張 燕，王 廣，劉 佳，徐 援

?

·論著·

H型高血壓與胰島素抵抗的關(guān)系研究

張 燕，王 廣，劉 佳，徐 援

100020北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院內(nèi)分泌科

【摘要】目的探討H型高血壓與胰島素抵抗的關(guān)系。方法選取2015年1—12月在北京朝陽醫(yī)院進(jìn)行健康體檢者790例，根據(jù)血壓及血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平分為4組，即無高血壓且無高同型半胱氨酸血癥(HHcy)組(A組，n=152)、無高血壓而有HHcy組(B組，n=458)、有高血壓而無HHcy組(C組，n=31)、有高血壓且有HHcy(即H型高血壓)組(D組，n=149)。測(cè)定所有受試者總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)及Hcy水平，以穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評(píng)估胰島素抵抗水平。Hcy、收縮壓(SBP)水平與HOMA-IR的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析，胰島素抵抗的影響因素分析采用多因素線性回歸分析。結(jié)果4組性別、年齡、BMI、TC、TG、HDL-C、FPG、FINS、Hcy、HOMA-IR間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而LDL-C間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Hcy、SBP水平均與HOMA-IR呈正相關(guān)(rs值分別為0.26、0.22，P<0.01)。多因素線性回歸分析結(jié)果顯示，年齡、BMI、TG、HDL-C、Hcy、高血壓及HHcy與高血壓的交互作用是胰島素抵抗的影響因素(P<0.05)。結(jié)論HHcy、高血壓均可以促進(jìn)胰島素抵抗的進(jìn)展，且在H型高血壓患者中，二者對(duì)胰島素抵抗的促進(jìn)具有協(xié)同作用。

【關(guān)鍵詞】高血壓；同型半胱氨酸；胰島素抵抗

張燕，王廣，劉佳，等.H型高血壓與胰島素抵抗的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(19)：2271-2274，2283.[www.chinagp.net]

ZHANG Y,WANG G,LIU J,et al.Relation between H-type hypertension and insulin resistance[J].Chinese General Practice，2016，19(19)：2271-2274，2283.

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)作為一種含硫氨基酸，是蛋氨酸循環(huán)和半胱氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物，各種遺傳和營(yíng)養(yǎng)因素導(dǎo)致血漿Hcy>10 μmol/L時(shí)稱高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)，伴有HHcy的原發(fā)性高血壓病被稱為H型高血壓[1-2]。多項(xiàng)研究證實(shí)，HHcy是多種心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，既往研究熱點(diǎn)主要為HHcy與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中等疾病的相關(guān)性[3-6]。而HHcy與胰島素抵抗的相關(guān)性研究尚未得到重視，特別是升高的血壓與Hcy水平是否對(duì)胰島素抵抗有協(xié)同作用尚不明確。本課題組以往研究顯示，在炎性反應(yīng)細(xì)胞中，Hcy水平的升高可引起單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein,MCP-1)、白介素8(interleukin,IL-8)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)的高表達(dá)[7]，使脂肪細(xì)胞促進(jìn)抵抗素的產(chǎn)生與分泌，促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生與胰島素抵抗。本研究旨在探討H型高血壓患者中，高血壓、HHcy與胰島素抵抗的臨床相關(guān)性，以及二者對(duì)胰島素抵抗的協(xié)同作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2015年1—12月在北京朝陽醫(yī)院進(jìn)行健康體檢者790例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病、嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤等疾病。依據(jù)《2014年美國(guó)成人高血壓治療指南》(JNC8)中原發(fā)性高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)，除外明確病因引起的繼發(fā)性高血壓后，將安靜狀態(tài)下至少3次測(cè)得平均血壓水平≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或服用降壓藥物治療后血壓控制在參考范圍內(nèi)者定義為原發(fā)性高血壓病[8]。將血漿Hcy水平>10 μmol/L定義為HHcy，將伴有HHcy的原發(fā)性高血壓病定義為H型高血壓[1]。根據(jù)血壓及血漿Hcy水平分為4組，即無高血壓且無HHcy組(A組，n=152)、無高血壓而有HHcy組(B組，n=458)、有高血壓而無HHcy組(C組，n=31)、有高血壓且有HHcy(即H型高血壓)組(D組，n=149)。本研究為受試者的橫斷面數(shù)據(jù)分析，不涉及特殊人群，為非干預(yù)性，不會(huì)對(duì)受試者造成任何額外損害，故不涉及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。受試者進(jìn)入測(cè)試前均簽署書面知情同意書。

