直至壓力達到12～15 mmHg，以直徑10 mm的Trocar穿刺針進行腹腔穿刺，然后置入腹腔鏡，然后在麥氏點、反麥氏點行第2、3穿刺口，然后進行保守性手術，包括：①輸卵管傘端擠出術(適用于輸卵管傘端妊娠者)：腹腔鏡下鉗夾輸卵管壺腹部，順次向傘端進行數(shù)次擠壓，從傘端擠出血凝塊與妊娠物，然后將其從操作孔取出，用吸引器吸出積血，再用1 L 0.9%NaCl溶液徹底洗凈盆、腹腔；②輸卵管開窗取胚術(適用于輸卵管峽部或壺腹部妊娠)：取與輸卵管縱軸平行方向，沿著妊娠部位最腫脹及最薄弱處充分電凝長約1～2 cm，切開輸卵管，充分暴露并取出妊娠囊，用0.9%NaCl溶液反復沖洗管腔，若有活動性出血則用雙極電凝止血。再次檢查無誤后撤出相關器械，排空氣體、縫合穿刺孔后結束手術。

1.2.2 研究方法與隨訪：收集并比較2組患者的臨床及隨訪資料，包括：①術前基線資料：年齡、體重指數(shù)(BMI)、停經天數(shù)、血β-HCG的水平、包塊大小、有無異位妊娠史等；②手術相關資料：手術時間、術中失血量、術后有無出現(xiàn)持續(xù)性異位妊娠(即術后血β-HCG水平升高或術后1 d水平下降<50%或術后12 d水平下降<10%)等；③血β-HCG情況：術后3 d、1周的血β-HCG的水平較術前的下降率、血β-HCG降至正常的時間等；④術后2、4個月檢測其患側的輸卵管通暢狀況；⑤術后6個月、1年的妊娠狀況。

2 結果

2.1 2組的術前基線資料比較 結果表明，2組的年齡、BMI、停經天數(shù)、血β-HCG的水平等術前基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 2組的術前基線資料比較

2.2 2組的手術相關資料與血β-HCG情況比較 結果表明，所有患者術后均未出現(xiàn)持續(xù)性異位妊娠，術前組的手術時間、術中失血量、血β-HCG降至正常的時間均顯著低于術中組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。術后3 d、1周的血β-HCG水平的下降率均顯著高于術中組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組的手術相關資料與血β-HCG情況比較

2.3 2組患側的輸卵管通暢狀況比較 結果表明，術前組術后2、4個月患側的輸卵管通暢狀況均顯著優(yōu)于術中組，差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.473,P=0.013;Z=2.607,P=0.009)。見表3。

表3 2組的患側的輸卵管通暢狀況比較[n(%)]

2.4 2組術后6個月、1年的妊娠狀況比較 結果表明，2組術后6個月、1年的妊娠狀況比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 2組術后6個月、1年的妊娠狀況比較[n(%)]

3 討論

隨著人工流產率的升高，年輕婦女中輸卵管妊娠越來越常見，其多有保留生育的要求，故保守性治療的應用率更高，并且近年來陰道彩超技術越發(fā)成熟、測定血β-HCG可早期診斷異位妊娠，故對輸卵管妊娠患者而言，保守性治療更加常用[3]。目前MTX肌肉注射聯(lián)合腹腔鏡保守手術是臨床上常用的保守性治療方案，其中MTX是抗葉酸類藥物，可結合細胞內的二氫葉酸還原酶來抑制二氫葉酸活化為四氫葉酸，從而干擾蛋白質和核酸的合成，分裂胚胎滋養(yǎng)葉細胞，最終引起胚胎死亡，是臨床上異位妊娠的常用藥物[4-5]。臨床上MTX主要通過肌注、靜滴或局部注射給藥，相對于外科手術，MTX藥物治療的并發(fā)癥明顯減少，但由于妊娠包塊的吸收不全，單純采用MTX治療的失敗率較高，大約有1/10～1/4的患者仍需要接受外科治療，延長了住院時間，成功率較低，容易發(fā)生持續(xù)性異位妊娠，增加了其經濟與精神負擔[6-7]。保守性手術包括輸卵管傘端擠出術與輸卵管開窗取胚術，其保留了患側輸卵管的結構與功能，適合于有生育要求的、生命特征穩(wěn)定、無明顯內出血的年輕婦女，尤其是對側輸卵管有病變或已被切除者。腹腔鏡手術具有具有微創(chuàng)、住院天數(shù)少、術后恢復快等優(yōu)點，在臨床上應用范圍越來越廣，隨著其技術的推廣和臨床醫(yī)師手術經驗的豐富，腹腔鏡手術逐漸替代傳統(tǒng)開腹手術，成為治療異位妊娠的主要方法。因此，臨床上對有生育要求的輸卵管妊娠婦女而言，MTX聯(lián)合腹腔鏡保守治療是常用的治療方案之一。馬建芳等[8]研究表明與單純微創(chuàng)保守治療相比，腹腔鏡保守性手術聯(lián)合MTX的治愈率更高、住院天數(shù)更短、血β-HCG的水平下降至正常的時間更短、術后持續(xù)性異位妊娠發(fā)生率更低，1年半內宮內再次妊娠率更高，其推薦這種聯(lián)合治療方案作為有生育要求的異位妊娠婦女的首選治療方法。戴紅艷等[9]研究表明與單次MTX肌注相比，腹腔鏡聯(lián)合局部注射MTX的術后1、4、14d的血β-HCG的水平更低，藥物副作用也更小。但較少研究比較術前和術中應用MTX對微創(chuàng)保守手術的療效和安全性。