1.2方法收集受試者的一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量，并計(jì)算BMI。血壓在受試者取坐位持續(xù)靜息狀態(tài)5 min后以水銀血壓計(jì)測(cè)量右上臂血壓而得。禁食過夜后抽取每例受試者靜脈血送包括Hcy、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)在內(nèi)的常規(guī)檢查，血漿于-70 ℃保存。以穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，即FPG(mmol/L)×FINS(μU/L)/22.5評(píng)估胰島素抵抗水平。

2結(jié)果

2.14組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較4組年齡、性別、BMI、TC、TG、HDL-C、FPG、FINS、Hcy、HOMA-IR間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而LDL-C間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2Hcy、SBP水平與HOMA-IR的相關(guān)性分析將所有受試者Hcy、SBP水平分別與HOMA-IR進(jìn)行總體相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，Hcy、SBP水平均與HOMA-IR呈正相關(guān)(rs值分別為0.26、0.22，P<0.01，見圖1、2)。

2.3胰島素抵抗影響因素的多因素線性回歸分析以lnHOMA-IR為因變量，性別、年齡、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、高血壓及HHcy與高血壓的交互作用為自變量，進(jìn)行多因素線性回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、BMI、TG、HDL-C、Hcy、高血壓及HHcy與高血壓的交互作用是胰島素抵抗的影響因素(P<0.05，見表2)。

注：Hcy=同型半胱氨酸，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)

圖1　Hcy水平與HOMA-IR的相關(guān)性分析

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)PG=空腹血糖，F(xiàn)INS=空腹胰島素，Hcy=同型半胱氨酸，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)；與A組比較，aP<0.01；與B組比較，bP<0.01；與C組比較，cP<0.01；d為χ2值

表2胰島素抵抗影響因素的多因素線性回歸分析

Table 2Multivariate linear regression analysis on influencing factors for insulin resistance

變量b95%CISEt值P值常量0.213(-0.090, 0.517)0.1551.3810.168年齡-0.005(-0.007,-0.002)0.001-3.495<0.01BMI0.044(0.036, 0.052)0.00410.370<0.01TG0.033(0.013, 0.053)0.0103.270<0.01HDL-C-0.222(-0.329,-0.115)0.054-4.078<0.01Hcy0.012(0.007, 0.017)0.0034.519<0.01高血壓-0.431(-0.720,-0.141)0.147-2.920<0.01HHcy×高血壓0.292(0.138, 0.446)0.0783.722<0.01

注：HHcy=高同型半胱氨酸血癥

注：SBP=收縮壓；1 mm Hg=0.133 kPa

圖2SBP水平與HOMA-IR的相關(guān)性分析

Figure 2Correlation analysis between SBP level and HOMA-IR

3討論

本研究發(fā)現(xiàn)，無論是否合并高血壓，胰島素抵抗都隨Hcy的升高而加劇，說明HHcy對(duì)胰島素抵抗都有著明顯的促進(jìn)作用，并且在H型高血壓患者中這種促進(jìn)作用更為明顯。本課題組既往研究顯示，Hcy水平的升高可引起多種炎性因子的分泌增多，導(dǎo)致脂肪組織功能異常、促進(jìn)抵抗素的產(chǎn)生與分泌，進(jìn)而促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生與胰島素抵抗[9-11]。有相關(guān)研究顯示，Hcy可通過干擾蛋白質(zhì)二硫鍵形成并啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)[12]、干擾鈣離子的穩(wěn)態(tài)而降低肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(sarco-endoplasmic reticulum calcium atpase,SERCA)的活性[13-15]、產(chǎn)生活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[7]而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，降低絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶(Akt)的活性，抑止Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[16]，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗[11]。

此外，本研究對(duì)Hcy水平正常及升高時(shí)，高血壓對(duì)胰島素抵抗水平的影響進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)無論Hcy水平正常還是升高，高血壓人群胰島素抵抗水平都明顯升高。有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓及HHcy對(duì)多種心腦血管事件的發(fā)生具有協(xié)同作用[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，在校正混雜因素后，H型高血壓患者中，高血壓與HHcy對(duì)胰島素抵抗的促進(jìn)具有協(xié)同作用。而胰島素抵抗可通過以下途徑導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷：(1)高胰島素血癥可以增加腎臟水鈉重吸收、提高交感神經(jīng)活性、刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖[19-20]；(2)致脂代謝產(chǎn)物如前列環(huán)素(prostaglandin I2,PGI2)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、血漿纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1,PAI-1)生成增加，使血管活性物質(zhì)比例失調(diào)[21]；(3)胰島素代謝磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3-K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)通路的異?？稍黾友芷交〖?xì)胞內(nèi)鈣離子聚集，并使內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)表達(dá)及一氧化氮(nitric oxide,NO)生物活性降低[20，22-23]。因此，本研究提示血壓與Hcy水平同時(shí)升高的患者發(fā)生心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高的原因可能與其協(xié)同促進(jìn)了胰島素抵抗相關(guān)。

我國(guó)多數(shù)原發(fā)性高血壓病患者伴有血漿Hcy水平升高[24]，本研究入選的790例受試者中，原發(fā)性高血壓病患者共180例，其中伴有HHcy 149例，占原發(fā)性高血壓病患者的82.8%。本研究為通過治療HHcy特別是H型高血壓患者的HHcy來改善胰島素抵抗降低心腦血管疾病的發(fā)生與進(jìn)展提供了新的思路。同時(shí)，HHcy特別是H型高血壓患者罹患因胰島素抵抗引起的糖尿病、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征等內(nèi)分泌代謝性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)性應(yīng)得到進(jìn)一步的重視。

綜上，HHcy可以促進(jìn)胰島素抵抗的進(jìn)展，H型高血壓患者中HHcy對(duì)胰島素抵抗的促進(jìn)作用更為明顯。胰島素抵抗程度與Hcy水平呈正相關(guān)。在H型高血壓患者中，高血壓與HHcy對(duì)胰島素抵抗的促進(jìn)具有協(xié)同作用。

本研究樣本量較大，測(cè)量指標(biāo)及化驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過了嚴(yán)格的質(zhì)量監(jiān)控。但本研究入選人群非隨機(jī)抽樣產(chǎn)生，代表性受到一定影響。此外，胰島素抵抗可能與慢性炎性反應(yīng)相關(guān)，而本研究中未測(cè)量炎性指標(biāo)，可能存在一定的統(tǒng)計(jì)誤差，仍需進(jìn)一步嚴(yán)格對(duì)照及前瞻性研究進(jìn)行探索。

作者貢獻(xiàn)：張燕、王廣、徐援負(fù)責(zé)試驗(yàn)構(gòu)思與設(shè)計(jì)；張燕、劉佳負(fù)責(zé)試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估與資料收集；張燕負(fù)責(zé)論文撰寫、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；張燕、王廣、徐援負(fù)責(zé)質(zhì)量控制與審校。

本文無利益沖突。

參考文獻(xiàn)

[1]胡大一,徐希平.有效控制“H 型”高血壓——預(yù)防卒中的新思路[J].中華內(nèi)科雜志，2008，47(12):976-977.DOI：10.3321/j.issn:0578-1426.2008.12.005.

HU D Y,XU X P.Prevention of stroke relies on valid control "H" type hypertension[J].Chinese Journal of Internal Medicine,2008,47(12):976-977.DOI：10.3321/j.issn:0578-1426.2008.12.005.

[2]SACOO R L,ADAMS R,ALBERS G,et al.Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association[J].Circulation,2006,113(10):e409-449.DOI：10.1161/01.STR.0000199147.30016.74.