本研究回顧性分析并比較了術前和術中用藥的效果，結果表明在2組術前基線資料相比無顯著差異的同時，術前組的手術時間、術中失血量、血β-HCG降至正常的時間均顯著低于術中組，術后3d、1w的血β-HCG的水平的下降率均顯著高于術中組(P<0.05)。對于腹腔鏡保守性手術而言，術中失血量與絨毛的活動性有關，新鮮的絨毛組織的局部血供更佳豐富，術中更容易出現(xiàn)滲血，此時需要反復的電凝止血，這就增加了輸卵管不可逆的結構破壞與功能損害的風險，容易造成二次損害，從而影響了其術后患者的生育功能，因此，如何減少術中出血、避免過多的電凝止血尤為重要。與術中給藥相比，術前應用MTX進行預處理能更好地抑制滋養(yǎng)液細胞的生長，甚至導致局部細胞重懸分裂壞死，脫離管壁，術中更容易被0.9%NaCl溶液沖洗掉，縮短了手術持續(xù)時間，減少了失血量，有利于保護輸卵管的殘留功能[10]，故術前組術后2、4個月患側的輸卵管通暢狀況均顯著優(yōu)于術中組(P<0.05)。值得注意的是，所有患者均未出現(xiàn)持續(xù)性異位妊娠，持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生可導致保守性手術的失敗，常需要醫(yī)生切除患側輸卵管，其發(fā)生與絨毛的活性、病灶的清除程度及輸卵管的浸潤深度有關，結果可見2種給藥途徑均能較少地預防持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生，術前應用MTX可較好地抑制絨毛活性，清除效果好，而術中組患者清除妊娠物后再應用MTX，可促進殘存的絨毛組織壞死，從而預防持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生[11]。此外，2組術后6個月、1年的妊娠狀況比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示2組患者的遠期效果未發(fā)生明顯差異，這可能與例數(shù)較少有關，故術前與術中應用MTX對微創(chuàng)保守手術的遠期療效及患者的妊娠狀況的影響有待大樣本的多中心研究所證實。

綜上所述，與術中用藥相比，微創(chuàng)保守手術之前應用MTX可顯著縮短手術時間，減少失血量，有利于保護輸卵管功能，是有生育要求的輸卵管妊娠婦女的理想治療方案。

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(編校：王儼儼)

Efficacy comparison between different route of methotrexate administration combined with laproscopy in salpingocyesis

LV Xiao-lin, AI HaoΔ, ZHU Yan, CHEN Fang-xu

(Department of Obstetrics and Gynecology, Jinzhou Medical University First Affiliated Hospital, Jinzhou 121000, China)

ObjectiveTo compare the effect between the different route of methotrexate (MTX) administration combined with laproscopy in the treatment of patients with salpingocyesis. Methods112 patients with salpingocyesis receiving MTX administration combined with laproscopy from June 2012 to May 2015 in department of obstetrics and gynecology of Jinzhou medical university first affiliated hospital were enrolled and divided into preoperative group (n=62) and intraoperative group(n=50). Preoperative baseline data, information related to the operation, serum human chorionic gonadotropin (β-HCG) level, the condition of postoperative tubal patency of affected side and the status of the pregnancy were compared between two groups. ResultsThere were no significant differences in preoperative baseline data and pregnancy condition postoperative 6 months and 1 year between two groups. No persistent ectopic pregnancy occurred postoperatively. Operation time, intraoperative blood loss and the time of serum β-HCG returning to the normal level in preoperative group were significantly lower than that in intraoperative group (P<0.05), rate of descent of serum β-HCG postoperative 3 days and 1 week were significantly higher than that in intraoperative group (P<0.05). Tubal patency of affected side postoperative 2 and 4 months in preoperative group were significantly better than that in intraoperative group (P<0.05). ConclusionCompared with intraoperative medication, application of MTX before minimally invasive conservative surgery could significantly shorten the operation time, decrease the blood loss, which is beneficial to protect the function of fallopian tube, so it is the ideal of salpingocyesis patients with childbearing requests.

methotrexate; laproscopy;salpingocyesis

國家自然科學基金(81173443)

呂曉琳，女，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：婦科，E-amil：lvxiaolin02@163.com；艾浩，通信作者，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：婦科，E-mail：fcah@163.com。

R714.22+1

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.15