[3]BORTOLOTTO L A,SAFAR M E,BILLAUD E,et al.Plasma homocysteine,aortic stiffness,and renal function in hypertensive patients[J].Hypertension,1999,34(4 Pt 2):837-842.DOI：10.1161/01.HYP.34.4.837.

[4]VEERANNA V,ZALAWADIYA S K,NIRAJ A,et al.Homocysteine and reclassification of cardiovascular disease risk[J].J Am Coll Cardiol,2011,58(10):1025-1033.DOI：10.1016/j.jacc.2011.05.028.

[5]SADEGHIAN S,FALLAHI F,SALARIFAR M,et al.Homocysteine,vitamin B12and folate levels in premature coronary artery disease[J].BMC Cardiovasc Disord,2006,6(1):38.DOI：10.1186/1471-2261-6-38.

[6]WANG H,JIANG X,YANG F,et al.Hyperhomocysteinemia accelerates atherosclerosis in cystathionine beta-synthase and apolipoprotein E double knock-out mice with and without dietary perturbation[J].Blood,2003,101(10):3901-3907.DOI：10.1182/blood-2002-08-2606.

[7]WANG G,DAI J,MAO J,et al.Folic acid reverses hyper-responsiveness of LPS-induced chemokine secretion from monocytes in patients with hyperhomocysteinemia[J].Atherosclerosis,2005,179(2):395-402.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2004.10.033.

[8]JAMES P A,OPARIL S,CARTER B L,et al.2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults:report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC8)[J].JAMA,2014,311(5):507-520.DOI：10.1001/jama.2013.284427.

[9]LIU J,XU Y,ZHANG H,et al.Coronary flow velocity reserve is impaired in hypertensive patients with hyperhomocysteinemia[J].J Hum Hypertens,2014,28(12):743-747.DOI：10.1038/jhh.2014.22.

[10]YANG N,YAO Z,MIAO L,et al.Novel clinical evidence of an association between homocysteine and insulin resistance in patients with hypothyroidism or subclinical hypothyroidism[J].PLoS One,2015,10(5):e0125922.DOI：10.1371/journal.pone.0125922.

[11]LI Y,ZHANG H,JIANG C,et al.Hyperhomocysteinemia promotes insulin resistance by inducing endoplasmic reticulum stress in adipose tissue[J].J Biol Chem,2013,288(14):9583-9592.DOI：10.1074/jbc.M112.431627.

[12]HENKEL A S,ELIAS M S,GREEN R M.Homocysteine supplementation attenuates the unfolded protein response in a murine nutritional model of steatohepatitis[J].J Biol Chem,2009,284(46):31807-31816.DOI：10.1074/jbc.M109.017970.

[13]MINAMINO T,KITAKAZE M.ER stress in cardiovascular disease[J].J Mol Cell Cardiol,2010,48(6):1105-1110.DOI：10.1016/j.yjmcc.2009.10.026.

[14]DICKHOUT J G,SOOD S K,AUSTIN R C.Role of endoplasmic reticulum calcium disequilibria in the mechanism of homocysteine-induced ER stress[J].Antioxidants & Redox Signaling,2007,9(11):1863-1873.DOI：10.1089/ars.2007.1780.

[15]LIANG C P,HAN S,LI G,et al.Impaired MEK signaling and SERCA expression promote ER stress and apoptosis in insulin-resistant macrophages and are reversed by exenatide treatment[J].Diabetes,2012,61(10):2609-2620.DOI：10.2337/db11-1415.

[16]HAN S,LIANG C P,DEVRIES T.Macrophage insulin receptor deficiency increases ER stress-induced apoptosis and necrotic core formation in advanced atherosclerotic lesions[J].Cell Metab,2006,3(4):257-266.DOI：10.1016/j.cmet.2006.02.008.

[17]廖英堅(jiān)，彭四萍，周敏，等.H型高血壓與冠心病、腦梗死的關(guān)系研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2014，22(10)：34-35.

LIAO Y J,PENG S P,ZHOU M,et al.Correlation between H -type hypertension and coronary heart disease and cerebral infarction[J].PJCCPVD,2014，22(10)：34-35.

[18]侯曉雯，王沖，陳欣，等.中國(guó)人群H型高血壓與腦梗死關(guān)系的Meta分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2015,18(11):1232-1235.

HOU X W,WANG C,CHEN X,et al.Relationship between H-type hypertension and cerebraI infarction in Chinese popuIation:a meta-anaIysis[J].Chinese General Practice,2015,18(11):1232-1235.

[19]REAWEN G M,HOFFMAN B B.A role for insulin in the aetiology and course of hypertension?[J].Lancet,1987,2(8556):435-437.DOI：10.1016/S0140-6736(87)90968-8.

[20]FERRANNINI E,SANTORO D,MANICARDI V.The association of essential hypertension and diabetes[J].Compr Ther,1989,15(11):51-58.

[21]VAN GULDENER C,STEHOUWER C D.Hyperhomocysteinemia,vascular pathology,and endothelial dysfunction[J].Semin Thromb Hemost,2000,26(3):281-289.DOI：10.1055/s-2000-8472.

[22]CLARKE M C,LITTLEWOOD T D,FIGG N,et al.Chronic apoptosis of vascular smooth muscle cells accelerates atherosclerosis and promotes calcification and medial degeneration[J].Circ Res,2008,102(12):1529-1538.DOI：10.1161/CIRCRESAHA.108.175976.

[23]TANIGUCHI C M,EMANUELLI B,KAHN C R.Critical nodes in signalling pathways:insights into insulin action[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2006,7(2):85-96.DOI：10.1038/nrg1767.

[24]陳琦玲.H型高血壓的機(jī)制與防治[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2015,18(11):1229-1231.

CHEN Q L.Mechanism and prevention of H-type hypertension[J].Chinese General Practice,2015,18(11):1229-1231.

(本文編輯：崔沙沙)

Relation Between H-type Hypertension and Insulin Resistance

ZHANGYan,WANGGuang,LIUJia,etal.

DepartmentofEndocrinology,BeijingChaoyangHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the relation between H-type hypertension and insulin resistance.Methods790 patients who had taken the physical examination in Beijing Chaoyang Hospital from January to December 2015 were recruited in this trial.Based on the level of blood pressure and plasma homocysteine (Hcy),we divided these patients into four groups,that is no hypertension and no hyperhomocysteinemia(HHcy) group (A group,n=152),group with no hypertension but with HHcy group(B group,n=458),hypertension without HHcy group (C group,n=31),hypertension with HHcy group (D group,n=149).We measured the levels of total cholesterol (TC),triacylglycerol (TG),high density lipoprotein cholesterol (HDL-C),low density lipoprotein cholesterol (LDL-C),fasting plasma glucose (FPG),fasting insulin (FINS) and Hcy of all the participants,and evaluated the insulin resistance level by using homeostasis model assessment insulin resistance (HOMA-IR).Spearman relavant analysis method was adopted to analyze the relativity of Hcy,systolic blood pressure(SBP) level and HOMA-IR,and multifactor linear regression analytical method was employed to analyze the influencing factors for insulin resistance.ResultsGender,age,BMT,TC,TG,HDL-C,FPG,FINS,Hcy and HOMA-IR of the four groups were significantly different (P<0.05),while there was no significant difference in LDL-C (P>0.05).Both Hcy and SBP level were positively correlated with HOMA-IR (rs values were 0.26 and 0.22 respectively,P<0.01).The results of multifactor linear regression analysis showed that age,BMI,TG,HDL-C,Hcy,hypertension,and the interaction between HHcy and hypertension were the influencing factors for insulin resistance (P<0.05).ConclusionBoth HHcy and hypertension can promote the insulin resistance,and among the H-type hypertension patients,the two promote the insulin resistance synergistically.

【Key words】Hypertension;Homocysteine;Insulin resistance

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81270369)；北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(7142060)；北京市醫(yī)院管理局“青苗”計(jì)劃專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助項(xiàng)目(QML20150308)

通信作者：徐援，100020北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院內(nèi)分泌科；E-mail:xuyuan3200@sina.com

【中圖分類號(hào)】R 544.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.19.009

(收稿日期：2016-03-08；修回日期：2016-05-16)